阿司匹林抵抗研究进展

阿司匹林在心肌梗死、缺血性脑血管病的预防中是一种有效的抗血小板药物。但在长期随访中发现，应用阿司匹林治疗的冠心痛患者仍有可能发生血栓栓塞事件，这称为阿司匹林抵抗。导致这种现象的确切原因还不明确，可能与药物问的相互作用、剂量不足等有关。但到目前为止，仍无法用同一机制解释所有的阿司匹林抵抗，并且很多研究所得出的结果是矛盾的。因此，认为在具有阿司匹林抵抗的人群中可能存在一定的群体特征性，也正因如此导致了阿司匹林抵抗的复杂性。期望用同一机制解释所有的阿司匹林抵抗现象是不可行的，应当针对不同群体做更多的研究工作。按照传统中医理论，结合心血管疾病多病程较长，且在存在阿司匹林抵抗的人群中多反复发作等特点，应将其归属于络病的范畴。联合应用具有扶正化浊，活血解毒通络功效的中药，发挥中医中药辨证论治和整体调节的优势，也许可以解决具有不同群体特征性的阿司匹林抵抗的问题，从而更有效地预防心血管疾病的发生。     

阿司匹林抵抗与基因多态性的相关性研究

目的:研究环氧化酶1(COX-1),环氧化酶2(COX-2)及血小板糖蛋白受体Ⅲa(glycoprotein Ⅲa,GPⅢa)的基因多态性与阿司匹林抵抗发生的相关性。方法:采用PCR产物直接测序分析法,对181例服用阿司匹林的心脑血管病患者的COX-1(-842A>G、22C>T、50C>T、128G>A、644C>A、714C>A),COX-2(765G>C)及GPⅢa(196C>T)基因的8个多态性位点进行基因型检测,光学法血小板聚集测定血小板功能。结果:COX-1(128G>A、644C>A)位点多态性在阿司匹林抵抗和半抵抗组与阿司匹林敏感组间分布无统计学差异(P分别为0.4351和0.8188);COX-2(765G>C)位点多态性在阿司匹林抵抗和半抵抗组与阿司匹林敏感组间分布有统计学差异(PG、22C>T、50C>T、714C>A),GPⅢa(196C>T)等位点未发现突变型等位基因。结论:调查人群中COX-1(-842A>G、22C>T、50C>T、714C>A),GPⅢa(196C>T)这两个位点多态性少见;COX-1的128G>A和644C>A位点的多态性与血小板对阿司匹林反应能力无关;COX-2(765G>C)位点多态性可能与阿司匹林抵抗的发生具有相关性。     

阿司匹林抵抗

1 阿司匹林抵抗问题的提出 临床试验表明阿司匹林是心脑血管疾病患者一二级预防有效的抗血小板药物。但是，仍有患者每天服用阿司匹林出现心血管事件。于是提出了阿司匹林抵抗（Aspirin Resistance．AR）这个概念。血小板形成血栓过程包括血小板黏附，活化和聚集。阿司匹林抗血栓作用主要通过抗血小板聚集完成。血小板聚集主要由血小板聚集仪测定，用聚集度表示。Mehta等人的研究表明冠状动脉疾病患者服用阿司匹林后的血小板聚集度有很大差异，部分患者聚集度无明显降低，     

阿司匹林抵抗与尿11-脱氢-血栓素B2的检测及相关性研究

目的 探讨心脑血管病患者发生阿司匹林抵抗（aspirinresistance，AR）的影响因素以及AR与尿11-脱氢-血栓素B2（11-dehydro-Thromboxane，11-d-TXB2）的相关性。方法 220例心脑血管病患者服用阿司匹林（100mg／d）至少7d以上，用二磷酸腺苷和花生四烯酸作诱导剂测定血小板聚集功能，找出AR患者，测定11-d-TXB：的含量。结果 女性易发生AR，高血压患者发生AR几率高，AR者的11-d-TXB2含量同阿司匹林敏感者相比差异有统计学意义（P〈0．01）。结论 正确认识阿司匹林抵抗现象，对AR患者，可加大阿司匹林用量或换用其他抗血小板药物。     

