TBX1基因多态性与先天性心脏病的相关性

目的探讨TBX1基因多态性与先天性心脏病(先心病)的相关关系。 方法选择2004-10—2005-03在哈尔滨医科大学附属第二医院住院的先心病患儿99例,对照组96名(与先心病患儿年龄相近的健康儿童)。应用小剂量DNA提取技术及采用ABI Prism SNaPshot方法,检测了先心病患儿和对照组儿童的TBX1基因多态性。 结果经χ2检验,TBX1基因各基因型频率在对照组、先心病组之间均无显著性差异(P>005);各等位基因频率在两组人群中差异均无显著性意义(P>005)。 结论未发现TBX1基因多态性与先天性心脏病之间存在相关关系。     

转录因子TBX20与先天性心脏病发病机制研究进展

TBX20是T-box转录因子家族的一员,在心脏发育过程中发挥重要作用,在帮助维持成年人正常心功能方面也有一定作用。TBX20在心脏发育过程中既可作为转录激活因子也可作为转录抑制因子,并表现出复杂的时空调控作用。TBX20是先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)的重要候选转录因子,其突...     

TBX2基因3'非翻译区位点rs59382073与汉族人群散发型先天性心脏病的易感性密切相关

目的分析TBX2基因3'UTR变异位点与汉族人群散发型先天性心脏病(CHD)的遗传易感性是否关联,初步探讨其可能的发病机制。方法纳入2010年8月至2012年4月山东济南军区总医院心血管病研究所诊断的非综合征型汉族CHD为CHD组,以同期医院和社区体检的健康儿童为对照组。选择CHD组和对照组各24例行TBX2 3'UTR测序。根据测序结果在CHD组和对照组分别行SNa Pshot基因分型和关联分析;通过细胞转染及荧光素酶检测对阳性位点进行功能分析。结果 CHD组纳入768例,年龄(6.1±4.8)岁,男383例(49.9%);对照组纳入660例,年龄(6.5±3.2)岁,男354例(53.6%)。124例CHD和24例对照行TBX2基因3'UTR区测序发现3个已知的SNPs位点:rs59382073、rs1058004和rs729782,未检出新发SNPs位点。2样本采集中期CHD和对照组各288例样本的关联分析显示,rs59382073的基因型在CHD组和对照组的分布差异有统计学意义(P=0.012);余2个SNPs在两组间差异无统计学意义(P0.5),后续样本未行该2个SNPs检测。3全样本关联分析显示,TBX2 3'UTR rs59382073位点与散发型CHD的患病风险密切相关,GT/TT基因型较GG基因型可导致CHD的患病风险增加2.13倍(OR=2.13,95%CI:1.51~2.99,P=1.44×10-5);进一步分层分析显示,与GG基因型相比,GT/TT基因型增加2.75倍圆椎动脉干畸形(OR=2.75,95%CI:1.57~4.81,P=3.99×10-4)、3.18倍法洛四联症(OR=3.18,95%CI:1.53~6.61,P=1.90×10-3)和1.70倍室间隔缺损(OR=1.70,95%CI:1.17~2.46,P=5.14×10-3)的患病风险。4细胞水平的功能研究提示,与G等位基因相比,转染T等位基因可分别导致HEK293 T及H9C2细胞的荧光素酶活性下降29.2%和33.6%。结论 TBX2 3'UTR rs59382073位点可显著增加汉族人群散发型CHD的患病风险;其不同等位基因的荧光素酶表达水平存在差异,为潜在的功能位点。     

