脊髓小脑性共济失调3型一家系报道

目的 探讨脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia, SCA)3型(SCA3)的临床特点。方法 收集1例2016年6月在济宁医学院附属医院神经内科住院的SCA3患者及其家系的临床资料,基因检测明确家系分型,结合文献分析家系中的临床差异。结果 患者23岁发病,临床表现为行走不稳伴进行性下肢无力,肌张力正常,水平性诱发眼震,无跌倒及吟诗性语言,闭目难立征阳性,呈宽基底步态,双侧巴氏征未引出,腹壁反射减低,膝反射及跟腱反射活跃,深浅感觉未见异常。基因检测提示患者ATXN3基因CAG重复次数79次(正常人范围在12～44次),超过正常范围,患者其它(ATXN1、ATXN2、CACNA1A、ATXN7、ATXN8、PPP2R2B、TBP)基因的CAG重复次数均在正常范围内。患者的55岁父亲、6岁女儿及4岁儿子的ATXN3基因的CAG重复数分别为65、73、71次,超过正常范围,但均未发病。患者母亲ATXN3基因的CAG重复数29次,属正常范围,未见临床症状。结论 本例家系是SCA3型,具有临床异质性,基因检测有助于诊断。     

脊髓小脑共济失调2型、3型患者10例基因突变与临床表型分析

目的探讨脊髓小脑共济失调（SCA）2型、3型患者的基因突变特点及临床表型。方法总结4个SCAs家系的9例患者和1例散发患者的临床表现，对全部患者、43名家系成员及60名健康对照，采用PCR、荧光PCR、毛细管电泳等技术检测分析SCA2、3基因内CAG三核苷酸重复序列的长度及拷贝数。结果3个家系中的6例患者、1例散发患者存在SCA3／MJD（CAG）n扩展突变，CAG重复数为68—75次；1个家系的3例患者存在SCA2（CAG）n扩展突变，CAG重复数为39—41次。两型患者的临床表现有重叠之处，但在发病年龄、病程进展、神经系统受累部位等方面有明显差异。结论SCA3／MJD型与SCA2型在临床表现上存在一定差异性，有助于鉴别和分型，但基因检测是明确诊断的惟一方法。     

脊髓小脑性共济失调12型一家系的临床特征和基因突变分析

目的研究1个遗传性共济失调12型(spinocerebellar ataxia type 12 SCA12)家系的临床特征与基因突变特点。方法应用聚合酶链反应、毛细管电泳等方法对1个临床诊断为遗传性共济失调的家系进行SCA基因检测。结果确定该家系为遗传性共济失调SCA12型家系。共确诊7例现证患者,患者异常CAG的重复次数为51⁵5次。结论上肢震颤,逐渐出现共济失调、延髓麻痹,病理征阳性为SCA12型相对独特的临床表现。先证者异常片段CAG重复为55次,第3代患者Ⅲ2 CAG重复次数54次,发病年龄提前,可能存在遗传早现现象。SCAs核苷酸突变扩展的数目与年龄呈负相关,与症状严重程度呈正相关的特点可能也存在于SCA12型中。     

宁夏地区脊髓小脑性共济失调家系基因突变特征的研究

目的研究宁夏地区脊髓小脑性共济失调(SCA)患者基因突变的特征。方法用聚合酶链反应(PCR)、毛细管凝胶电泳(CGE)及DNA测序方法对1个临床诊断为SCAs的宁夏籍家系中6例SCA患者和4名亲属进行SCA3/Machado-Joseph disease(MJD)基因三核苷酸CAG重复序列检测。结果此家系中6例患者及1名表型正常的家系成员检测出异常SCA3/MJD等位基因,CAG重复数为66～81次;确诊为SCA3/MJD。其余3名家系成员CAG重复数正常(22～33次)。结论宁夏地区SCAs患者有SCA3/MJD亚型。提示基因检测对SCAs患者的明确诊断及分型有重要意义。     

