X-连锁低磷性佝偻病的基因突变分析

目的：研究X-连锁低磷性佝偻病（XLH）患儿致病基因的突变频率和突变类型,探讨存在突变热点的可能性及基因型与临床表型的关系。方法：回顾性分析10例XLH患儿的临床资料,评估其基因突变类型及其与疾病严重程度之间的关系。结果：10例XLH患儿均检测到PHEX基因突变,其中6例为错义突变,2例为拼接位点突变,1例为框移突变,1例为无义突变。还发现了两个新突变,即c.2048T>C 和IVS14+1delAG。PHEX基因的突变类型与矮小程度、腿弯程度之间没有关联（分别P=0.571、0.467）;基因的突变位置与矮小程度、腿弯程度之间也没有关联（分别P=0.400、1.000）。结论：错义突变是XLH患儿最常见的突变类型;c.2048T>C 和IVS14+1delAG是PHEX基因的两个新突变。PHEX基因的突变类型和突变位置与疾病的严重程度无相关性。     

重组人类生长激素治疗儿童X-连锁低血磷性佝偻病

目的评价重组人类生长激素(rhGH)治疗儿童X-连锁低血磷性佝偻病(XLH)的临床疗效与安全性。方法检查Cochrane囊性纤维化及遗传性疾病工作组建立的先天性代谢缺陷数据库。手检相关骨和矿物质代谢的杂志和会议摘要。纳入所有单独采用重组人类生长激素或联合传统疗法与安慰剂或单用传统疗法治疗儿童XLH作比较的随机对照试验或半随机对照试验。2个评价员独立选择纳入的试验、评价试验的方法学质量及提取数据。结果只有1个研究符合该系统评价的纳入标准，且样本鼍小。rhGH治疗可能改善XLH患儿身高增长，并可因暂时减少尿磷的排出而提高血磷水平。结论尚没有足够的证据显示rhGH是否对患儿的身高增长、矿物质代谢、内分泌、肾功能、骨矿密度和上下部量比例有影响。     

X-连锁低磷性佝偻病的诊治进展

X-连锁低磷性佝偻病是最常见的遗传性佝偻病,临床亦不少见且容易误诊、漏诊,治疗与一般佝偻病相比更复杂.该文就X-连锁低磷性佝偻病的临床特征、致病基因以及治疗情况进行综述.     

6例低血磷性抗D佝偻病误诊分析

在几种抗Ｄ佝偻病中 ,低血磷性抗Ｄ佝偻病较多见 ,其早期表现与最常见的维生素Ｄ缺乏性佝偻病十分相似 ,临床易造成长期误诊。近年来 ,我们在诊治儿童佝偻病时 ,误诊６例 ,现分析如下。临床资料本组男２例 ,女４例 ;年龄２．５～１０岁 ,平均３．５岁。病史最长５年 ,最短６个月 ,平均２．５年。其中来自农村４例 ,城郊２例。临床表现 :大多数以下肢行走无力 ,易摔跤 ,双下肢弯曲畸形 ,甚至出现“Ｘ”或“Ｏ”形腿且进行性加重 ,经一般维生素Ｄ治疗无效而就诊。６例中２例患儿母亲身材矮小 ,也有轻度双下肢“Ｏ”形腿畸形。其他体征如肋外翻…     

3例低血磷性抗维生素D佝偻病的基因诊断及文献复习

对3例临床疑似X连锁低血磷抗维生素D佝偻病（XLH）患儿进行磷酸盐调节基因（PHEX）分析并确诊的临床资料进行回顾性分析及相关文献复习,探讨中国人存在的突变热点和突变类型。3例患儿均检测到PHEX基因突变,1例为无义突变（c.58C>T）,2例为剪接突变（c.1645+1G>A,c.436+1G>A）,其中c.436+1G>A为新突变。至2014年1月,世界上已报道的PHEX基因突变共有329个,错义突变占数量最多（24%）,突变热点区域有3个。不同地区的病例总数和突变类型存在差异。中国人群中,89例XLH病人进行了PHEX基因检测,发现28种突变,其中在22外显子上发现的突变数量最多（18%）,突变类型最多的为错义突变（61%）。总之,在中国人群中,XLH病人PHEX基因最常见的突变位置为第22外显子,最常见的突变类型为错义突变;c.436+1G>A 为PHEX基因的新突变。     