脉搏氧饱和度检测在高原地区先天性心脏病筛查中的意义

目的探讨脉搏氧饱和度(SPO2)检测在高原地区先天性心脏病(CHD)新生儿早期筛查中的意义。方法在本院妇产科因高危妊娠、窒息、黄疸、早产等原因会诊的新生儿386例,通过临床查体和SPO2测定,将SPO2≤90%的新生儿进一步行超声心动图、胸片检查,做出补充诊断和治疗。将SPO2≤90%的171例患儿分为轻度缺氧组(SPO2≥86%～90%)和重度缺氧组(SPO2≤85%),比较分析2组CHD患儿的检出率。结果 386例中SPO2≤90%者171例。其中胸片、超声心动图正常者35例,占20%(其SPO2均>86%);诊断肺炎77例,占45%;诊断CHD 59例,占34%,其中PDA 28例,ASD 16例,VSD 5例,法洛四联症、ASD并PDA各3例,肺动脉狭窄2例,完全性大动脉转位、主动脉弓断离各1例。轻度缺氧组48例中诊断CHD 8例,其检出率为16.6%;重度缺氧组123例中诊断CHD 51例,其检出率41.4%,重度缺氧组CHD检出率明显高于轻度缺氧组(P=0.001)。结论 SPO2检测在高原地区新生儿CHD筛查中可作为除体格检查以外的一项重要简便筛查项目,可提高高原地区新生儿CHD的早期诊断率。     

内脏异位综合征患儿中DNAI1和DNAH5基因编码区突变分析

目的筛查中国汉族内脏异位综合征患儿DNAI1和DNAH5基因编码区突变情况。方法临床招募确诊内脏异位综合征患儿及健康体检儿童,提取外周血DNA行全外显子组测序,检测DNAI1及DNAH5基因编码区核苷酸变异;Sanger测序验证外显子测序发现的突变位点;以生物信息学软件Mutationtaster、SIFT、PolyPhen-2分析位点变异对蛋白功能的影响。结果 81例内脏异位综合征患儿及89例健康儿童的外显子测序结果可用于后续分析。在81例内脏异位综合征患儿中发现存在3个DNAI1及3个DNAH5基因的编码区突变位点,4例(4.94%)患儿携带DNAI1基因突变,2例(2.50%)患儿携带DNAH5基因突变;突变位点在89例健康儿童中均未发现。生物信息学分析提示上述突变位点可能破坏蛋白质功能。结论中国汉族内脏异位综合征患儿DNAI1和DNAH5基因突变发生率分别为4.94%和2.50%,DNAI1和DNAH5基因突变可能与中国汉族儿童内脏异位发生相关。     

先天性心脏病遗传病因及检测方法研究进展

先天性心脏病的病因主要有遗传因素、环境因素和母亲因素.其遗传因素包括染色体异常、单基因缺陷和多基因缺陷.先天性心脏病遗传学检测方法近年有了飞速发展,包括染色体核型分析、荧光原位杂交、荧光定量PCR、多重连接依赖探针扩增等.     

磷酸二酯酶5抑制剂治疗先天性心脏病合并肺动脉高压

肺动脉高压在先天性心脏病中很常见,有效地降低患儿肺血管阻力,能够改善其远期生存率.对肺动脉高压病理生理的研究发现,使用磷酸二酯酶5抑制剂可使肺血管舒张,降低肺血管阻力.目前磷酸二酯酶5抑制剂西地那非在国外已用于治疗肺动脉高压.多个临床试验已经证明磷酸二酯酶5抑制剂能够显著降低肺血管阻力,改善患者远期生存率和生活质量,且能较好地被患者耐受.     

CRELD1基因在汉族先天性房室隔缺损患儿中的突变分析

目的探讨CRELD1基因突变在房室间隔缺损(AVSD)发病机制中的作用。方法收集67例汉族AVSD患儿(包括合并21三体综合征10例)血液标本,PCR方法扩增CRELD1基因全部11个外显子编码序列后,对扩增产物进行测序,然后与GenBank人CRELD1基因编码序列进行比对,并以100名健康汉族人群为对照。结果在67例患儿中检出1例错义突变(碱基变化为G973A,氨基酸改变为E325K),为部分型AVSD伴21三体综合征的男性患儿;7例患儿发现基因多态性(rs 2302787,碱基变化C383G,氨基酸改变P128R);24例患儿发现基因多态性(rs 3774207,碱基变化C1119T,氨基酸编码H373H)。结论合并21三体综合征的AVSD患儿中,CRELD1基因突变的检出率(1/10例,10%)高于非综合征、散发的AVSD人群(0/57例,0%),但这一结论尚有待于更多的病例数证实;AVSD患儿中,CRELD1基因突变的检出率不高,提示AVSD可能是一个多基因的遗传性疾病。     

先天性心脏病发病机制中的遗传因素

先天性心脏病是人类最常见的出生缺陷,其发病机制相当复杂,与遗传因素有密切关系.染色体畸变、单基因突变和多基因突变都有可能导致先天性心脏畸形.近年来,随着分子遗传学技术在先天性心脏病领域的应用及发展,人类对于心脏畸形病因的认识有了显著的提高.     

