去泛素化酶在病毒感染中的调控作用

机体的抗病毒免疫受到多种翻译后修饰的调控,去泛素化也广泛参与其中。去泛素化酶在病毒感染的发生发展中的作用复杂,宿主自身去泛素酶可以调控机体抗病毒天然免疫,进而调控病毒增殖;相反,病毒编码的去泛素化酶能够抑制抗病毒免疫反应,促进病毒的复制。此外,去泛素化酶还可以调控感染细胞死亡,进而影响病毒复制。通过小分子抑制剂等对去泛素化酶进行干预,可增强宿主的抗病毒免疫力,在临床感染及肿瘤治疗中具有广泛的应用前景。     

TRIM在病毒免疫防御机制中的作用

TRIM(tripartite motif)蛋白是一类含有RING结构域的蛋白质,在人类中发现超过70种,还有许多新成员正在研究中.这类蛋白除了参与细胞增殖、分化、发育、形态发生和细胞凋亡.也在免疫相关信号通路和抗病毒免疫反应中发挥重要作用.TRIM25能够泛素化病毒RNA受体视黄酸诱导基因-Ⅰ(RIG-Ⅰ)的N末端,这种改变能够激活RIG-Ⅰ与其下游配体结合参与线粒体抗病毒信号通路(MAVS).这个过程直接引起I型干扰素(IFN)的产生从而抑制病毒复制.近来的研究发现甲型流感病毒能够靶向结合TRIM25,使其抗病毒的功能失效从而抑制宿主的干扰素活性.本文对TRIM蛋白在抗病毒防御机制中的功能以及一种流感病毒通过靶向结合某种TRIM蛋白而产生的免疫逃逸机制的研究进展进行总结.     

单纯疱疹病毒Ⅰ型ICP0蛋白的E3泛素连接酶活性在抑制宿主免疫反应中的作用

单纯疱疹病毒Ⅰ型(herpes simplex virus type 1,HSV-1)编码的具有泛素连接酶(ubiquitin-ligase enzymes 3,E3)活性的ICP0(infected cell protein 0)蛋白是病毒由潜伏期进入裂解复制期的关键作用蛋白。作为E3泛素连接酶,ICP0能够直接降解多种细胞组分,阻碍细胞多种固有免疫和先天性免疫反应。本文综述了ICP0的E3泛素连接活性在对抗宿主免疫反应中的作用。重点阐述了ICP0在裂解性复制中靶向降解宿主SUMO(small ubiquitin-like modifier)化修饰的抗病毒蛋白、阻碍宿主干扰素抗病毒途径和DNA损伤反应的相关机制。     

TRIM21 在病毒诱导的天然免疫应答中的研究进展

三结构域蛋白21(TRIM21)是TRIM家族中的一员,其作为E3泛素连接酶在抗病毒天然免疫中发挥了重要作用。当病毒入侵时,TRIM21与病毒核酸感受器介导的抗病毒信号通路中的关键蛋白相互作用,泛素化IRF3、IRF5、IRF7、IRF8、MAVS、DDX41等调控和维持机体的抗病毒稳态。TRIM21在机体内还介导抗体依赖的细胞内中和反应,协同补体系统发挥抗病毒效应。本文主要就当前TRIM21作为E3泛素化酶在病毒诱导的天然免疫应答中的研究进展进行归纳和阐述。     

泛素特异性蛋白酶在病毒感染中的作用

生物体内的泛素化水平通过泛素化酶(泛素激活酶E1、泛素结合酶E2、泛素连接酶E3)和去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)来平衡。其中泛素特异性蛋白酶(ubiquitin-specific proteases, USPs)是去泛素化酶家族中最大的亚类, 也是细胞内蛋白质降解的重要参与者。USPs通过水解底物蛋白上的泛素分子从而影响或调节多种细胞活动, 包括:基因转录、细胞周期调控、免疫应答、细胞受体功能以及肿瘤生长、炎症过程等。文章对USPs家族部分成员在多种生命活动中的作用做了归纳和总结, 进一步为USPs在病毒感染中的研究提供参考。     

蛋白质泛素化降解途径

泛素系统(UPS)广泛存在于真核生物中，是精细的特异性的蛋白质降解系统。它由泛素、26S蛋白酶体、多种酶（如E1、E2、E3、去泛素酶）构成。在泛素系统中，泛素（Ubiquitin Ub）是一种序列保守的小分子蛋白，蛋白质与泛素结合后，被蛋白酶体以ATP依赖的方式降解。E1、E2酶分别称为泛素活化酶和泛素载体酶，使泛素通过Ub-腺苷酸中间产物形成E2-Ub巯基酯。泛素连接酶E3负责连接泛素和特异性的底物，这样泛素化的底物可以被26S蛋白酶体降解为若干肽段。泛素系统通过特异性的降解蛋白质，调节细胞分化、免疫反应，参与转录、离子通道、分泌的调控及神经元网络、细胞器的形成等等，泛素系统还与人类某些疾病有关。本文对泛素系统的成员、作用机制和功能的研究进展作了介绍。     