骨化三醇与磷酸盐合剂联合治疗X-连锁低磷性佝偻病长期随访

目的分析X-连锁低磷性佝偻病的临床特点,探讨口服骨化三醇与磷酸盐合剂联合治疗X-连锁低磷性佝偻病的长期效果。方法选取X-连锁低磷性佝偻病患儿16例,主要临床表现为双下肢弯曲。血清磷明显降低,AKP活性升高,血清钙正常。骨X线片显示骨骺端增宽,呈杯口状、毛刷状改变及骨质疏松和不同程度的弯曲畸形。病例均用口服骨化三醇[10～50 ng/(kg·d)]与磷酸盐合剂(1～2 g/d元素磷)联合治疗。治疗开始后患儿每3～6个月到医院检查1次。检测血钙、磷酸盐、甲状旁腺素和AKP活性。治疗过程中每1～2年进行1次肾脏B超检查和骨X线检查。随访2～10 a。结果病例治疗后临床症状均好转。治疗后血钙无明显改变,血磷水平升高[(0.98±0.22)mmol/L],但仍低于正常值。骨X线片活动性佝偻病改变均于治疗180 d～3 a恢复。12例身高生长速度正常,随访2～10 a身高SDS明显改善;4例身高生长慢者加用重组人生长激素后生长速度为7～12 cm/a。未见维生素D过量,3例(18.7%)出现甲状旁腺功能亢进,6例(37.5%)B超发现肾结石。结论对表现较重、治疗效果不好的佝偻病患儿应及时考虑本病以避免漏诊;口服骨化三醇与磷酸盐合剂联合治疗X-连锁低磷性佝偻病长期效果满意,但必须密切随访,避免并发症的发生。     

低血磷性佝偻病20例患儿诊断与治疗分析北大核心CSCD

目的分析20例低血磷性佝偻病（HR）患儿临床诊断及治疗资料,以提高临床对HR的诊断和治疗水平。方法回顾性分析2010年5月至2016年4月南京医科大学附属儿童医院收治的20例HR患儿的临床资料,总结其临床特点。20例HR患儿均行X染色体上与内肽酶同源的磷调节基因（PHEX）直接测序,未发现PHEX基因突变的患儿进一步采用多重连接探针扩增技术进行基因分析。结果20例HR患儿均有不同程度的生长迟缓、双下肢弯曲及典型的X线佝偻病表现。经治疗后临床表现好转,身高标准差数值（HSDS）随治疗时间的延长而明显改善,差异有统计学意义（P=0．027）。患儿血磷波动与继发性甲状旁腺功能亢进之间呈正相关（P〈0．05）。19例患儿检测到PHEX基因突变,以截断型突变为主,其中4种PHEX基因突变为首次报道。结论临床表现、实验室及影像学检查是HR诊断的临床指标,PHEX基因检测可作为本病诊断的重要辅助标准,早期诊断、及时治疗可明显改善患儿临床表现。     

家族性低磷性抗维生素D佝偻病4个家系PHEX、FGF-23、DMP-1基因突变分析北大核心CSCD

目的分析来源于中国的4个家系6例家族性低磷性抗维生素D佝偻病(FHVDRR)患者的PHEX、FGF-23和DMP-1基因突变情况。方法采集4个FHVDRR家系成员及10例健康对照者的外周血血样,提取基因组DNA,聚合酶链反应(PCR)扩增,采用DNA直接测序法及TA克隆进行PHEX、FGF-23、DMP-1基因的外显子及侧翼序列测序,分析其基本突变。结果家系1中先证者及先证者姐姐在DMP-1基因第6外显子处发现DMP-1基因纯合同义突变(c1218 C>T,c1230 G>A),先证者母亲发现DMP-1基因杂合同义突变(c1218 C>T,c1230 G>A)。家系2中先证者在PHEX基因第12外显子处发现PHEX基因突变(c1333-1334GC>TT,p.A445F),TA克隆确认其为杂合突变,其父母及健康对照未发现相同突变;先证者及其母亲在FGF-23基因第3外显子处发现杂合突变(c716 C>T,p.T239M)。家系3中先证者在DMP-1基因第6外显子处发现DMP-1基因纯合突变(e205 A>T,p.S69C);同时发现在先证者和其父的FGF-23基因第3外显子处c716C>T,p.T239M突变。家系1、3、4中先证者及其他受累者未发现PHEX、FGF-23、DMP-1基因致病突变。结论PHEX基因c1333-1334 GC>TT,p.A445F突变可能是家系2中先证者患病病因,需进一步实验验证。家系2和家系3中发现的FGF-23基因c716 C>T,p.T239M突变,尚不确定其为发病原因,认为其不引起表型异常。     