心血管疾病患者发生阿司匹林抵抗的相关因素分析

目的探讨心血管疾病患者发生阿司匹林抵抗（AR）的相关因素。方法110例冠心病患者服用阿司匹林14d，用二磷酸腺苷和花生四烯酸作诱导荆测定血小板聚集功能。结果110例患者中无一例AR，其中，阿司匹林半抵抗（ASR）9例，阿司匹林敏感（AS）101例，2组女性比例和高血压发生率差异有统计学意义（P〈0．05或0．01）。结论女性与合并高血压可能为心血管疾病患者发生AR的相关因素。     

服用小剂量阿司匹林患者的阿司匹林抵抗

目的 探讨服用小剂量阿司匹林患者的阿司匹林抵抗（AR）现象及其影响因素.方法 入选328例病情稳定的心脑血管病、糖尿病等患者,每日服用阿司匹林100 mg,连服14 d后,分别用花生四烯酸（AA）、二磷酸腺苷（ADP）作诱导剂检测血小板聚集率.满足AA诱导的血小板平均聚集率≥20%、ADP诱导的血小板平均聚集率≥70%两项者为AR;仅满足其中一项为阿司匹林半抵抗（ASR）;均不满足者为阿司匹林敏感（AS）.用统计学方法分析各组间各项临床特征差异及影响AR与ASR的独立危险因素.结果 328例患者中AR发生率为4.9%,ASR发生率为27.4%.与AS相比,AR＋ASR中以女性、高龄、糖尿病及高血压病患者较多,吸烟者较少.Logistic回归分析表明,糖尿病[相对比值比（OR）=0.953,95%可信区间（CI）0.323～0.876,P=0.013]和高血压病（OR=0.610,95%CI 0.376～0.991,P=0.045）是发生AR与ASR的独立危险因素.不吸烟者发生AR与ASR的危险性升高（OR=2.231,95%CI 1.182～4.210,P=0.013）.结论 服用小剂量阿司匹林的患者中AR发生率为4.9%;发生AR与ASR可能与糖尿病、高血压等因素有关,不吸烟者发生AR与ASR的危险性升高.     

关注非甾体抗炎药的心血管事件风险

阿司匹林于1899年问世,很快被证明是有效的解热镇痛药,其后半个世纪,阿司匹林成为抗炎治疗的主要药物.以后不断开发出许多新型的非甾体抗炎药(NSAID),20世纪90年代以后已经或将要上市的药物主要为选择性环氧化酶(COX)-2抑制剂.2004年9月,因罗非考昔(万络)可以增加心脏事件和脑卒中的风险而在全球范围内被召回,由此引起对非甾体消炎药尤其是选择性环氧化酶-2抑制剂安全性的关注.面对不同患者如何规避心脑血管事件的风险、合理选择和应用非甾体消炎药巳成为摆在我们面前的严峻课题.     

阿司匹林抵抗的实验相关研究

目的 比较不同血小板功能检测方法对阿司匹林疗效判断及其临床应用价值.方法 采用血小板功能分析仪-100(platelet function analyzer,PFA-100)和光学法,应用不同的诱导剂(花生四烯酸、二磷腺苷酸、肾上腺素和胶原)测定血小板聚集率,分别对40例正常人、51例原发性高血压未服用阿司匹林患者及54例原发性高血压服用阿司匹林(100 mg/d)患者进行血小板功能测定,并以P-选择素水平的检测结果为对照,分析2种方法检测结果.结果 原发性高血压服用阿司匹林组(服药组)中4种诱导剂测得的光学法血小板聚集率较正常组和临床对照组均明显下降(P均＜0.05);服药组中PFA-100 CEPI测得的闭合时间(CT)值较正常组和临床对照组显著延长(P＜0.01).光学法血小板聚集检测的AR组及PFA-100测得的PFA-AR组中P-选择素的水平均显著增高.PFA-100对AR检出的敏感度较光学法血小板聚集高.PFA-100 CEPI检测盒与临床事件的一致性较光学法血小板聚集高.结论 光学法血小板聚集检测阿司匹林疗效,以AA作为诱导剂更敏感、特异;使用不同诱导剂进行监测有助于对更全面了解阿司匹林疗效;PFA-100较传统光学法血小板聚集有更好的敏感性,与临床事件的一致性高.     