先天性心脏病并肺动脉高压患儿骨形成蛋白Ⅱ型受体基因新突变

目的探讨骨形成蛋白Ⅱ型受体(BMPR2)基因外显子突变与先天性心脏病并肺动脉高压(CHD/PAH)之间的关系。方法收集66例无血缘关系的CHD/PAH患儿。均为汉族;男39例,女27例;VSD 25例,复杂CHD 20例,PDH 16例,ASD 5例。另收集66例健康儿童作为健康对照组。采集所有对象外周静脉血,提取基因组DNA,PCR方法扩增BMPR2基因的13个外显子编码序列后,对扩增产物纯化后进行测序,测序峰图用Sequencher 4.7 Demo软件进行分析,与GenBank人BMPR2的基因序列进行比对。结果 1.病例组检出1例部分性房室隔缺损并二尖瓣前叶裂、PAH患儿BMPR2基因外显子8发生错义突变,经数据库查对,该突变为一新的突变位点,而其余病例与健康对照组均未发现相同位点发生碱基突变;2.病例组9例和健康对照组10例儿童BMPR2基因编码区有一单核苷酸多态位点,即c.2811G>A,2组间差异无统计学意义。结论在我国汉族CHD/PAH患儿中首次发现BMPR2基因外显子8发生错义突变,该新的错义突变可能与CHD并PAH形成有关。     

小儿先天性心脏病介入治疗进展

从1966年Rashkind等进行球囊房间隔造口术至今,先天性心脏病介入治疗已经经过了50余年的发展,从最初的导管检查、姑息手术到现在的根治性封堵、支架的植入及瓣膜的替换等,介入性心导管技术已经成为治疗先天性心脏病的主要手段之一。我国先天性心脏病介入治疗已取得长足进步,但与发达国家相比仍有一定差距,现就间隔缺损性疾病、主肺分流性疾病、瓣膜性疾病及内外科镶嵌治疗等介入治疗进展进行梳理总结,以期对我国先天性心脏病的介入治疗提供借鉴。     

胰岛因子1基因2个SNP位点与儿童先天性心脏病的相关性研究

目的：探讨天津地区汉族儿童胰岛因子1（Islet1,ISL1）基因2个单核苷酸多态性（SNP）位点rs41268421、rs1017与先天性心脏病（CHD）的相关性。方法：应用聚合酶链反应（PCR）和基因测序技术对35例CHD患儿和30名除外CHD儿童的rs41268421、rs1017位点进行检测,分别比较两个SNP位点基因型频率和等位基因频率在两组的分布情况,并进行单体型分析。结果：SNP位点rs41268421存在GG、GT、TT 3种基因型,CHD组T等位基因频率及携带T等位基因的基因型（包括GT和TT）频率高于对照组（P<0.05）,携带T等位基因的儿童患CHD的危险是G等位基因的4.833倍;rs1017 位点存在AA、AT、TT 3种基因型,CHD组T等位基因频率及携带T等位基因的基因型（包括AT和TT）频率高于对照组（P<0.05）,携带T等位基因的儿童患CHD的危险是A等位基因的4.491倍;2个SNPs位点得出4种单体型,以TT型儿童发生CHD的危险性最高（OR=7.813）。结论：天津地区汉族儿童中ISL1基因单体型TT的出现很可能会增加CHD的患病风险。     

