先天性胆汁酸合成障碍2型一家系临床和遗传学分析:两个AKR1D1新突变的识别

先天性胆汁酸合成障碍2型(CBAS2)是编码Δ4-3-氧固醇5β-还原酶的AKR1D1基因突变导致的常染色体隐性遗传病,以胆汁淤积性黄疸为主要临床表现,伴脂肪和脂溶性维生素吸收障碍。本文报道了1例CBAS2患儿的临床特点及AKR1D1基因突变分析结果。患儿为8个月男婴,因发现全身皮肤、巩膜黄染7月余就诊。体查发现患儿发育、营养差;皮肤、巩膜轻度黄染;肝右肋下8 cm,质地中等,脾脏不大。血生化结果发现转氨酶和总胆红素升高,以结合胆红素升高为主,但γ-谷氨酰转肽酶和总胆汁酸水平基本正常。肝脏组织学检查见胆管排列紊乱,多核巨细胞易见,肝细胞内明显淤胆,伴间质纤维组织增生及淋巴细胞浸润。代谢性肝病组套二代测序及Sanger测序验证结果证实患儿AKR1D1基因型为c.579+2del T/c.853CT(p.Q285X),两个突变均为新突变,且分别来源于其母亲和父亲。患儿最终确诊为CBAS2,给予鹅去氧胆酸治疗后,肝功能明显好转,肝肿大逐渐改善。3个月后随访,肝脏右肋下2.5 cm可及,质软,肝功能各项指标已恢复正常。     

3β-羟基-△5-C27-类固醇脱氢酶缺陷一例分析及文献复习

目的 探讨原发性胆汁酸合成障碍中3β-羟基-△5-C27-类固醇脱氢酶缺陷患儿的临床特点、治疗进展.方法 对经HSD3B7基因突变分析明确诊断的1例3β-羟基-△5-C27-类固醇脱氢酶缺陷患儿,回顾性分析临床特点、治疗经验,并对2000年以来国外报道的51例进行了文献复习.结果 (1)病例为3个月婴儿,自新生儿期出现胆汁淤积,血清生化:总胆红素110.7 μmol/L,直接胆红素74.5 μmol/L,γ-谷氨酰转肽酶24.4 IU/L,血清总胆汁酸0.1μmol/L,给予胆酸片替代治疗后,胆汁淤积减退,临床症状及血清生化指标很快好转,基因突变检测明确患儿存在HSD3B7基因复合杂合突变,确诊为原发性胆汁酸合成障碍中的最常见类型3β-羟基-△5-C27-类固醇脱氢酶缺陷.(2)回顾国外报道的51例患儿的资料,多在新生儿期出现胆汁淤积,不给予及时、针对性治疗部分患儿可进展至严重肝病,需要肝移植;而与临床胆汁淤积不相符的是血清生化特点是γ-谷氨酰转肽酶水平正常,血清胆汁酸浓度低于或在正常范围,初级胆汁酸的替代治疗可使临床症状好转;其中的31例患儿检测HSD3B7基因存在致病突变.结论 3β-羟基-△5-C27-类固醇脱氢酶缺陷患儿存在新生儿胆汁淤积,血清γ-谷氨酰转肽酶水平正常,血清胆汁酸浓度低于或在正常范围,及时给予初级胆汁酸替代治疗可明显改善受累患儿肝功能,缓解病情.HSD3B7基因检测能够发现致病突变.     

