抑制基质金属蛋白酶——稳定斑块的一种新策略

动脉粥样硬化斑块目前主要分为两类:稳定斑块和易损斑块。其中,易损斑块的特点是脂核大于50%,纤维帽薄,平滑肌细胞与胶原蛋白少,巨噬细胞与泡沫细胞数量多于稳定斑块的2～3倍,基质金属蛋白酶含量多[1]。传统观念认为,随着病程的发展斑块逐渐增大,最终导致血管闭塞,出现临床症状。而目前的观点认为,斑块的稳定与否和斑块的大小无关,即造成血管70%狭窄的斑块与造成血管50%狭窄的斑块之间,前者不一定比后者稳定性差。易损斑块的临床意义在于容易破裂而导致临床症状的最终出现。易损斑块破裂的原因分为     

脑白质疏松患者颈动脉斑块稳定性与血清基质金属蛋白酶2及9的关系

目的：探讨不同类型脑白质疏松（LA）患者颈动脉斑块稳定性及其与基质金属蛋白酶2（MMP-2）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）水平的关系。方法：将入组的LA患者根据头颅MRI表现分为脑室周围型组,皮质下型组和混合型组。应用颈动脉彩超检测其颈动脉斑块并分为稳定性和不稳定性斑块,计算斑块积分。ELISA法检测MMP-2及MMP-9水平。结果：①皮质下型组和混合型组斑块阳性率及不稳定颈动脉斑块积分均较脑室周围型组显著增高（P〈0．05）;②皮质下型组和混合型组的MMP-2、MMP-9水平与脑室周围型组相比差异均有显著统计学意义（P〈0．01）;③3组LA患者的MMP-9水平与不稳定斑块积分均呈正相关。结论：皮质下型和混合型组LA患者的颈动脉斑块阳性率及斑块不稳定性均较脑室周围型高;皮质下型组的MMP-2和MMP-9水平与脑室周围型组比存在差异;MMP-9水平与不稳定斑块积分呈正相关,提示皮质下型LA与颈动脉斑块存在一定相关性。     

家兔不同类型颈动脉斑块中基质金属蛋白酶-2表达的形态学研究

目的 建立不同类型颈动脉斑块的动物模型，比较不同斑块内基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的阳性表达，观察MMP-2与斑块易损性的关系。方法 将动物随机分为高脂饲料（加或不加蛋氨酸）喂养组（B／A组），再以加或不加内膜空气干燥法分为B1、A1／B2、A2组，建立不同类型的颈动脉粥样硬化斑块的动物模型；免疫组化观察斑块内MMP-2表达，并进行纤维帽厚度／脂质核比值及免疫灰度测定。结果（1）病变管腔偏心性狭窄，呈不规则裂隙状；内膜不均匀增厚；中膜变薄；内、中膜大部分离。可见泡沫细胞的典型聚集形态和典型的纤维帽形态。（2）斑块易损性分析，依次是B1〉A1〉B2〉A2（P〈0．01）。（3）颈动脉斑块内MMP-2的阳性表达与斑块易损性呈正相关，免疫灰度依次是B1〉A1〉B2〉A2（P〈0．01）。结论 （1）采用高脂饲料加空气干燥法能成功建立颈动脉斑块的动物模型。（2）MMP-2的阳性表达与斑块的易损性呈正相关，MMP-2阳性表达结合纤维帽厚度／脂质核比值来判断颈动脉斑块易损性的方法能为研究斑块易损性提供一个有意义的标准。     