人泛素偶联酶E2研究进展

在真核细胞中,细胞内蛋白质的降解受到精确的调控,其中泛素-蛋白酶体途径能高效选择性降解细胞周期蛋白(cyclin)、P21、E2F等短寿命蛋白质,在细胞周期调控,细胞增殖,信号转导,免疫应答等方面都发挥着重要作用[1].泛素偶联酶E2(UbcH10/Ube2c)在泛素的活化与底物蛋白结合过程中是必不可少的.它与有丝分裂后期促进复合物(anaphase-promoting complex,APC)相互识别,把活化的泛素转移到底物蛋白上,使底物蛋白多泛素化,进而被蛋白酶体水解.近年来研究发现,泛素偶联酶E2与肿瘤细胞的发生发展,增殖分化密切相关,并有望成为肿瘤诊断、治疗的目标靶蛋白之一[2-4].本文就泛素偶联酶E2的生物学特性,作用机制及与肿瘤的关系做一综述.     

泛素结合酶UbcH10与肿瘤（文献综述）

泛素结合酶UbcH10（Ubiquitin—conjugating enzymes,UbcH10）又称周期蛋白选择性泛素载体蛋白E2-C,属于泛素结合酶E2家族的成员,是肿瘤相关的泛素结合酶。在泛素介导的蛋白质降解途径中,E2蛋白的作用将来自E1活化酶的泛素转至具有E3连接酶活性的特异的底物蛋白的赖氨酸残基,泛素化的靶蛋白被26s蛋白酶体识别而降解”0。该泛素蛋白酶体系统（ubiquifin—proteasome system,UP—S）对调控蛋白质的动态平衡起关键作用而且对调控细胞进展（不论正常细胞还是肿瘤细胞）起决定性作用。特异性干涉UP—S的某一环节已被认为是一种很有前途的创新性抗肿瘤治疗方法。     

脱泛素酶OTUD7B调控肿瘤微环境和肿瘤进程的分子机制

<正>泛素化(ubiquitination)是一种蛋白质翻译后修饰过程,泛素(ubiquitin)以共价连接的方式形成多聚泛素链并结合到靶蛋白赖氨酸(lysine,K)残基上,该过程由泛素激活酶(ubiquitin-activating enzymes,UBE,E1)、泛素结合酶(ubiquitin-conjugating enzymes,UCE,E2)和泛素连接酶(ubiquitin ligases,E3)顺序激活~([1])。经典的泛素化调节方     

TRIM21的抗病毒作用研究进展

TRIM(tripartite motif)家族因具有相似的N端结构又被称为RBCC家族,其成员在诸多与固有免疫相关的生物学过程中发挥重要作用.近年来的研究发现,TRIM家族参与宿主的胞内抗病毒作用,其中一些TRIM家族蛋白被认为是病毒的限制因子.最近,TRIM21作为E3泛素连接酶的抗病毒作用相继被报道,其可通过抗体依赖的细胞内抗病毒作用(antibody dependent intracellular neutralization,ADIN)及参与固有免疫通路发挥抗病毒作用,现就TRIM21的结构、表达分布、抗病毒作用及其机制的研究进展进行总结和综述.     

视黄酸诱导基因1样受体(RLR)识别和调控的研究进展

天然免疫系统通过模式识别受体(PRR)识别病毒、细菌等病原体的病原体相关分子模式(PAMP),进而启动天然免疫反应、帮助机体清除入侵病原体。视黄酸诱导基因1(RIG-1)样受体(RLR)是PRR中具有DEx D/H-box RNA解螺旋酶结构域的一类受体,目前发现的RLR包括视黄酸诱导基因1(RIG-1/DDX58)、黑素瘤分化相关分子5(MDA5/IFIH1)和遗传学和生理学实验室蛋白2(LGP2/DHX58)。它们参与多种机体生理和病理过程,如抗病毒反应、自身免疫性疾病、肿瘤,其主要功能是识别病毒的寡聚核糖核苷酸,激活线粒体抗病毒信号蛋白[MAVS(IPS-1/VISA/cardif)]等关键接头分子,最终导致转录因子干扰素诱导因子3(IRF3)和核因子κB(NF-κB)活化,诱导1型干扰素和炎性细胞因子,从而介导宿主抗病毒免疫。本文重点阐述RLR在抗病毒免疫反应中识别RNA机制的研究进展。     

Itch相关免疫调控的研究进展

Itch是新近发现的泛素连接酶E3之一,其参与细胞内多种信号蛋白如PLC．1、PKC-0、JunB、notch等的泛素化修饰过程,调控细胞表型及功能。Itch缺陷可引起小鼠严重的免疫紊乱和炎症反应,其负向免疫调节作用已在基因敲除动物模型上得以证实。近年来的研究对Itch结构、调控和被调控途径、参与的信号通路等有了更进一步的认识,逐步揭示出Itch在T细胞增殖、分化和诱导免疫耐受中的作用机制。     

E3泛素连接酶在核转录共抑制因子SnoN蛋白降解中的作用

目前已知泛素-蛋白酶体途径是真核细胞内蛋白降解的主要途径,能选择性降解细胞内多种蛋白（如细胞周期蛋白、蛋白激酶、信号分子等）.其中,E3泛素连接酶因决定了靶蛋白底物的特异性,而成为该途径中起决定作用的关键酶[1].近年研究发现,核转录共抑制因子Ski相关活性蛋白N（SnoN）蛋白的泛素化降解在调控SnoN蛋白表达中起着重要作用[2].表现为多种水平多个环节上的调控,而且这种调控与肿瘤、发育障碍、中枢神经系统疾病、纤维化疾病等密切相关.本文拟对E3泛素连接酶介导SnoN蛋白泛素化的研究进展作一综述.     