两遗传性脊髓小脑型共济失调7型家系的临床特征和基因突变研究

目的 探讨遗传性脊髓小脑型共济失调(SCA)7型(SCA7)的临床特征和基因突变.方法 采用聚合酶链反应(PCR)和琼脂糖凝胶电泳(AGE)等技术,检测临床诊断为SCA的5个家系26例患者和37例表型正常的家系成员的SCA7基因内CAG三核苷酸重复次数,对异常等位基因片段进行DNA测序,分析临床表现和基因突变的关系. 结果 2个SCA7家系患者的SCA7等位基因内CAG重复数目为44～50次;临床表现主要为共济失调、视力下降及视网膜色素变性.该家系内表型正常的家系成员SCA7等位基因CAG重复数目为10～30. 结论 CAG过度扩增为SCA7的致病原因,分子遗传学分析有助于SCA7的诊断.     

基于脐带血和短串联重复序列分析的脊髓小脑共济失调3型产前诊断

目的 探讨脊髓小脑共济失调3型(SCA3)的产前诊断方法 .方法 对1个SCA3家系女性先证者的胎儿进行产前检测,于妊娠20周抽取脐带血进行胎儿DNA提取,采用PCR和基于CEQ8000核酸分析仪的短串联重复序列分析技术进行SCA3基因CAG重复序列动态突变检测.结果 先证者SCA3基因CAG重复数目为31/75次,其配偶CAG重复数目为14/27次,胎儿CAG重复数目为14/31次,其中14次重复来自父亲,31次重复来自母亲的正常等位基因,符合孟德尔遗传规律.本次检测的胎儿携带患者的正常等位基因.胎儿出生后的检测结果 与产前检测完全相同.结论 通过脐带血和短串联重复序列分析技术检测SCA3基因CAG重复序列动态突变,可快速、可靠地进行SCA3产前诊断.     

脊髓小脑共济失调2型临床和神经影像学特征分析

研究背景脊髓小脑共济失调2型(SCA2)为常染色体显性遗传性疾病,是由致病基因ATXN2编码区胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)三核苷酸重复序列扩展突变引起,目前较公认的正常重复范围为13~31次,异常重复范围>34次。主要表现包括小脑共济失调、眼肌麻痹、慢眼动、腱反射减弱,可伴有动作性震颤、智力减退和周围性感觉神经病等;头部MRI显示脑干、小脑明显萎缩(典型的橄榄脑桥小脑萎缩改变)。本研究针对5例经基因检测明确诊断的SCA2家系先证者进行临床和影像学特点,以及表型与基因型相关性分析。方法对708例常染色体显性遗传性SCA家系的先证者和119例临床拟诊SCA的散发患者进行常规基因学检测,分析SCA1~3、6、7、17型和齿状核红核苍白球路易体萎缩致病基因CAG序列重复动态突变。采用聚合酶链反应扩增重复序列、琼脂糖凝胶电泳检测扩增产物,对于出现2个电泳条带的样品通过荧光标记毛细管电泳片段分析方法进行重复序列计数。结合基因学检测结果,对患者临床表型和神经影像学特征进行分析。结果其中45例患者携带SCA2基因CAG重复扩展突变,临床表现为小脑共济失调、眼肌麻痹、慢眼动、腱反射减弱或消失,部分患者可伴有动作性震颤,MRI均显示脑干、小脑明显萎缩。其中5例典型病例的临床表型均与其基因型相符。结论基因学检测可为SCA2的明确诊断提供依据,临床和神经影像学特征有助于诊断与鉴别诊断。对于携带中间重复等位基因个体的诊断,需结合临床和影像学特点以及家系上下代动态突变进行分析。     

