中医药诱导肿瘤细胞铁死亡的研究进展

<正>随着医学技术的创新和发展,当前临床上针对肿瘤多采取手术、化疗、放疗、靶向治疗、生物免疫治疗和中医药治疗等多种方式联合的综合治疗模式。铁死亡是一种新型的铁依赖性脂质过氧化物蓄积诱导的调节性细胞死亡形式,其在形态学、遗传学和分子生物学等方面都不同于其他细胞程序性死亡方式,如凋亡、自噬和坏死等。铁死亡与肿瘤的关系极为密切。中医药在肿瘤的防治过程中具有多靶点、多通路的独特优势,在诱导铁死亡中有一定的疗效及价值,本文总结了铁死亡的定义、参与铁死亡调控的重要因子以及铁死亡与肿瘤的关系,为中医药用于肿瘤铁死亡靶点治疗提供了理论依据与研究思路。     

铁死亡与重大慢性疾病

铁死亡是近年发现的一种铁依赖的新型细胞死亡方式,其特征是脂质过氧化物和活性氧簇的过量蓄积。大量研究表明,铁死亡不仅在重大慢性疾病的发生发展过程中发挥重要作用,而且在不同的疾病背景下扮演不同角色。目前认为,铁死亡可抑制肿瘤生长并增加多种肿瘤对化疗药物和免疫治疗的敏感性,因此诱导铁死亡的发生拓展了肿瘤治疗思路。然而,在心脑血管疾病和神经退行性疾病中,铁死亡的发生通过引发正常组织器官损伤和功能丧失直接参与疾病的发生、发展及转归,因此针对心脑血管疾病和神经退行性疾病,抑制铁死亡的发生能够有效预防并延缓这些疾病的发生和发展。本文综述了铁死亡在恶性肿瘤、神经退行性疾病和心脑血管疾病三类不同重大慢性疾病中的最新研究进展及其潜在的作用机制,系统讨论了靶向铁死亡在防治重大慢性疾病中的临床应用前景,为重大慢性疾病的防治提供新的依据。     

调节性铁死亡敏感相关基因研究进展

铁死亡受基因调控，参与缺血再灌注损伤、脑卒中、肿瘤等疾病的生理和病理过程，致病机制尚未明确。已知调控p53基因可诱导内皮细胞和肿瘤细胞铁死亡。而抑制铁死亡使GPX4正常发挥作用，阻断细胞膜上脂质氧化，减少活性氧自由基（ROS）积累，保护正常细胞。鉴于铁死亡的多反应性，可能有助于杀死癌细胞，可能会损伤正常细胞，所以调节性铁死亡敏感相关基因及触发机制亟待阐明。本文主要综述目前已知的GPX4、FSP1、SLC7A11、P53等调节性铁死亡敏感相关基因功能机制，以期为铁死亡研究深度剖析及重大疾病药物靶向选择提供参考。     

铁死亡与肿瘤免疫的研究进展

铁死亡是一种近年来新发现的细胞死亡方式,其特征是铁依赖性的脂质活性氧积累。目前认为,铁死亡与多种疾病的发生发展具有密切关联,如神经退行性疾病、缺血/再灌注损伤及肿瘤等。谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4,GPX4）能将毒性脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇,这对于维持细胞活性具有重要作用。GPX4失活的细胞将发生铁死亡,这在免疫细胞中同样无可避免。此外,发生铁死亡的肿瘤细胞可以释放损伤信号调节免疫活性与功能,免疫系统也能通过释放细胞因子调节细胞对铁死亡的敏感性。本文主要讨论铁死亡与免疫调节之间的相互调节机制,以及在肿瘤联合治疗中的前景,期望为肿瘤治疗提供新思路。     

铁死亡在急性肾损伤中的研究进展

急性肾损伤(AKI)是临床常见的危重疾病，具有较高的发病率和死亡率，其不良预后极大地加重了社会负担和患者的经济负担。AKI的发病机制复杂，涉及多种因素，新的证据表明铁死亡在AKI的发病中发挥着重要作用。本文就铁死亡发生时的细胞特征和调控机制，以及其在各种AKI类型中的研究进展进行综述。     

铁死亡在风湿免疫性疾病中的研究进展

<正>铁死亡(ferroptosis)是一种新型的程序性细胞死亡类型,主要特点为铁依赖性的氧化损伤、脂质过氧化和活性氧(reactive oxygen species, ROS)积累,2012年,Dixon等[1]第一个提出了铁死亡这个概念,与自噬、凋亡、焦亡不同,铁死亡在细胞形态和功能上都有其独特的特点。形态学上,铁死亡主要表现为线粒体嵴减少或消失、线粒体外膜破裂和线粒体膜凝聚;与自噬相反,不会形成双层膜结构的自噬溶酶体;同时,铁死亡既不具有传统细胞凋亡的特征:细胞和核体积减小、核碎裂、凋亡小体的形成和细胞骨架的分解,也不具有焦亡形态学特点:细胞肿胀膨大、细胞质膜、焦亡小体形成[1-3]。     