低血磷抗维生素D佝偻病诊断与治疗:附5例报告

低血磷抗维生素D佝偻病在临床上往往易与营养性佝偻病（维生素D缺乏性佝偻病）相混淆,虽然较少见,但如不及时诊断与治疗,可导致患儿骨骼严重畸形。兹将近四年来在我院儿保门诊就诊的5例低血磷抗维生素D佝偻病的临床资料总结如下。     

血清成纤维细胞生长因子23对儿童低血磷性佝偻病的诊断价值研究

目的 探讨血清成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23,FGF23）在儿童低血磷性佝偻病中的诊断价值。 方法 选择2016年1月—2021年6月在南京医科大学附属儿童医院确诊为低血磷性佝偻病的28例儿童为佝偻病组,纳入2021年6—7月于该院儿童保健科就诊,性别、年龄与佝偻病组匹配的40例健康儿童为健康对照组。比较两组血清FGF23浓度差异,分析血清FGF23与低血磷性佝偻病临床特征、实验室检查结果的相关性,以及血清FGF23对低血磷性佝偻病的诊断价值。 结果 佝偻病组血清FGF23浓度高于健康对照组（P<0.05）。佝偻病组患儿血清FGF23与碱性磷酸酶呈正相关（rs=0.38,P<0.05）,与肾小管最大磷吸收/肾小球滤过率呈负相关（rs=-0.64,P<0.05）,与年龄、身高Z评分、性别、甲状旁腺素无相关性（P>0.05）。血清FGF23诊断儿童低血磷性佝偻病的灵敏度、特异度、最佳截断值、曲线下面积分别为0.821、0.925、55.77 pg/mL、0.874（P<0.05）。 结论 血清FGF23对儿童低血磷性佝偻病有良好的应用价值,可为临床早期诊断提供理论依据及指导意义。     

Three novel PHEX gene mutations in Japanese patients with X-linked hypophosphatemic rickets

X-linked hypophosphatemic rickets (XLH) is an X-linked dominant disorder characterized by renal phosphate wasting, abnormal vitamin D metabolism, and defects of bone mineralization. The phosphate-regulating gene on the X-chromosome (PHEX) that is defective in XLH has been cloned, and its location identified at Xp22.1. It has been recognized to be homologous to certain endopeptidases. So far, a variety of PHEX mutations have been identified mainly in European and North American patients with XLH. To analyze the molecular basis of four unrelated Japanese families with XLH, we determined the nucleotide sequence of the PHEX gene of affected members. We detected a new nonsense mutation (R198X) in exon 5, a new 3 nucleotides insertion mutation in exon 12 and a new missense mutation (L160R) in exon 5 as well as a previously reported nonsense mutation in exon 8 (R291X). These results suggest that: 1) PHEX gene mutations are responsible for XLH in Japanese patients, and 2) PHEX gene mutations are heterogeneous in the Japanese population similarly to other ethnic populations.     

Sagittal synostosis in X-linked hypophosphatemic rickets and related diseases

Background The recent observations of two new cases of X-linked hypophosphatemic rickets associated with premature closure of the sagittal suture prompted a review of similar cases seen in this institution. Objectives To review the clinical records and skull radiographs of 28 children with hypophosphatemic rickets in order to investigate the frequency and type of craniosynostosis and other cranial vault changes seen in these conditions and to review the literature for relevant findings. Materials and methods Clinical and imaging records were reviewed on 28 patients with hypophosphatemic rickets, all younger than 18 years. Most patients had X-linked hypophosphatemic rickets and a few had autosomal-dominant hypophosphatemic rickets or were non-familial cases. Results Of the 28 patients, 13 had sagittal synostosis. Dolichocephaly was present in ten patients. The configuration of the cranial vault in some of these ten patients with dolichocephaly varied somewhat from that seen in nonsyndromic sagittal synostosis. In one patient, a Chiari I malformation was demonstrated by MRI. In another patient with increased intracranial pressure the sagittal suture closure was associated with lambdoidal synostosis. Dolichocephaly was not present in three patients, suggesting that the synostosis started later than in the other patients, probably in the second year of life, a period of slower brain growth than in the first year. The two patients in this group of three showed thickening and sclerosis of the cranial vault of uncertain etiology. Conclusion There is an increased risk of sagittal synostosis in hypophosphatemic rickets and related diseases in children. The appearance of the cranial vault in this type of synostosis can vary from that seen in nonsyndromic synostosis. In this setting, careful clinical and imaging follow-up is warranted.     