SCNN1B基因突变致全身型假性醛固酮减少症1型1例报告并文献复习

目的探讨SCNN1B基因突变所致的全身型假性醛固酮减少症1型(PHA1)的早期诊断和治疗。方法回顾分析1例PHA1患儿的临床资料,并对全身型PHA1尤其是SCNN1B基因突变的全身型PHA1进行文献复习。结果患儿,女,4岁3个月,出生1个月时诊断为假性醛固酮减少症,服用聚苯乙烯磺酸钙、枸橼酸钠后仍反复出现脱水性休克、低钠血症、高钾血症、酸中毒,且反复下呼吸道感染及皮疹。基因测序显示SCNN1B基因编码区第2外显子存在c.118CT错义突变,第4内含子存在c.776+1GA错义突变。查询HGMD数据库、ESP6500siv2_ALL、千人基因组(1000g2015aug_ALL)和dbSNP 147数据库,两种突变均未见报道。未检测到高IgE综合征相关的基因突变。目前国内无SCNN1B突变致全身型PHA1病例报道。国外报道4例,发病年龄为出生3天～3周,表现为呕吐、反应差、休克、脱水、高血钾、低血钠、代谢性酸中毒、流清涕、反复下呼吸道感染,4例中1例死亡。结论 SCNN1B突变所致PHA1较罕见,为常染色隐性遗传,新生儿顽固性低钠血症、高钾血症和代谢性酸中毒应考虑PHA1可能,基因检测可明确诊断及判断预后。     

关节挛缩、肾功能不全和胆汁淤积综合征一家系临床特点及VPS33B基因突变分析

关节挛缩、肾功能不全和胆汁淤积综合征(ARC综合征)是VPS33B或VIPAS39基因突变导致的一种常染色体隐性遗传病。本文探讨1例ARC综合征患儿的临床特征及VPS33B基因突变特点。患儿,女,47 d,皮肤巩膜黄染45 d、肝功能异常39 d。曾在多家医院诊治,诊断不明,疗效欠佳。体查发现皮肤巩膜黄染,全身皮肤干燥,四肢及躯干部片状脱屑,心肺未见异常,肝右肋下2.0 cm可触及,髋关节和膝关节屈曲、伸展受限,四肢肌张力低。血清转氨酶、胆汁酸、胆红素(以结合胆红素为主)等均升高,γ-谷氨酰转肽酶大致正常;尿常规发现尿糖及尿红细胞、白细胞均升高。遗传学分析证实患儿为VPS33B基因c.1594CT(p.R532X)突变的纯合子,确诊为ARC综合征。予以对症支持治疗,病情无好转,3个月29天时死亡。     

3β-羟基-Δ~5-C_(27)-类固醇脱氢酶缺陷一家系报告并文献复习

目的探讨HSD3B7基因突变引起的3β-羟基-Δ~5-C_(27)-类固醇脱氢酶缺陷患儿的临床特点、肝脏超微结构及预后。方法回顾性分析一家族中2例3β-羟基-Δ~5-C_(27)-类固醇脱氢酶缺陷患儿的临床特点,并复习相关文献。结果一家系中兄弟2人均有不同程度的胆汁淤积、肝大、生长发育迟缓、双肾囊肿,转氨酶升高,γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)及总胆汁酸正常,肝脏病理提示肝内胆汁淤积、炎症细胞浸润、滑面内质网增生、糖原颗粒增多、毛细胆管扩张及增生。基因检测2例患儿均存在HSD3B7基因c.130_131ins A纯合突变。结论婴儿期出现胆汁淤积、转氨酶升高、肝肿大,而γ-GT和总胆汁酸正常或降低,需警惕胆汁酸合成障碍,应尽早完善基因检测,以早期诊断及治疗。     

GFM1突变所致儿童急性肝衰竭1例:质疑GFM1错义突变位置决定临床表型

目的报告GFM1突变所致疾病的临床特征及验证基因型和临床表型关系。方法回顾性分析1例门诊就诊的GFM1基因突变儿童的临床及基因突变资料,结合文献归纳GFM1基因突变的临床特点,构建编码线粒体翻译因子G1(mt EFG1)空间结构图,检验GFM1基因错义突变位置与临床表型关系的假说。结果患儿,女,6个月28 d。生长发育迟缓,急性肝衰竭。体格检查:反应差,嗜睡,全身皮肤黏膜黄染,腹平软,肝脾肿大。辅助检查:总胆红素、直接胆红素、转氨酶、碱性磷酸酶、血清γ-谷氨酰转肽酶和血氨升高,白蛋白下降,凝血酶原时间延长,血糖下降,酸中毒,血乳酸升高,血浆氨基酸及酰基肉碱谱示血中多种氨基酸升高,尿有机酸检查提示酮尿,头颅MRI示双侧丘脑、大脑脚、基底节区、枕叶前内侧异常信号。GFM1基因的复合杂合突变,第5外显子c.688GA点突变致蛋白质改变为p.Gly230Ser;第14外显子c.1686del G的移码突变致蛋白质改变为p.Asp563Thrfs*24。mt EFG1空间结构图显示,p.Gly230Ser处于蛋白周边位置,预测表现应该为脑型。结论 1例携带GFM1基因复合杂合突变(c.688GA和c.1686del G)的中国儿童,其临床表现为急性肝衰竭,不支持以往GFM1基因错义突变导致蛋白周边位置的氨基酸改变时临床表现为脑型的假设。     