基质金属蛋白酶-2及其抑制剂与颈动脉粥样硬化斑块易损性的关系

目的 探讨基质金属蛋白酶(MMP-2)及其抑制剂金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP-2)与颈动脉粥样硬化斑块易损性的关系. 方法 对60例首次前循环型动脉粥样硬化性脑梗死恢复期患者及38名同期门诊体检正常者(无斑块组)行颈动脉超声检查,分别测定颈动脉内中膜厚度(IMT)、Crouse积分(CPI)、斑块总面积(CPA).根据超声病理形态将患者分为易损斑块组(33例)和稳定斑块组(27例).ELISA法测定血清MMP-2、TIMP-2水平. 结果 易损斑块组颈动脉IMT、CPI、CPA均大于稳定斑块组及无斑块组;稳定斑块组颈动脉IMT、CPI、CPA均大于无斑块组,差异均有统计学意义(P<0.05).易损斑块组血清MMP-2、MMP-2/TIMP-2比值均高于稳定斑块组及无斑块组,TIMP-2低于稳定斑块组及无斑块组,差异均有统计学意义(P<0.05).易损斑块组血清MMP-2、MMP-2/TIMP-2比值与IMT、CPI、CPA均呈正相关(r=0.961,r=0.966,r=0.804;r=0.625,r=0.709,r=0.651;P均<0.05).易损斑块组血清TIMP-2与IMT、CPI、CPA均呈负相关(r=0.944,r=-0.996,r=-0.859,P均<0.05).稳定斑块组血清MMP-2、MMP-2/TIMP-2比值与IMT、CPI、CPA均呈正相关(r=0.429,r=0.461,r=0.423;r=0.601,r=0.673,r=0.571;P均<0.05).易损斑块组血清TIMP-2与IMT、CPI、CPA均呈负相关(r=-0.507,r=-0.568,r=-0.554,P均<0.05). 结论 血清MMP-2、TIMP-2水平及MMP-2/TIMP-2比值与颈动脉粥样硬化斑块易损性密切相关.     

基质金属蛋白酶-9与脑梗死颈动脉粥样斑块相关性及阿托伐他汀干预后的变化

目的探讨脑梗死颈动脉粥样硬化(AS)斑块的形成及其稳定性与基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的相关性及阿托伐他汀干预后MMP-9的变化。方法急性脑梗死患者148例,根据入院后颈动脉彩超结果,分为颈动脉AS斑块阳性组59例,AS斑块阴性组89例,其中前者分为稳定斑块组32例、不稳定斑块组27例。各组予阿司匹林100毫克/日、阿托伐他汀20毫克/日口服等干预治疗(其中有两例因服用阿托伐他汀肝功能损害而退出本研究),同时于治疗前及治疗后2周、4周、12周晨空腹抽取患者肘静脉血,采用双抗体夹心ELISA法测定血清中MMP-9含量。结果颈动脉AS斑块阳性组MMP-9水平(稳定斑块组229.75±80.67ug/L,不稳定斑块组342.98±119.45ug/L)高于阴性组(127.64±38.52ug/L),提示MMP-9与AS斑块的形成有一定的相关性;不稳定斑块组MMP-9水平(342.98±119.45ug/L)明显高于稳定斑块组(229.75±80.67ug/L)及AS斑块阴性组(127.64±38.52ug/L),显示颈内动脉斑块的稳定性与MMP-9密切相关;阿托伐他汀治疗后2周三组血清MMP-9水平分别由229.75±80.67ug/L、342.98±119.45ug/L、127.64±38.52ug/L明显下降至160.45±49.48ug/L、201.47±79.64ug/L、108.67±36.12ug/L,说明他汀类药物起效较快,作用显著;至第4周进一步降至110.34±34.11ug/L、159.66±42.58ug/L、93.73±33.21ug/L,第12周为98.45±32.89ug/L、128.31±40.77ug/L、87.34±30.51ug/L(仍高于正常),表明AS斑块的干预是一个长期的过程,这有助于防止AS斑块的增大及破裂,直接关系到脑梗死患者的预后。结论 MMP-9在颈动脉AS斑块的发生、发展过程中起重要作用,其分泌的增加是斑块不稳定的基础。同时,MMP-9也可作为脑梗死患者颈动脉不稳定性AS斑块干预手段的疗效监测指标。     

基质金属蛋白酶-1基因多态性与颈动脉斑块稳定性的关系

目的探讨基质金属蛋白酶-1(matrix metalloproteinase-1,MMP-1)基因-1607位点(1G/2G)多态性与颈动脉斑块稳定性的关系。方法 100例动脉粥样硬化性脑梗死(atherosclerotic cerebral infarction,ACI)患者根据颈动脉超声结果分为颈动脉易损斑块组(52例)和颈动脉稳定斑块组(48例)。应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法,分析MMP-1启动子区-1607位点1G/2G的单核苷酸多态性。结果易损斑块组的2G/2G基因型频率为63.5%,稳定斑块组为39.6%,两组比较差异有统计学意义(χ2=5.70,P<0.05);2G等位基因频率在易损斑块组为77.9%,稳定斑块组为56.25%,两组比较差异也有统计学意义(χ2=10.65,P<0.01)。结论 MMP-1基因-1607位点(1G/2G)多态性可能与中国汉族人群颈动脉易损斑块发生的倾向性有关,2G等位基因可能是颈动脉易损斑块的遗传易患标志之一。     

基质金属蛋白酶与脑血管病

脑缺血和脑出血启动了一系列链锁样反应,导致兴奋性氨基酸的释放、Ca内流和自由基的释放,并激活细胞内蛋白溶解酶,引起细胞膜不可逆损伤,细胞死亡.缺血和再灌流诱发了炎症反应,随着炎性细胞因子、趋化因子的释放,即早基因(immediate early genes,IEGs)的开放,激活星形胶质细胞和小胶质细胞,释放细胞外基质降解酶类,并进一步造成脑组织继发性损伤.     