三核苷酸重复的检测在脊髓小脑型共济失调的应用研究

目的建立中国人遗传性脊髓小脑型共济失调（ＳＣＡ）患者的ＳＣＡ１、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３／ＭＪＤ、ＳＣＡ６型的ＣＡＧ三核苷酸重复（ＣＡＧ）ｎ频率的检测方法并探讨其诊断意义。方法应用聚合酶链式反应（ＰＣＲ）和６％变性聚丙烯酰胺凝胶电泳技术,检测了３０例正常人和６例临床诊断为ＳＣＡ患者上述４型的（ＣＡＧ）ｎ重复数。结果３０例正常人（ＣＡＧ）ｎ的重复数目分别为ＳＣＡ１６～４０次,ＳＣＡ２２２～２９次,ＳＣＡ３１３～３６次,ＳＣＡ６４～１６次。６例ＳＣＡ患者中２例有ＳＣＡ３异常,（ＣＡＧ）ｎ重复数分别为６７和７５,而ＳＣＡ１、ＳＣＡ２、ＳＣＡ６型（ＣＡＧ）ｎ重复数均在正常范围内。结论研究三核苷酸重复频率的检测为ＳＣＡ患者提供了准确可靠的诊断方法和标准。     

脊髓小脑性共济失调的症状前诊断研究

目的:探讨脊髓小脑性共济失调的症状前患者分子遗传学诊断及其面临的有关问题。方法:对临床诊断为脊髓小脑性共济失调(SCA)患者进行基因诊断的同时根据申请者要求检测其家系“健康”个体,采用聚合酶链反应(PCR)对三核苷酸重复(TNR)片段进行扩增,聚丙烯酰胺凝胶电泳并计算其长度,推算正常和异常扩增等位基因内TNR重复拷贝数。结果:多数家系无症状患者均要求进行致病基因突变检测。通过基因检测诊断出6例SCA3、2例SCA1、2例SCA12症状前患者。结论:分子遗传学检测可作出可靠的症状前诊断。进行遗传咨询应考虑医学、伦理、法律及社会诸多问题。     

脊髓小脑共济失调17型临床特征和基因突变分析

目的 探讨脊髓小脑共济失调17型(spinocerebellar ataxia 17,SCA17)患者的临床特征和基因突变的特点.方法 对708个常染色体显性遗传SCA家系的先证者和另外119例临床拟诊SCA的散发患者进行常规基因检测,按照患病率不同依次筛选:SCA3、SCA1、SCA2、SCA6、SCA7、SCA8、SCA12、SCA17、齿状核-红核-苍白球-路易体萎缩致病基因三核苷酸重复动态突变分析.其中SCA17致病基因检测采用聚合酶链反应扩增TATA结合蛋白(TBP)基因CAG重复序列,琼脂糖凝胶电泳检测扩增产物;对出现2个电泳条带的样品应用毛细管电泳片段分析方法进行TBP基因CAG重复次数检测,并对其临床表型、神经影像学特征以及表型与基因型相关性进行细致分析.结果 通过上述检测及分析,发现5例患者具有TBP基因CAG重复扩展突变.片段分析显示CAG重复次数分别为37/50、36/45、38/52、38/53、36/54次,长片段重复次数已达到异常范围.5例患者的临床表型各异,以共济失调、记忆力减退为主要症状.结论 在827例共济失调病例中仅发现5例SCA17,说明该病在中国人群中较为罕见;通过对5例患者的临床表型进行分析,初步认为国人SCA17存在临床变异.     

宁夏地区回、汉族脊髓小脑共济失调家系SCA3/MJD基因突变研究

目的通过对宁夏地区临床诊断为脊髓小脑共济失调的3个家系(2个汉族家系、1个回族家系)进行SCA3/MJD基因检测,探讨脊髓小脑共济失调的发病机制与临床特点,以为临床应用提供依据。方法对3家系受试者进行神经系统检查和系谱调查,部分行头部MRI和肌电图检查,以及SCA3/MJD基因胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)重复数目检测。结果3家系中共计8例脊髓小脑共济失调患者(汉族家系1中6例、汉族家系2中1例和回族家系中1例),符合常染色体显性遗传特点,以共济失调与构音障碍为主要表现,其次为眼外肌麻痹、眼球震颤、慢眼动、锥体束征等。其中汉族家系1和回族家系明确诊断为SCA3/MJD家系,两家系中7例患者(汉族家系1中6例、回族家系中1例)及2例临床表型正常亲属(两家系中各1例)检测出SCA3/MJD异常等位基因,其CAG重复数目为66～81次。汉族家系2中1例患者及汉族家系1中4例临床表型正常亲属SCA3/MJD基因CAG重复数目为20～33次。正常等位基因与异常等位基因CAG重复数目差异有统计学意义(t=5.309,P=0.000)。结论宁夏地区回、汉族脊髓小脑共济失调患者中存在SCA3/MJD基因型,基因检测分析有利于明确诊断脊髓小脑共济失调且能够检出症状前患者。     