Noncardiac comorbidities of congenital heart disease in children

BACKGROUND: Noncardiac conditions may complicate heart disease care, contribute to the progression of the disease and alter the response to treatment. The aim of this prospective study was to evaluate the proportion of cardiac children with such significant conditions. METHODS: Of the 1058 children with congenital heart disease primarily diagnosed during a 10-year-period in one hospital, we identified those patients who had significant congenital and acquired comorbidities. RESULTS: Associated problems were diagnosed in 224 children (21.2%). Among them, 118 children (11.2%) had genetic or syndromic conditions, of which 38 had Trisomy 21. Six subspecialty areas accounted for the vast majority of the cases: neurology (n = 140), pulmonology (n = 36), orthopaedics (n = 26), nephro-urology (n = 19), gastroenterology (n = 14) and endocrinology (n = 13). The most frequent associated conditions were mental retardation, asthma, epilepsy and scoliosis. During the study period, death occurred in 46 of the children (4.3%) and was not related to the cardiac disease in 20 cases (1.9%). CONCLUSION: A substantial proportion of children with congenital heart disease have significant noncardiac comorbidities. Close collaboration between paediatric cardiologists and paediatricians of other subspecialties is imperative to optimize care for these children.     

左向右分流先天性心脏病儿童红细胞氧化应激状态相关研究

目的：研究左向右分流型先天性心脏病（先心病）患儿红细胞氧化应激状态,探讨其相互关系及临床意义。方法：左向右分流先心病患儿31例为实验组,再根据解剖特点分为亚组,其中房间隔缺损（ASD）7例、室间隔缺损（VSD）12例、动脉导管未闭（PDA）4例、卵圆孔未闭（PFO）6例、完全性心内膜垫缺损（复杂组）2例;门诊健康体检儿童20例为对照组,两组年龄均为1月至3岁。用酶联免疫法（ELISA 法）测定红细胞内超氧化物歧化酶（SOD）及丙二醛（MDA）含量;魏氏法检测ESR,血气分析仪（GEM Premier 3000）测定PaO2、PaCO2。结果：先心病组与对照组比较红细胞内MDA含量升高,SOD含量降低,两组比较差异有统计学意义（P<0.05）;合并心力衰竭时SOD较对照组下降更为明显,MDA含量明显升高,差异有统计学意义（P<0.01）。各解剖分型组中,SOD含量以PFO组最高,复杂组最低,PFO组与ASD组、VSD组、复杂组间比较差异有统计学意义（P<0.05）;MDA含量以VSD组最高,PFO、ASD及PDA组有所降低,复杂组最低,组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。相关分析显示先心病组ESR及MDA含量与SOD含量的改变呈负相关（r=-0.191,r=-0.312;P<0.05）,而ESR与PaO2的变化呈正相关（r=0.216,P<0.05）。结论：左向右分流先心病患儿体内存在氧化应激,测定红细胞SOD、MDA含量可较好反映疾病严重程度。［中国当代儿科杂志,2010,12（6）：440-443］     

先天性心脏病GATA4基因突变研究进展

GATA4基因突变在先天性心脏病患儿中较为常见.目前为止,已发现超过120个突变位点,其中在室间隔缺损、房室间隔缺损或法洛四联症患者中多见,但突变基因型与临床表型间的关系至今仍未阐明.该文总结了在人类先天性心脏病中已发表的GATA4基因突变位点,并绘制出功能性改变的基因突变图谱.     

Risk of pulmonary tuberculosis in children with congenital heart disease

Children with low-flow congenital heart lesions are reported to have an increased incidence of pulmonary tuberculosis. The aim of this study was to investigate if children with congenital heart disease have an increased incidence of pulmonary tuberculosis and to determine if patients with certain heart conditions are more susceptible to pulmonary tuberculosis than others. This retrospective study over a 6-year period showed that pulmonary tuberculosis was 2.5-fold more common in children with congenital heart disease than in normal children from the same community. Children with congenital pulmonary stenosis had a prevalence equal to those with acyanotic (ventricular and atrial septal defects) and cyanotic (transposition of the great arteries) high-flow heart lesions, whereas there were no cases of tuberculosis in children with low-flow cyanotic heart lesions such as tetralogy of Fallot. Cardiac surgery had to be postponed as a result of pulmonary tuberculosis in 7.2% of all patients in whom it was required. Over the 6-year period of the study, cardiac surgery had to be delayed in 60% of cases with pulmonary tuberculosis and congenital heart lesions so antituberculosis therapy could be completed. Physicians treating children with congenital heart lesions should maintain a high index of suspicion for the development of pulmonary tuberculosis, especially in those with acyanotic and cyanotic high-flow lesions and pulmonary stenosis.     