阿托伐他汀对大鼠颈动脉粥样硬化易损斑块及hs-CRP和MMP-9表达的影响

目的研究阿托伐他汀对大鼠颈内动脉粥样硬化易损斑块面积、数目及对基质金属蛋白酶9(MMP-9)表达和血清hs-CRP的影响。方法将48只健康雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、常规剂量组、强化剂量组,14 w后采血测量hs-CRP,光镜下观察颈内动脉粥硬化易损斑块病理学变化,计数易损斑块数目及面积,采用免疫组织化学法检测易损斑块中MMP-9的表达。结果与模型组相比,常规剂量组和强化剂量组易损斑块计数、面积大小、MMP-9表达均明显降低(P0.01),强化剂量组又低于常规剂量组(P0.05),强化剂量组和常规剂量组血清hs-CRP测定结果均明显低于模型组(P0.01),强化剂量组又低于常规剂量组(P0.05)。结论阿托伐他汀能够稳定及减少颈内动脉粥样硬化易损斑块的形成和进展,对血清hs-CRP及MMP-9的表达具有抑制作用,并且其抑制作用与剂量具有量效关系。     

基质金属蛋白酶与颅内动脉瘤

颅内动脉瘤破裂所致蛛网膜下腔出血致残率和致死率均很高。细胞外基质重塑在颅内动脉瘤的形成和破裂机制中起着重要作用。基质金属蛋白酶是重要的蛋白水解酶,在细胞外基质的降解过程中扮演重要角色。本文综述基质金属蛋白酶最新分类、作用及在颅内动脉瘤发生、发展过中的调节机制及与之相关的治疗最新进展。     

基质金属蛋白酶-3基因多态与颈动脉斑块稳定性的关系

目的 探讨基质金属蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3,MMP-3)血清水平及启动子基因5A/6A多态与颈动脉斑块稳定性的关系.方法 280例急性脑梗死患者根据颈动脉超声结果 分为颈动脉易损斑块组(124例)和颈动脉稳定斑块组(156例).采用ELISA法测定两组患者的血清MMP-3水平,同时采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法分析MMP-3启动子基因5A/6A多态性.结果 易损斑块组发病48 h内的血清MMP-3水平为(23.8±8.3)ng/μl,而稳定斑块组为(20.0±10.0)ng/μl(t=3.39,P=0.00).易损斑块组5A/6A+5A/5A基因型频率为39.5%,稳定斑块组为25.6%,两者比较差异有统计学意义(χ2=6.13,P:0.01,DR=1.90,95%CI,1.14～3.15),5A等位基因频率在易损斑块组为20.6%,稳定斑块组为12.8%,两者比较差异也有统计学意义(χ2=6.09,P=0.01,DR=1.76,95%CI 1.12～2.77).结论 MMP-3血清水平及启动子基因5A/6A多态性可能与中国汉族人群颈动脉易损斑块发生的倾向性有关,5A等位基因可能是颈动脉易损斑块的遗传易患标志之一.     

基质金属蛋白酶与脑创伤

脑创伤中基质金属蛋白酶(MMPs)表达升高,可降解Ⅳ型胶原、层粘连蛋白等基质成分以及紧密连接蛋白ZO-1和髓鞘碱性蛋白。从而,使血脑屏障结构破坏,通透性增加,导致血管源性脑水肿;细胞-基质间相互作用破坏,诱导神经细胞死亡,以及髓鞘脱失,白质损伤。同时,MMPs促进新生血管形成,水解胶质疤痕,有益于脑创伤的恢复。     

基质金属蛋白酶与神经系统疾病

基质金属蛋白酶是一大类细胞外基质降解酶。目前认为ＭＭＰｓ尤其是明胶酶（ＭＭＰ－２，ＭＭＰ－９）与脑血管病、脑肿瘤、脱髓鞘病变等关系密切。已有研究证实ＭＭＰｓ抑制剂能减轻某些神经系统病变。本文将阐述ＭＭＰｓ的特性、调节及其与神经系统疾病的关系。     