中国南方汉族健康人TATA结合蛋白基因三核苷酸重复变异研究

目的 研究中国大陆脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxias,SCA）17型（SCA17）的分布频率,以及南方汉族健康人群TATA结合蛋白（TATA-binding protein,TBP）基因CAG/CAA重复次数正常变异范围.方法 应用荧光聚合酶链反应（PCR）、毛细管电泳等技术,对已经排除了SCA1、2、3、6、7和齿状核-红核-苍白球路易体萎缩的67个常染色体显性遗传SCA家系的先证者、66例散发SCA患者及110名健康人进行TBP基因CAG/CAA重复次数分析.结果 南方汉族健康人群TBP基因CAG/CAA重复次数范围为26～43次,杂合频率为76.36%,共有14种等位基因.在一个散发SCA患者中发现TBP基因CAG/CAA重复次数为44次.结论 SCA17在中国内地为罕见的SCA亚型,南方汉族健康人群TBP基因常见的CAG/CAA重复次数为34和35次.     

中国汉族人群CACNA1A基因CAG重复数目分布特点及其在脊髓小脑性共济失调6型基因诊断中的应用

目的 探讨我国汉族人群CACNA1A基因CAG重复数目分布特点及其在脊髓小脑性共济失调6型(spinocerebellar ataxias type 6,SCA6)基因诊断中的应用.方法 应用"两步PCR法"、变性聚丙烯酰胺凝胶电泳(DPAGE)和测序等方法对300名健康对照及109例无血缘关系的SCA患者进行CACNA1A基因CAG三核苷酸重复数目分析.结果 300名健康对照的CAG重复次数范围为3～18次,以13次最常见.在109例SCA患者中,发现1例SCA6患者,其CAG异常重复次数为24次,该患者的母亲和哥哥亦为SCA6患者,临床上均表现为缓慢进展的小脑性共济失调、构音障碍、眼震、轻度的振动及本体觉减退,遗传早现现象较明显.结论 SCA6病例在我国较少见,进行CACNA1A基因突变分析有助于临床诊断."两步PCR法"可提高CACNA1A基因突变分析的效率.     

Clinical and molecular studies of 73 Italian families with autosomal dominant cerebellar ataxia type I: SCA1 and SCA2 are the most common genotypes

We clinically and genetically evaluated 73 Italian families with autosomal dominant cerebellar ataxia (ADCA) type I. Spinocerebellar ataxia (SCA) type 1 was the most common genotype (SCA1), accounting for 41% of cases (30 families), SCA2 was slightly less frequent (29%, 21 families), and the remaining families were negative for the SCA1, SCA2, and SCA3 mutations. Among the positively genotyped families, SCA1 was found most frequently in families from northern Italy (50%), while SCA2 was the most common mutation in families from the southern part of the country (56%). Slow saccades and decreased deep tendon reflexes were observed significantly more frequently in SCA2 patients, while increased deep tendon reflexes and nystagmus were more common in SCA1. In SCA1 and SCA2 families there was a significant inverse correlation between expansion size and age at onset. Analysis of triplet repeat numbers in parent-offspring pairs showed greater meiotic instability, which was associated with an earlier onset of the disease in SCA2 families than in SCA1 families. Received: 23 April 1998 Received in revised form: 14 September 1998 Accepted: 13 October 1998     