先天性失氯性腹泻一家系临床和基因诊断

目的探讨先天性失氯性腹泻(CCD)的临床诊治及基因诊断。方法回顾性分析1例表现为持续腹泻、低氯血症、低钠血症、低钾血症和代谢性碱中毒的男性、1月龄患儿的大便电解质检测、临床治疗随访以及患儿及其父母SLC26A3基因突变分析的资料。结果患儿大便电解质Cl-、K+明显升高,Cl-Na+和K+之和;经氯化钠和氯化钾替代治疗,血电解质恢复正常。随访4年,患儿生长发育尚可。患儿为SLC26A3基因c.239GA(p.Gly80Asp纯合突变,父母该位点均为相同的杂合突变,该突变首次在国内发现。结论 SLC26A3基因分析有助于CCD的诊断。     

进行性家族性肝内胆汁淤积症1型1例临床特点和ATP8B1基因突变分析

进行性家族性肝内胆汁淤积症1型 （PFIC1） 是一种ATP8B1基因突变导致的以进行性胆汁淤积为主要临床表现的常染色体隐性遗传病。该文报道1例经ATP8B1突变分析证实的PFIC1患儿临床和遗传学特征。患儿为1岁2个月的男孩,因发现皮肤黄染10月余就诊。发病后先后在多家医院诊治,病因不详,疗效不佳。体查发现皮肤巩膜黄染,肝右肋下4cm,剑突下2cm,脾左肋下2cm可触及。肝功能检查发现血清胆汁酸、胆红素、转氨酶等均升高,而γ-谷氨酰转肽酶水平未见异常。诊断为遗传性胆汁淤积症,但病因不明。1岁8个月时经胆囊结肠Roux-en-Y吻合术,之后患儿黄疸迅速消退。5岁1个月时经全基因组测序及Sanger测序验证,发现患儿为ATP8B1基因突变c.2081T > A （p.I694N） 的纯合子,最终确诊为PFIC1。电话随访至6岁,黄疸未再反复,但远期预后有待观察。     

进行性家族性肝内胆汁淤积症4型的临床型及基因型分析

目的提高对进行性家族性肝内胆汁淤积症4型(PFIC4)的认识。方法回顾性分析2020年2月河北医科大学第二医院收治的1例10岁PFIC4患儿的临床特点, 并对其TJP2基因突变进行分析。结果先证者, 男, 10岁, 缓慢起病, 以肝内胆汁淤积[γ-谷氨酰转肽酶(GGT)正常]、肝脾大、肝纤维化为主要临床表现。实验室检查:总胆红素升高, 以结合胆红素升高为主;丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆汁酸升高;GGT持续正常。初始口服熊去氧胆酸治疗, 肝脏生化指标明显好转, 后有波动。腺苷脱氢酶, 凝血常规及肝纤维化四项持续异常;肝脏剪切波速度平均值达正常值上限1.9倍。TJP2基因发现复合杂合突变c.334G>A(p.A112T)/c.580₆39delGACCGGAGCCGTGGCCGGAGCCTGGAGCGGGGCCTGGACCAAGACCATGCGCGCACCCGA(p.194₂13del-DRSRGRSLERGLDQDHARTR), 其中缺失突变为首次报道, 父母各携带1个突变单链。结论对于肝内胆汁淤积伴正常范围的GGT患者应除外PFI...     