颈动脉粥样硬化患者血清基质金属蛋白酶-9水平、颈动脉斑块及其与人巨细胞病毒感染的关系

目的 探讨颈动脉粥样硬化(CAS)患者基质金属蛋白酶(MMP)-9水平、颈动脉斑块及其与人巨细胞病毒(HCMV)感染的相关性.方法 对90例CAS患者的HCMV-PP65抗原、血清MMP-9水平和颈动脉彩色多普勒超声检测结果进行分析和比较.结果 (1)HCMV阳性(A组)、HCMV阴性(B组)及正常对照者(C组)血清MMP-9含量分别为(260.25±89.03)pg/ml、(157.47±78.28)pg/ml、(138.65±80.73)pg/ml,A组显著高于B组与C组(均P＜0.01);B组及C组间差异无统计学意义.(2)A组颈动脉不稳定斑块检出率为81.25%(39/48),软斑积分为(2.905±0.768)分,显著高于B组[59.52%(25/42),(1.750±0.463)分](均P＜0.05);A组硬斑积分[(2.273±0.647)分]与B组[(2.364±0.658)分]比较差异无统计学意义.结论 CAS伴HCMV-PP65抗原阳性患者血清MMP-9水平明显增高,CAS斑块检出率高,且更具不稳定性.     

缺血性脑卒中患者颈动脉易损斑块磁共振表现

目的探讨缺血性脑卒中患者颈动脉易损斑块MR诊断价值。方法经颅MRI证实的首发或再发缺血性脑卒中患者并经过B超检查筛选颈动脉狭窄38例,分别行MR多序列及多期动态增强扫描。结果经MR图像分析,颈总动脉分叉区狭窄20例,颈内动脉狭窄或者闭塞18例,钙化8例,无钙化纤维成分为主19例,明显脂质核心6例,斑块内出血2例,脂质坏死核心2例,溃疡或者纤维帽撕裂1例。结论 MR多序列及多期动态增强扫描对颈动脉易损斑块成分显示清晰,能够动态观察易损斑块变化情况。     

基质金属蛋白酶与垂体腺瘤的侵袭性

基质金属蛋白酶（MMPS）是一大类细胞外基质降解酶，影响肿瘤的侵袭和转移。对侵袭性垂体腺瘤来说，MMPS尤其是MMPS-9与其侵袭性关系密切，本就该方面及MMPS的分类、特性等作一概述。     

基质金属蛋白酶—3基因多态性与颈动脉狭窄的相关性

目的探讨基质金属蛋白酶-3(Matrix metalloproteinase-3,MMP-3)启动子-1612 5A/6A基因多态性与颈动脉狭窄的关系,同时检测血清MMP-3水平及与颈动脉狭窄的相关机制。方法采用聚合酶链反应-限制性酶切片段长度多态性(PCR-RFLP)方法分析421例颈动脉狭窄患者和171例对照组MMP-3启动子-1612 5A/6A基因多态性,同时用酶联免疫吸附法(Enzyme LinkedImmunoSorbent Assay,ELISA)测定两组研究对象的血清MMP-3水平。结果颈动脉狭窄组6A/6A基因型频率与对照组相比差异有统计学意义(OR=2.55,95%CI1.07～6.07,P=0.026),同时6A等位基因频率在颈动脉狭窄组明显高于对照组(OR=1.58,95%CI1.08～2.33,p=0.014)。颈动脉狭窄组的MMP—3血浆浓度与对照组相比明显增高(19±9vs 16±7μg/L,P0.01)。MMP-3基因6A/6A纯合子和血浆MMP-3浓度明显相关(P0.01)。结论 MMP-3启动子-16125A/6A基因多态性与颈动脉狭窄有关,6A等位基因可能是颈动脉狭窄的遗传易感标志,这可能与MMP-3血浆浓度增加有关。     