天然免疫受体RIG-Ⅰ的翻译后修饰及其功能调控

<正>RIG-Ⅰ样受体(RIG-Ⅰ-like receptors,RLRs)属于DEx D/H box RNA解旋酶家族,在胞浆中感知RNA病毒相关分子模式(Pathogen-associated molecular patterns,PAMPs),介导下游信号转导和转录因子的活化,启动机体抗病毒天然免疫应答。维甲酸诱导基因蛋白I(Retinoid acid inducible gene I,RIG-     

E3泛素连接酶在妇科肿瘤中的研究进展

泛素-蛋白酶体系统异常与许多肿瘤的发生和发展有关。E3泛素连接酶是泛素-蛋白酶体降解过程中重要的组成成分,其种类繁多、功能强大并可受到广泛的调控。近年来研究显示,E3泛素连接酶与恶性肿瘤患者的预后密切相关,并且在不同肿瘤中发挥不同的作用。本文总结了E3泛素连接酶在妇科肿瘤中的研究进展,为未来解析肿瘤的分子机制以及靶向药物的研制提供科学依据。     

干扰素基因刺激蛋白功能调控机制的研究进展

Ⅰ型干扰素(interferon,IFN-I)在固有免疫抗病毒中发挥着关键作用,其产生与环状GMP-AMP合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon gene,STING)信号通路对胞质内非我DNA的识别以及对下游激酶TBK1和干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3,IRF3)的活化密不可分。STING作为此条信号通路的核心部分,其本身的修饰和稳定性对机体能否正确有效地产生免疫应答至关重要。STING本身的功能调控机制主要分为3种:一是通过泛素化修饰促进或抑制STING信号通路;二是通过磷酸化调节STING信号通路活化的持续时间和强度;三是对STING-TBK1复合体稳定性的调节。STING功能调控机制的认识为病毒性疾病和炎症性疾病的治疗提供了新的途径。     

轮状病毒NSP1蛋白的泛素连接酶活性研究

目的 通过实验确证轮状病毒（Rotavirus,RV）非结构蛋白1（NSP1）的泛素连接酶活性,为阐明其在RV复制和致病机制中的作用提供线索.方法 将NSP1基因及其RING结构域缺失突变体构建到pEGFP-C1质粒上,与表达泛素的质粒pBlue-Script-HA-Ubiquitin共转染人胚肾293FT细胞,用免疫荧光和Western blot方法 确定蛋白的表达,并通过免疫共沉淀方法 分析蛋白的泛素化.结果 NSP1蛋白的表达可增加细胞内的泛素化水平,并且自身也发生泛素化.结论 NSP1蛋白具有E3泛素连接酶活性.可能在泛素化调控机制中发挥作用.     

泛素结合酶UbcH10与肿瘤

泛素结合酶UbcH10(Ubiquitin-conjugating enzymes,UbcH10)又称周期蛋白选择性泛素载体蛋白E2-C,属于泛素结合酶E2家族的成员[1],是肿瘤相关的泛素结合酶[2].在泛素介导的蛋白质降解途径中,E2蛋白的作用将来自E1活化酶的泛索转至具有E3连接酶活性的特异的底物蛋白的赖氨酸残基,泛素化的靶蛋白被26s蛋白酶体识别而降解[3].     

泛素-蛋白酶体系统与心血管疾病

泛素-蛋白酶体系统主要由泛素激活酶(E1)、泛素交联酶(E2)、泛素连接酶(E3)和26S蛋白酶体组成,是降解细胞内蛋白质的主要途径。泛素-蛋白酶体系统参与真核细胞许多生物学功能,如炎症、细胞增生、信号传导、转录调控、细胞凋亡等的调节。近年研究证实泛素-蛋白酶体系统在心血管疾病中具有重要的病理生理学意义,可调节动脉粥样硬化、缺血后再灌注损伤、家族性心肌病、心肌肥厚和心脏衰竭等重要疾病的发生和发展。本文拟就泛素-蛋白酶体系统的结构、功能、调节及在心血管疾病中的作用作一简述。     

Cbl-b在T细胞和肿瘤免疫中的研究进展

泛素化在细胞信号通路中是一个重要的转录后修饰过程,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及基因表达、信号传递、炎症免疫等生命活动的调控.其中E3泛素连接酶Cbl-b参与T细胞的激活和耐受,与肿瘤免疫也有着密切联系,因而Cbl-b对T细胞的调节及它在肿瘤免疫中的研究具有重要意义.