男性脑梗死患者阿司匹林抵抗与性激素水平的相关性

目的:探讨男性脑梗死患者阿司匹林抵抗(AR)与性激素水平及相关因素之间的关系。方法:采用前瞻性研究,连续纳入住院的男性脑梗死患者71例,口服阿司匹林肠溶片100 mg/d,使用血栓弹力图法测定花生四烯酸(AA)途径的血小板聚集抑制率,同时测定血清性激素水平。根据AA抑制率结果将入选者分为AR组和阿司匹林敏感(AS)组,比较2组性激素水平及其他临床资料的差异,采用二元Logistic回归分析影响AR的危险因素。结果:71例患者的AA抑制率平均为(55.2±32)%。单因素相关分析显示,口服阿司匹林后男性脑梗死患者AA抑制率与血清孕酮(P)水平呈正相关(r=0.273,P=0.021),与甘油三酯(TG)水平呈负相关(r=-0.262,P=0.027)。与AS组(38例)相比,AR组(33例)总胆固醇(TC)、TG及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平明显偏高,P水平明显偏低,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。二元Logistic回归分析显示,糖尿病为AR的危险因素(OR=4.465,P=0.026,95%CI 1.199~16.624),较高水平的P为AR的保护性因素(OR=0.146,P=0.005,95CI%0.039~0.552)。结论:男性脑梗死患者AA诱导的血小板聚集抑制率存在差异,可能与TG及P水平有关。男性脑梗死患者存在较高的AR,可能与TG、TC、LDL-C、糖尿病和P水平有关。     

服用小剂量阿司匹林对于冠心病患者的阿司匹林抵抗

目的探讨服用小剂量阿司匹林冠心病患者的阿司匹林抵抗（AR）现象及其相关因素。方法经冠脉造影确诊为冠心病患者137例，服用阿司匹林100mg／d≥1周后，分别用花生四烯酸（AA）、二磷酸腺苷（ADP）作诱导剂检测血小板聚集率。满足AA诱导的血小板平均聚集率≥20％、ADP诱导的血小板平均聚集率≥70％两项者为AR；仅满足其中一项为阿司匹林半抵抗（ASR）；均不满足者为阿司匹林敏感（脶）。结果137例患者中AR发生率为22．63％（31例），ASR发生率为17．52％（24例），AR＋ASR发生率为40．16％（55例）．AS发生率为59．85％（82例）。AR＋ASR组中的糖尿病、不稳定型心绞痛患者均较As组多（P〈0．05）；AR＋ASR组患者血浆总胆固醇浓度显著高于AS组（P〈0．05），血浆低密度脂蛋白-胆固醇浓度有高于AS组倾向（P〉0．053）。结论服用小剂量阿司匹林的冠心病患者AR＋ASR发生率为40．16％；AR或ASR者血浆胆固醇浓度较高；精尿病、不稳定型心绞痛患者AR或ASR发生率较高。     

阿司匹林抵抗机制的研究进展及临床处理策略

20世纪70年代,Vane[1]提出并论证了阿司匹林(aspirin)可通过抑制前列腺素(PG)生成来抑制血小板聚集。现在人们已逐渐达成共识,已有百年历史的阿司匹林除具镇痛、抗     

冠心病患者阿司匹林抵抗临床特征

目的:探讨冠心痛患者阿司匹林抵抗(AR)及阿司匹林半抵抗(ASR)的临床相关因素.方法:186例冠心病患者,光学法检测分别由二磷酸腺苷和花生四烯酸诱导的血小板聚集率.将患者分为AR或ASR组及阿司匹林敏感(AS)组.Logistic回归方法分析各临床因素与AR或ASR的相关性.结果:AR+ASR组与AS组中女性患者例数分别为28/58和39/128,糖尿病患者例数分别为23/58和26/128.低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)分别为(3.01 4±0.72)mmol/L和(2.7±0.65)mmol/L,均存在统计学差异(均P<0.05);AR+ASR组与AS组中高血压病怠者例数分别为23/58和34/128,吸烟患者例数分别为17/58和25/128,差异均无统计学意义(均P>0.05);总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、血小板计数及血红蛋白两组间比较差异无统计学意义(均P>0.05).Logistic回归分析显示高LDL-C血症及糖尿病是AR或ASR的易患因素.结论:AR或ASR在女性冠心病患者及合并糖尿病或高LDL-C的冠心病患者中易于发生,其中高LDL-C血症及糖尿病与AR或ASR相关性最强.     