瘦素和血管内皮生长因子在先天性心脏病患儿中的变化

目的：探讨血清瘦素（LEP）和血管内皮生长因子(VEGF)在先天性心脏病（CHD）患儿中的变化与作用。方法：左向右分流型先心病组（非发绀组）48例（心衰组20例,无心衰组28例）,右向左分流型先心病组（发绀组）20例,正常对照组20例。分别测定以上各组儿童血清LEP,VEGF和总蛋白、白蛋白浓度及体重指数（BMI）。结果：先心病患儿各组与对照组之间血清总蛋白、白蛋白浓度差异无显著性(P>0.05),BMI差异有显著性(P<0.01)。发绀组、心衰组、无心衰组及对照组间血清LEP,LEP/BMI及VEGF浓度有明显差异(P<0.01)。与无心衰组比较,发绀组、心衰组LEP,LEP/BMI及VEGF浓度明显升高（P<0.01）。在非发绀组患儿中,心衰组和无心衰组血清LEP与BMI均呈正相关（P<0.01）。在发绀组患儿中,血清LEP与VEGF水平呈正相关（P<0.01）; 血红蛋白含量与VEGF水平呈明显的正相关（P<0.01）;动脉血氧饱和度与血清VEGF及LEP水平呈明显的负相关（P<0.01)。结论：LEP和VEGF参与CHD的病理生理过程。LEP和VEGF与非发绀型CHD的心衰发生有关。［中国当代儿科杂志,2009,11（10）：802-805］     

DACT1错义突变与先天性心脏病易感性的相关性研究

目的 筛选与先天性心脏病(CHD)相关的DACT1基因的错义突变,并研究其生物学功能。方法 研究对象为中国山东地区汉族人群,病例组为2008年8月至2011年1月散发CHD的连续就诊患儿,排除综合征型和有心脏病家族史患者;对照组为同时期收集的排除CHD以及有心脏病家族史的健康儿童。①提取两组外周静脉血WBC的基因组DNA,靶向DACT1基因的编码区进行测序,将测序结果中的单核苷酸变异(SNV)与数据库dbSNP(version137)和千人基因组比对,病例组与对照组的SNV比对,筛选出病例特异性的新发现或稀有DACT1突变位点,通过Sanger法验证。②构建野生型和各突变型DACT1的表达质粒,在HEK293T细胞中通过蛋白质免疫印迹实验观察DACT1和DVL2蛋白表达水平。③通过双荧光素酶报告基因实验观察突变后DACT1对经典Wnt信号通路和非经典Wnt信号通路(PCP)调控作用的变化。结果 病例组404例,年龄(2.9±2.7)岁;对照组213名,年龄(7.1±3.7)岁。病例组和对照组的男女比例分别为1.2:1和1:1,均为汉族儿童。在3例CHD中筛选到4个DACT1基因编码区的新发现或稀有的错义突变c.1486C>T (p.S441L)、c.1598C>A (p.S478R)、c.1659G>C (p.E499Q)和c.1891T>A (p.M576K),经Sanger测序验证均为杂合突变。DACT1^S478R和DACT1^E499Q在不同物种中保守性很高。DACT1^S441L SIFT评价为有害突变;DACT1^E499Q PolyPhen-2评价为可能有害(0.978),DACT1^S478R和DACT1^M576K SIFT和PolyPhen-2预测为无有害性。4种突变型对DACT1蛋白的表达水平均无明显影响。与野生型DACT1相比较,突变型DACT1^E499Q对DVL2蛋白的下调作用减弱(P<0.05),对经典Wnt信号通路以及PCP信号通路的抑制作用也减弱(P <0.01)。结论 DACT1^E499Q错义突变可能通过减弱对Wnt信号通路活性的抑制来促进CHD的发生。