白细胞介素和基质金属蛋白酶对颈动脉粥样硬化斑块易损性及脑梗死的影响

目的探讨炎细胞因子白细胞介素17、10(IL17、IL10)和基质金属蛋白酶12(MMP12)与颈动脉粥样硬化斑块易损性及脑梗死的关系。方法根据临床卒中事件将70例患者分为无症状性颈动脉粥样硬化(ACAS)组和急性动脉粥样硬化性脑梗死(AACI)组,并根据颈部血管彩色超声结果分为易损性斑块组和非易损性斑块组,酶联免疫吸附试验测定各组受试者血清IL17、IL10和MMP12水平。结果各组患者血清IL17、IL10及MMP12表达水平比较,差异均有统计学意义(P=0.000)。其中AACI组患者血清IL17及MMP12分别高于ACAS组和正常对照组(均P=0.000),而AACI组患者血清IL10表达水平低于正常对照组和ACAS组(均P=0.000),后两组之间差异无统计学意义(P=0.275)。易损性斑块组患者血清IL17和MMP12表达水平高于非易损性斑块组(P=0.000,P=0.014),而血清IL10表达水平低于非易损性斑块组和正常对照组(P=0.000),后两组之间差异无统计学意义(P=0.742)。相关分析显示,血清IL17表达水平与MMP12呈正相关(r=0.640,P=0.000)、与IL10呈负相关(r=0.430,P=0.000),MMP12与IL10之间呈负相关(r=0.242,P=0.013)。结论 IL17、IL10及MMP12均参与了动脉粥样硬化及其脑梗死的病理过程,IL17、MMP12水平升高及IL10水平下降与斑块易损性密切相关,其结果有助于临床早期发现动脉粥样硬化斑块的易损性及预测急性缺血性脑卒中事件的发生。     

细胞外基质金属蛋白酶诱导因子与阿尔茨海默病γ-分泌酶的相关性研究

目的探讨细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(CD147)与阿尔茨海默病γ-分泌酶的相关性。方法 CD147 c DNA转染人神经母细胞瘤,并通过遗传霉素G418筛选CD147超表达细胞。超表达细胞设为实验组,正常细胞设为对照组,Western Blot检测两组CD147含量,Elisa分析两组Aβ40和Aβ42含量。结果实验组和对照组CD147含量分别为(40.23±0.20)μg/μL和(27.98±0.12)μg/μL,实验组显著高于对照组(t=90.97,P0.05)。实验组和对照组Aβ40与Aβ42总含量分别为(141.05±2.13)pg/m L和(323.41±2.78)pg/m L,实验组显著低于对照组(t=90.19,P0.05)。结论随着CD147含量的增加,Aβ的生成减少,而γ-分泌酶是生成Aβ的限速酶,可知γ-分泌酶随着CD147含量的增加而呈负增长,提示CD147对γ-分泌酶的活性起着负调节作用。     

颈动脉粥样硬化易损斑块及其相关生化标志物研究进展

正近十几年来,我国脑血管病呈现出高发病率、高致残率、高病死率、高复发率等特点,严重威胁着人们的健康。2008年,我国第三次死因抽样调查报告显示,脑血管病已经成为我国国民第一位死亡原因,并且其发病率正以每年8.7%的速度继续上升~[1,2]。颈动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)斑块导致的颈动脉狭窄是引起缺血性脑血管病发生的主要原因之     

急性脑梗死内脏脂肪素、基质金属蛋白酶-9动态变化及相关研究

目的研究急性脑梗死患者血清内脏脂肪素(visfatin)与基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的动态变化及其相关性,探讨二者在脑梗死发生发展中的作用。方法 157例急性脑梗死患者组(ACI)和70例健康对照组,根据颈动脉彩超将脑梗死组分为无斑块组(NP)43例、稳定斑块组(SP)55例和不稳定斑块组(VP)59例3个亚组。应用双抗体夹心酶联免疫法(ELISA),分别测定对照组和急性脑梗死组发病48 h内、第14天血清visfatin及MMP-9水平,并测定血压、血脂、空腹血糖及体重指数,进行相关分析。结果急性脑梗死患者入院48 h内、第14天血清visfatin及MMP-9水平4组比较差异均有显著性意义(P<0.05)。Visfatin水平与体重指数(r=0.235,P=0.032)和血糖(r=0.351,P=0.026)呈正相关;MMP-9水平与脑梗死体积(r=0.372,P=0.012)、入院NIHSS评分(r=0.243,P=0.010)、血糖(r=0.365,P=0.025)及血压(P<0.05)呈正相关;Visfatin及MMP-9呈正相关(r=0.221,P=0.018)。大梗死灶血清MMP-9明显高于小梗死灶(P<0.05)。结论脑梗死患者血清visfatin与MMP-9水平均升高,二者相互作用,可能在动脉粥样硬化、斑块形成及脑梗死的发生发展中起重要作用。