铁死亡相关机制在食管癌中的研究进展

近年来食管癌在我国的发病率呈现明显下降趋势，但其发现晚、致死率高仍然是亟待攻克的难题。铁死亡是一种新型调节性的细胞死亡方式，诱导铁死亡的主要方式是游离铁的堆积，自由基的产生以及脂质过氧化物的沉积。本文总结了部分基因和相关的非编码RNA可能成为影响食管癌进展和治疗的生物靶点；在食管癌治疗方面，激活诱导铁死亡有助于减轻化疗耐药以及提高放疗的效应，近年的研究也发现一些中草药能通过诱导铁死亡发挥抗肿瘤作用。同时，本文总结了与食管癌预后相关具有潜在研究价值的铁死亡相关基因。希望通过对铁死亡相关机制的深入挖掘研究，为未来食管癌的预后评估和治疗方向提供新思路。     

铁死亡的发生机制及其在急性肺损伤的研究进展

铁死亡是近年来发现的一种铁依赖性脂质过氧化积累的细胞程序性死亡。与其他细胞死亡方式不同,铁死亡具有独特的形态特征和发生机制。近年来,对铁死亡的研究取得了很大进展。研究发现,铁死亡与急性肺损伤(acute lung injury, ALI)密切相关,ALI具有很高的发生率和致死率,而治疗手段效果有限。本文主要从铁代谢、脂质代谢、氨基酸和谷胱甘肽代谢和其他途径总结铁死亡的发生机制,阐述其在ALI中的研究进展,为防治ALI寻找新方向。     

铁死亡在阿尔茨海默病中的研究进展

最新研究表明,铁死亡在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的发生发展中扮演重要角色。本文通过对近年相关国内外文献进行总结,对铁代谢紊乱、谷胱甘肽耗竭和脂质过氧化三种铁死亡主要机制与AD的关系进行分类综述,以期为AD的机制研究提供参考并提示铁死亡有望成为治疗AD的新策略。。     

铁死亡的发生机制及其在乳腺癌治疗中作用的 研究进展

铁死亡是近年来发现的一种新的细胞死亡类型,是一种过度脂质过氧化导致的铁依赖性调节性细胞死亡形式。乳腺癌是女性常见恶性肿瘤。多项研究表明,激活铁死亡可抑制乳腺癌的进展和远处转移,增加化疗和放疗的敏感性。铁死亡可作为抑制乳腺癌细胞增殖的新的作用靶点,在乳腺癌的临床治疗中潜力巨大。本文对铁死亡的发生机制及其在乳腺癌治疗中的研究进展进行综述,以探求新的乳腺癌治疗策略。     

铁死亡发生机制及其在肝细胞癌中的作用研究进展

铁死亡是新近鉴定出的具有铁依赖性的调节性细胞死亡(RCD)模式，依靠铁过载产生的活性氧损坏脂质、核酸和蛋白质，从而使细胞死亡。肝细胞癌(HCC)是中国乃至全球公认的恶性程度高、预后相对较差的恶性肿瘤之一。最近的研究发现细胞内铁代谢紊乱、脂质过氧化物积聚、氨基酸抗氧化系统失衡均是HCC细胞与正常细胞的生理性差异，而这些差异恰好是铁死亡的关键调控因素，因此铁死亡在HCC的发生与发展中具有重要作用。现对铁死亡发生机制及其在HCC中的作用研究进展进行综述，以期为该病提供新的干预靶点。     

铁调素和铁相关神经退行性疾病

脑铁异常增高至少是部分神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病和帕金森病等发生的一个起因。铁调素通过与膜铁转运蛋白 1（ferroportin 1，Fpn1）结合，导致其内吞和降解，抑制十二指肠铁吸收和巨噬细胞铁的释放，调节机体铁稳态。因此，铁调素（hepcidin）是这些疾病药物干预的一个新靶点。在所有与铁相关的神经退行性疾病中，将铁恢复至正常水平或阻止脑铁增加是一种潜在的治疗策略。最近研究表明，脑中铁调素水平升高可抑制血脑屏障、神经元和星形胶质细胞中铁转运蛋白的表达，进而显著降低脑铁含量。该综述主要讨论铁调素在脑中的表达调控作用及其在疾病中潜在的治疗作用，为疾病的预防和治疗提供新的策略。     