线粒体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶缺乏症1例分析及文献回顾

目的探讨线粒体3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A合成酶缺乏症(HMCSD)的临床及遗传学特征。方法回顾分析1例HMCSD患儿的临床资料,并复习相关文献。结果女性患儿,9个月余,先后因呕吐、抽搐及发热、咳嗽就诊。血生化检查示低血糖、代谢性酸中毒、肝功能异常、凝血功能异常,尿筛查示双羧酸尿。基因检测发现HMGCS2基因存在6号外显子c.1187+1GC和3号外显子c.648GT复合杂合突变,确诊为HMCSD。此突变未见报道。患儿经积极抗感染、纠正代谢性酸中毒、维持血糖稳定及补充左卡尼汀等治疗后好转。随访半年智力运动发育正常。结论 HMCSD临床表现多样,基因检测可明确诊断,早期识别、早期诊治有助于改善预后。     

Extraintestinal manifestations in an infant with microvillus inclusion disease: complications or features of the disease?

Microvillus inclusion disease (MVID), a rare severe congenital enteropathy characterized by intracytoplasmic microvillous inclusions and variable brush border atrophy on intestinal epithelial cells histology, is associated with defective synthesis or abnormal function of the motor protein myosin Vb encoded by the MYO5B gene. Although MYO5B gene is expressed in all epithelial tissues, it is unclear so far whether organs other than intestine are affected in MVID patients. We report a case of an infant with MVID who presented liver dysfunction, hematuria, and Pneumocystis jiroveci pneumonia during the course of the disease. It is discussed whether extraintestinal manifestations in this patient are secondary consequences of MVID or might be features of the disease associated with altered MYO5B function. Conclusions: MVID is classically included in the differential diagnosis of congenital diarrhea of secretory type. Recent advances in our knowledge regarding the role of myosin Vb in the pathophysiology of MVID is expected to clarify the clinical spectrum of the disease and the possible primary involvement of organs other than intestine.     

1例进行性家族性肝内胆汁淤积症2型婴儿的临床和遗传学分析

进行性家族性肝内胆汁淤积症2型（PFIC-2）是ABCB11基因突变引起的常染色体隐性遗传病。本文报道1例PFIC-2患儿的临床及实验室特征。患儿，男，2.4个月，主要表现为黄疸、肝肿大，以及血清总胆红素、结合胆红素和总胆汁酸明显升高，但γ-谷氨酰转肽酶（GGT）正常。二代测序（NGS）发现患儿ABCB11基因存在两个错义变异：c.1493T > C（p.Ile498Thr）和c.1502T > G（p.Val501Gly），分别来自其父母。前者为文献报道的致病性变异；c.1502T > G为未见报道的新变异类型，受累氨基酸在112个物种同源肽中高度保守，经多种生物信息学工具预测变异具有致病性。     

TJP2基因突变致进行性家族性肝内胆汁淤积症3例报告及文献复习

目的探讨紧密连接蛋白2(TJP2)基因变异致进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)的临床及基因特征。方法总结3例因TJP2基因变异致PFIC患儿的临床资料,并复习相关文献。结果3例患儿中女性1例、男性2例,均为婴儿期起病;临床以皮肤黄染为主要表现,伴或不伴皮肤瘙痒。血清总胆红素升高,以直接胆红素升高为主,丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆汁酸升高,γ-谷氨酰转肽酶(GGT)正常或稍低,提示低GGT胆汁淤积症。二代基因测序发现3例患儿均存在TJP2复合杂合变异,确诊为TJP2变异引起的PFIC 4。文献复习显示,TJP2基因变异可引起PFIC、高胆烷血症、渐进非综合征性耳聋以及近视等儿童疾病。结论采用基因检测技术确诊3例TJP2基因复合杂合变异引起的PFIC 4。     