心脑血管病患者P2Y1基因多态性与阿司匹林抵抗的相关性

目的 研究ADP受体P2Y1基因多态性与阿司匹林抵抗(aspirin resistance AR)是否存在相关性.方法 选取2010年10月至2012年3月上海交通大学附属第六人民医院急诊科急诊内科和心内科病房住院患者中40岁以上冠心病、高血压、脑梗死后合并或不合并2型糖尿病患者330例.入院后,进行详细病史采集、查体、及测定相关血液指标.服用阿司匹林(100 mg/d)至少7d后次日晨,抽取肘静脉血2管,光学法分别测定花生四烯酸(arachidonic acid,AA)及二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)诱导的血小板聚集率,根据血小板聚集率,确定患者为AR或阿司匹林敏感(aspirin sensitive,AS).另一管置-80℃冰箱待集中后通过PCR扩增直接测序法检测P2Y1基因893及1622位点多态性.结果 AR者95例,发生率为28.79％;AS者235例,发生率为71.21％;基因测序结果相关性分析发现P2Y1基因的893C＞T变异与AR发生率增加有关OR=3.16 (95％CI1.36～7.16).与AS组临床资料相比AR组在以下3个方面差异具有统计学意义(P ＜0.05):AR组年龄大、糖尿病发生率高、HDL水平低,进一步使用从包括年龄、2型糖尿病、高血压等在内的各种可能的危险因素中通过Logistic回归分析筛选发现,2型糖尿病、高血压病和低HDL水平是发生AR的独立危险因素.结论 P2Y1基因的893C＞T变异与AR相关.年龄大,合并2型糖尿病,血HDL水平低者更易发生AR;合并2型糖尿病或高血压病,低HDL水平是发生AR的独立危险因素.     

通心络有效干预阿司匹林抵抗现象的临床观察

目的 探讨通心络与阿司匹林联合或替代治疗对血小板聚集率的影响。方法 选取接受阿司匹林治疗的患者302例。根据血小板聚集率筛选阿司匹林抵抗患者。按时间顺序入组，以洗脱方式分组。停用阿司匹林2周，服通心络8粒＋阿司匹林100mg／d，1个月，再停药2周，服通心络8粒／d，1个月。复查血小板聚集率。结果 302例患者中58例存在阿司匹林抵抗，占19．2％。通心络＋阿司匹林组与通心络组服药后1个月血小板聚集率均明显下降（均为P〈0．05）。结论 通心络可以降低血小板聚集率，对于阿司匹林抵抗患者，选用通心络治疗可以取得一定的疗效。     

阿司匹林抵抗的相关临床研究

目的:探讨我国患病人群中阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR)现象,比较不同AR实验检测法对阿司匹林疗效的判断及其临床应用价值。方法:对264例口服阿司匹林的患者(高血压、糖尿病等)分别进行光学法血小板聚集率(platelet aggregation test,PagT)、血栓弹力图(thrombelastography,TEG)、血和尿11-脱氢-血栓素B2(11-dehydro thromboxane B2,11-DH-TXB2)及P-选择蛋白表达检测,并对比分析患者的AR发生率、相关危险因素及AR与临床终点事件间的相关性。结果:口服阿司匹林患者采用各种方法检测到的AR发生率基本一致(P>0.05)。糖尿病患者AR和阿司匹林半抵抗(aspirin semi-resistance,ASR)的检出率有高于其他疾病组的趋势。低密度脂蛋白和空腹血糖的升高是AR的危险因素。几种检测方法的结果间有一定相关性(r为0.408～0.709,P<0.01)。以P-选择蛋白阳性为标准,TEG较其他检测方法有更高的灵敏度(89.29%)和特异度(92.31%),且与P-选择蛋白阳性间的一致性更高(K值为0.904,P<0.001)。结论:低密度脂蛋白升高和空腹血糖升高是AR发生的危险因素,TEG血小板图对AR检出的灵敏度较高,与P-选择蛋白检测结果间的一致性较高。     