去铁胺在甲基汞诱导细胞铁死亡中的作用及其机制

目的: 探讨去铁胺预处理对甲基汞毒性作用的影响及其潜在的机制。方法: 选用大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞与大鼠肝BRL细胞,对照组用含10%胎牛血清的高糖培养基培养0.5 h,甲基汞组用不同浓度甲基汞(1.0、2.5、5.0、10.0 μmol/L)处理0.5 h,MTT法检测细胞活力,免疫印迹法检测谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPx4)蛋白表达,筛选最适浓度甲基汞。另取PC12细胞与BRL细胞,对照组用含10%胎牛血清的高糖培养基培养6.5 h,去铁胺+甲基汞组分别用0、50、100、200、400 μmol/L去铁胺预处理6 h,再用10.0 μmol/L甲基汞处理0.5 h,免疫印迹法检测GPx4及缺氧诱导因子-1α (hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)蛋白表达,MTT法检测细胞活力。结果： 与对照组相比,10.0 μmol/L甲基汞组两种细胞活力降低最显著,以此浓度进行后续实验;随着甲基汞浓度逐渐增加,两种细胞中GPx4表达逐渐降低。与0 μmol/L去铁胺+甲基汞组比较,随着去铁胺浓度增加,两种细胞中GPx4和HIF-1α蛋白表达逐渐增加;400 μmol/L去铁胺+甲基汞组PC12细胞活力明显增加,200 μmol/L去铁胺+甲基汞组BRL细胞活力明显增加。结论： 去铁胺可拮抗甲基汞致细胞的铁死亡,可能与上调HIF-1α及铁死亡关键调控因子GPx4表达相关。     

铁死亡的分子机制及其对膀胱癌的影响

膀胱癌(bladder cancer,BC)是泌尿系统三大常见恶性肿瘤之一,具有发病率高、易转移、治疗效果不佳、预后较差的特点,严重威胁着全人类的健康。肿瘤细胞表现出强烈的需铁现象,而铁超载会诱导细胞发生铁死亡,即一种由脂质过氧化和细胞膜损伤引起的铁依赖性细胞死亡。因此,铁死亡具有很强的抗肿瘤潜力。铁死亡的分子机制与细胞磷脂代谢异常、铁代谢异常、抗氧化和非抗氧化系统Xc-/谷胱甘肽(glutathione,GSH)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)的失调有关。铁死亡相关分子在BC的发生和发展、转移、耐药及免疫反应等方面发挥着重要的作用,有望成为治疗BC的靶点。     

铁死亡通路与心血管疾病的研究进展

铁死亡是一种既非凋亡又非坏死的新型细胞死亡方式,具有不同于其他形式的调节性细胞死亡的特征,例如：铁依赖、谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶4介导的氧化还原平衡紊乱,以及脂质过氧化。近年来研究发现铁死亡也在心血管疾病中发挥重要作用。此文总结了铁死亡通路及其在心血管疾病中的研究进展,发现铁死亡的分子调控方面已取得迅速进展,但铁死亡与心血管疾病之间的研究刚起步。进一步探讨铁死亡的机制及其在心血管疾病中发挥的作用,可为靶向铁死亡作为心血管疾病防治策略提供更多的科学依据。     

铁死亡与炎症性疾病的研究现状

铁死亡是一种以细胞内铁依赖的脂质过氧化为特征的非凋亡细胞死亡方式.铁死亡在形态学、遗传学和生物学等方面均不同于其他类型的细胞死亡,与肿瘤、缺血再灌注损伤、脑卒中等密切相关.而谷胱甘肽过氧化物酶4可抑制氧化应激,是调节铁死亡的关键因子.炎症性疾病的病理过程与细胞内铁代谢异常、谷胱甘肽代谢耗竭、脂质过氧化物蓄积等密切相关,...     

铁死亡的调控机制及在肝脏疾病中的研究进展

铁死亡是铁依赖性的活性氧过度累积导致氧化还原失衡的一种细胞死亡方式,与铁代谢和脂质过氧化代谢等途径相关的基因均参与其调控,且调控机制较复杂。近年研究显示,铁死亡在肝脏疾病中发挥重要调控作用。本文对铁死亡的调控机制及在肝脏疾病中的研究进展进行综述,以期为此类疾病的临床治疗提供一个新的方向。     

铁死亡机制及其在动脉粥样硬化中的应用研究进展

铁死亡是一种新发现的调节性细胞死亡,与多种生理机制密切关系.脂质过氧化物的产生和消除是细胞内两个相互抗衡的生化过程.脂质过氧化物是细胞死亡的最终执行者,参与了血管内皮功能障碍与炎性反应,在动脉粥样硬化的发病机制中起着重要作用.铁死亡在动脉粥样硬化发病机制中的作用尚未清楚,有望成为动脉粥样硬化新的治疗靶点.文章就铁死亡机...