一例钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病患儿临床和遗传学分析

钠牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）缺陷病是SLC10A1基因变异引起的遗传性胆汁酸代谢病。本研究报道一例NTCP缺陷病患儿的临床及遗传学特征。患儿,男,因皮肤巩膜黄染3月余就诊。查体皮肤及巩膜中度黄染,肝脏肿大;转氨酶、总胆汁酸及胆红素升高,以结合胆红素升高为主,伴25-OH-VitD水平降低;肝组织病理示肝细胞气球样变,部分肝细胞内淤胆,肝小叶结构破坏,汇管区炎性细胞浸润。予醋酸泼尼松抗炎,以及护肝和补充脂溶性维生素等治疗,转氨酶和胆红素等逐渐恢复正常,但胆汁酸水平仍高。17.2月龄时行SLC10A1基因分析,发现患儿为c.800C > T（p.Ser267Phe）突变的纯合子,其父母均为该变异携带者,确诊NTCP缺陷病。现已随访至34.3月龄,患儿体格及神经行为发育正常,黄疸消退,肝脏大小、质地和肝功能均恢复正常,但胆汁酸仍高。     

Novel CYP11B2 mutation causing aldosterone synthase (P450c11AS) deficiency

Aldosterone synthase (P450c11AS) deficiency is a rare autosomal recessive disorder, presenting with severe salt-losing in early infancy. It is caused by inactivating mutations of the CYP11B2 gene. Here, we describe three unrelated Asian patients who have clinical and hormonal features compatible with aldosterone synthase deficiency and identify their CYP11B2 mutations. Patient 1 was a Thai female infant. Patient 2 was an Indian boy, and patient 3 was a Thai male infant. All subjects presented at the age of 1-2?months with diarrhea, failure to thrive, and severe dehydration. Their plasma electrolytes showed hyponatremia, hyperkalemia, and acidosis. All patients had normal cortisol response and had elevated plasma renin activity with low aldosterone levels. The entire coding regions of the CYP11B2 gene were amplified by polymerase chain reaction and sequenced. Patient 1 was homozygous for a previously described mutation, p.T318M. Patient 2 was homozygous for a novel c.666delC mutation inherited from both parents resulting in p.223F>Sfsx295. No CYP11B2 mutation was detected in patient 3. Conclusions: We report the first CYP11B2 defects in Southeast Asian families responsible for aldosterone synthase deficiency and identified a novel CYP11B2 mutation. However, the affected gene(s) responsible for primary hypoaldosteronism other than CYP11B2 remain to be determined.     

α1-抗胰蛋白酶缺乏症合并胆道闭锁1例报告及文献复习

目的探讨α1-抗胰蛋白酶缺乏症合并胆道闭锁的临床特点及早期诊断。方法回顾性分析1例α1-抗胰蛋白酶缺乏症合并胆道闭锁患儿的临床资料,并复习国内外相关文献。结果患儿,男,新生儿期即出现黄疸、肝脏肿大,血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高、总胆红素和直接胆红素升高、γ-谷氨酰转肽酶增高,行十二指肠引流未引流出胆汁,手术探查、术中胆道造影及术后病理证实为胆道闭锁。基因检测发现SERPINA1突变,明确诊断为α1-抗胰蛋白酶缺乏症合并胆道闭锁。复习国内外文献,α1-抗胰蛋白酶缺乏性肝病患儿主要表现为胆汁淤积性黄疸、肝脾肿大、低白蛋白血症、血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高、维生素K缺乏或肝脏合成功能障碍导致的凝血异常疾病;若早期不能及时诊断及进行干预治疗可引起进行性肝病或肝硬化。结论对不明原因胆汁淤积性肝病的患儿应积极寻找病因,必要时行基因检测,及早诊断、治疗,改善预后。     

Periorificial and acral dermatitis in a newborn having milk intolerance

A 2-week-old infant born at 36-week gestation developed diarrhea and metabolic acidosis when he was put on formula feeding. He was treated for sepsis and was screened for metabolic diseases. Blood and cerebrospinal fluid cultures were clear. The diarrhea and metabolic acidosis settled but recurred when formula feeding was resumed. He developed a florid erythematous rash involving the palms, feet, perioral and perineal regions. Zinc deficiency was confirmed and zinc replacement resulted in prompt resolution of the skin rash. The patient was put on Pepti-Junior and remained well. This case illustrates that zinc deficiency must be sought and treated in an infant with a typical rash involving the palms, feet and body orifices.