老年心脑血管病患者阿司匹林抵抗及相关因素分析

目的了解老年心脑血管病患者阿司匹林抵抗（AR）的发生率,分析相关危险因素。方法选取老年缺血性心脑血管病患者150例,测定其血小板聚集率。将患者分为阿司匹林敏感（AS）组和非AS组。分别测定患者年龄、性别、红细胞计数、糖化血红蛋白等指标并比较组间差异。结果AR发生率为3．3％;阿司匹林半抵抗发生率为32．7％。非AS组吸烟百分比、红细胞计数及糖化血红蛋白水平明显高于AS组,差异有统计学意义（P〈0．05）。结论吸烟、红细胞计数及糖化血红蛋白水平升高是AR发生的危险因素。     

糖尿病患者阿司匹林抵抗与糖基化终产物及胰岛素抵抗指数的相关性

目的 研究2型糖尿病(diabetes mellitus,DM)患者阿司匹林抵抗发生率及阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR)与糖基化终产物(advanced glycosylation end products,AGEs)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的相关性.方法 2009年10月至2010年7月在上海交通大学医学院附属第六医院急诊内科病房住院患者中入选正在或准备服用阿司匹林的2型DM合并或未合并冠心病/高血压/脑梗塞后患者69例及非DM但患有冠心病/高血压/脑梗塞后患者23例,入院后对所有患者测血脂,血常规,空腹血糖,糖化血红蛋白,空腹胰岛素.每晚饭后服用阿司匹林100 mg至少7 d后,最后一次服药次日晨测花生四烯酸(arachidonic acid,AA)及二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)诱导的血小板聚集率及血清AGEs水平并计算HOMA-IR.用SPSS13.0软件对计量资料进行成组t检验、直线相关分析,计数资料进行x2,Fisher's exact检验.结果 DM组AR/ASR发生率明显高于非DM组(30.4%vs 8.7%,P=0.037);DM组AGEs水平及HOMA-IR高于非DM组[(359.56±120.14)pg/mL vs(275.45±118.06)pg/mL,P=0.004和(4.42±4.78)vs(1.5±0.78),P＜0.01];DM患者AA诱导的血小板聚集率与血清AGEs及HOMA-IR呈正相关(r=0.463,P＜0.01和r=0.290,P=0.016),ADP诱导的血小板聚集率与HOMA-IR正相关(r=0.242,P=0.045),但与AGEs水平不相关(r=0.166,P=0.714).结论 2型DM患者AR/ASR发生率高于非DM患者,DM患者AR与AGEs及HOMA-IR升高有关.

Abstract：

Objective To investigate the incidence of aspirin resistance (AR) in patients with Type Ⅱ Diabetes mellitus (DM) and the correlation between AR and advanced glycosylation end products (AGEs) as well as the homeostasis model assessment for insulin resistance index (HOMA-IR). Methods A total of 69 patients with Type Ⅱ DM and another 23 patients without DM as control group were enrolled between October 2009 and July 2010. Blood lipid, blood routine, fasting blood glucose, Glycated hemoglobin (GHb/Hb A1c) ,fasting insulin were determined at first. After aspirin treatment for at least 7 days, platelet aggregation stimulated by arachidonic acid(AA) and adenosine diphosphate (ADP) were measured. In addition, the level of serum AGEs was measured by using ELISA assay. The degree of insulin resistance was obtained by using HOMA-IR. Results The incidence of AR in patients with Type Ⅱ DM was higher than that in the controls(30.4% vs. 8.7%, P = 0.037 ); the levels of serum AGEs and HOMA-IR in patients with Type Ⅱ DM were higher than those in the controls [ (359.56 ± 120. 14) pg/mL vs. (275.45 ± 118.06)pg/mL, P=0. 004; (4.42 ±4.78) vs. ( 1.5 ±0.78), P＜0.01, respectively]; platelet aggregation stimulated by AA in the diabetic group was correlated with serum AGEs and HOMA-IR( R =0.463, P ＜0.01; R=0.290, P =0.016, respectively); and platelet aggregation stimulated by ADP was only positively correlated with HOMA-IR(R =0.242, P = 0.045). Conclusions The incidence of AR in patients with Type Ⅱ Diabetes mellitus is higher than that in the controls, and diabetics with higher serum AGEs and HOMA-IR are more likely to develop aspirin resistant.     