遗传性脊髓小脑型共济失调6型两个家系的临床特征及基因突变研究

目的 研究中国人遗传性脊髓小脑型共济失调6型(SCA6)的基因突变和临床特征。方法 应用聚合酶链反应(PCR)、聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)等技术，检测临床诊断脊髓小脑型共济失调(SCA)的120个家系210例患者和47例散发SCA患者的SCA6基因内CAG三核苷酸重复序列，并对异常等位基因片段进行DNA测序。结果 检出2个家系(4例患者)为SCA6，阳性率为1，7％，测序证实其异常等位基因的CAG重复数目为25和26。另253例SCA患者的SCA6等位基因CAG重复数目为7-17，健康人SCA6等位基因CAG重复数目为5-16。2个家系均存在遗传早现现象，异常扩展的CAG序列呈代间稳定性。结论 从临床及基因诊断方面首次确认中国大陆存在SCA6家系；CAG过度扩增为SCA6的致病原因。     

中国汉族人群SCA1、2、3、6、7、8、10、12、17亚型和齿状核-红核-苍白球-路易体萎缩亚型频率分布

目的 研究中国汉族人群中脊髓小脑性共济失调(SCAs)不同基因亚型的频率分布.方法 运用聚合酶链反应、变性聚丙烯酰胺凝胶电泳、Southern blot、T载体克隆重组DNA技术结合直接测序等技术对559例临床诊断为SCA的患者(363例常染色体显性遗传先证者,196例散发患者)进行了SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7、SCA8、SCA10、SCA12、SCA17和齿状核-红核-苍白球-路易体萎缩(DRPLA)致病基因多核苷酸病理重复突变检测分析.结果 在363个常染色体显性遗传的SCA(AD-SCA)家系中,发现有15个SCA1家系(4.13%),26个SCA2家系(7.16%),187个SCA3/MJD家系(51.52%),6个SCA6家系(1.65%),7个SCA7家系(1.93%),1个SCA12家系(0.28%)和1个SCA17家系(0.28%),120个SCA家系未明确基因分型(33.06%);在196例散发SCA患者中,发现有2例SCAI患者(1.02%),3例SCA2患者(1.53%),15例SCA3/MJD患者(7.65%),3例SCA6患者(1.53%),173例SCA患者未明确基因分型(88.27%);未发现SCA8、SCA10和DRPLA型患者.结论 在中国汉族人群中SCA3/MJD为最常见的SCA亚型,其次为SCA2、SCA1、SCA7和SCA6,SCA12和SCA17比较少见,SCA8、SCA10和DRPLA罕见,SCA17亚型为国内首次报道.部分AD-SCA家系存在其他致病基因的作用,大部分散发SCA患者除遗传因素外还存在其他致病因素.     

遗传性脊髓小脑型共济失调患者SCA1基因突变检测分析

检测中国人遗传性脊髓小脑型共济失调（ＳＣＡ）患者的ＳＣＡ１基因突变［（ＣＡＧ）ｎ］。方法应用聚合酶链（ＰＣＲ）技术，检测了２７个ＳＣＡ家系中４４例ＳＣＡ患者的ＳＣＡ１（ＣＡＧ）ｎ。结果首次发现１个家系２例患者及１位“正常者”均有１个ＳＣＡ１异常等位基因扩增片段。患者Ⅲ５与其１位兄弟（“正常者”）的异常等位基因扩增片段，长度为２７２ｂｐ，三核苷酸ＣＡＧ重复数为５３次，患者Ⅲ２的异常等位基因扩增片段，长度为２９９ｂｐ，ＣＡＧ重复数为６２次，均超出正常范围。另２６个家系４２例患者的等位基因扩增片段长度范围在１６４～２１８ｂｐ之间，ＣＡＧ重复数在１７～３５次间，属于正常范围。结论来自１家系２例ＳＣＡ患者的基因分型为ＳＣＡ１型，“正常者”可能是未到发病年龄的无症状ＳＣＡ１患者，余２６个家系４２例患者不是ＳＣＡ１型。