Rett综合征的临床特点及MECP2基因突变分析

目的 分析典型的Rett综合征患者的临床特点,并对患儿甲基化CpG结合蛋白-2（MECP2）基因进行突变分析。方法 使用PCR扩增和测序的方法 对近期诊断的9例RETT综合征患儿及其父母MECP2基因的3个外显子进行检测。结果 在9例患儿中发现5例存在MECP2基因的杂合突变,突变率超过50%,其中1例为碱基插入导致的移码突变（c.913insT）;其余4例为点突变,分别为位于外显子3的c.316C>T（R106W）,位于外显子4的c.502C>T（R168X）、c.808C>T（R270X）和c.1126C>T（P376S）,其中c.913insT为首次发现的突变,这些患儿父母均未检测到突变。2例患儿MECP2基因突变位于转录抑制区域,与其他患儿相比,这2个患儿语言功能几乎丧失,且发育明显落后。结论 该研究确诊的5例Rett综合征的患儿存在MECP2基因突变,且多数位于外显子4上;MECP2蛋白转录抑制区域突变可能影响患儿语言功能及发育明显落后。     

先天性甲状腺功能减低症患儿DUOXA2基因突变研究

目的 探讨广州地区先天性甲状腺功能减低症(CH)患儿DUOXA2基因突变特点及其基因型与表型的关系。方法 采用PCR及直接测序法,对2011年至2012年出生、广州市新生儿筛查中心诊断并排除DUOX2基因突变的20例疑似甲状腺激素合成障碍的CH患者进行DUOXA2基因突变分析。结果 20例CH患者中2例为p.Y246X/p.Y246X纯合突变;4例为单等位基因杂合突变:分别为已知致病突变c.413-414ins A携带者2例,p.Y246X携带者1例,新突变p.G79R携带者1例。2~3岁再评估时显示,2例p.Y246X/p.Y246X纯合突变者分别表现为暂时性CH及轻度永久性CH;4例单等位基因突变者,除1例p.Y246X携带者表现为典型永久性CH外,其余3例携带者均为暂时性CH。结论 DUOXA2基因突变是广州地区疑似甲状腺激素合成障碍性CH患儿较常见的分子发病基础,多数表现为暂时性CH,未发现DUOXA2基因型与表型的关系。新突变p.G79R为致病性突变的可能性大。     

MYH9相关综合征家系临床和基因突变分析

目的：对MYH9相关综合征家系进行临床表现和相关致病基因分析,探讨其早期诊断的方法和发病机制。方法：对一个MYH9相关综合征家系3名患者及家族3代共11人进行外周血检查,采用PCR扩增、DNA直接测序技术进行MYH9基因突变分析。同时进行100名健康对照人群的MYH9基因检测。结果：外周血检测发现家系患者血小板减少,血小板体积增大,中性粒细胞中有包涵体。基因检测经PCR-DNA直接测序在先证者MYH9基因第30号外显子发现了碱基G/A错义突变,该突变导致GAC编码的第1424位天冬酰胺（D）突变为AAC编码的天冬氨酸（N）,即D1424N突变。家系中患者检出与先证者相同的突变,而家系内健康人和家系外100名健康对照未发现这种突变。结论：MYH9相关综合征患者临床表现不一。MYH9基因突变是该综合征的分子发病机制,D1424N突变是国内未曾报道过的新突变。MYH9相关综合征的早期诊断有赖于家系调查和相关检查的早期开展。     

1例Rubinstein-Taybi综合征的临床及CREBBP基因新突变分析

患儿女,3岁8个月,出生身长、体重正常。生后喂养困难。身高、体重及头围均低于第3百分位,伴智力障碍,面容特别,表现为拱形粗眉、眼裂下斜、宽鼻梁,但无喙状鼻尖、宽大的拇指及脚趾,基本符合Rubinstein-Taybi综合征(RSTS)的临床表现。基因测序发现患儿CREBBP基因c.3779+1GT杂合剪接位点突变,其父母该位点无变异,患儿明确诊断为RSTS。c.3779+1GT在人类基因突变数据库中未见报道,为新的致病性突变。确诊后主要针对患儿语言及运动发育落后进行康复训练。目前患儿门诊随访3个月,尚未评估康复治疗疗效。