原发性高血压患者阿司匹林抵抗及其与尿血栓素B2的关系

目的 初步探讨原发性高血压患者的阿司匹林抵抗(AR)情况及其与尿血栓素B2(TXB2)的关系.方法 EH患者147例和健康体检者33例服用阿司匹林100mg/d≥1周后,分别用花生四烯酸(AA)、二磷酸腺苷(ADP)作诱导剂检测血小板聚集率(PAG),并测定其尿TXB2的含量.AA诱导的血小板平均聚集率≥20%,同时ADP诱导的血小板平均聚集率≥70%者为AR;仅符合其中一项为阿司匹林半抵抗(ASR);均不符合者为阿司匹林敏感(AS).结果 原发性高血压组AR发生率为16.33%(24例),ASR发生率是8.84%(13例);AR、ASR患者尿TXB2浓度与AS患者比较,差异有统计学意义(F=54.43,P＜0.05);对照组AR、ASR发生率分别为3.03%(1例)、15.15%(5例);原发性高血压组AR发生率与对照组比较,差异有统计学意义(X2=4.07,P＜0.05);AA诱导的PAG(23.08±21.03%)显著高于对照组(11.88±8.02)% (t=5.03,P＜0.05).两组间ASR、AR ASR发生率差异无统计学意义(X2分别=1.19、0.73,P均＞0.05).180例入选者尿TXB2浓度与ADP诱导的PAG正相关(r=0.51,P＜0.05).结论 原发性高血压患者阿司匹林疗效降低,AR发生率升高;AR或ASR者尿TXB2浓度较高.     

阿司匹林抵抗与脑梗死急性期梗死进展的相关性研究

目的探讨急性脑梗死患者阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR)与急性期梗死进展的相关性。方法对92例急性脑梗死患者于入院第1天行头颅MRI检查,并予阿司匹林300mg负荷剂量口服,服药3h后采用全血阻抗法检测血小板聚集率。根据检测结果将92例患者分为AR组和阿司匹林敏感(AS)组,7d后复查头颅MRI。对2组脑梗死急性期梗死进展的发生率进行比较;采用多元Logistic回归分析脑梗死急性期梗死进展的危险因素。结果 AR组31例(33.7%),AS组61例(66.3%)。AR组NIHSS评分、急性期梗死进展发生率明显高于AS组[7.0(9.0)比5.0(6.0),P=0.041;32.3%比18.0%,P=0.026]。多元Logistic逐步回归分析示:AR(OR3.082,95%CI1.072~8.954,P=0.028)、NIHSS评分(OR1.212,95%CI 1.014~1.435,P=0.032)及年龄(OR1.049,95%CI1.003~1.102,P=0.035)是急性期脑梗死进展的独立危险因素。结论 AR作为脑梗死急性期梗死进展的独立危险因素,在急性脑梗死的预后判断和二级预防策略的选择上具有重要价值。     

环氧化酶基因多态性与阿司匹林抵抗及心血管事件发生的相关性研究

目的 探讨与血小板聚集相关的环氧化酶(COX)基因多态性与阿司匹林抵抗及心血管事件发生之间的相关性,为缺血性心血管疾病患者抗血小板的个体化治疗提供理论依据.方法 选取2018年1月至2019年12月在北部战区总医院就诊的缺血性心血管疾病患者,入选前持续每天服用阿司匹林100 mg,至少7 d.通过聚合酶链反应技术检测花...