老年痴呆症发病机制及其药物治疗

目的:了解具有特征性神经病理和神经化学改变,多病机异质性疾病老年痴呆的发病机制和现有的治疗药物,展望其先进治疗前景。资料来源:应用计算机检索PubMed数据库1995-06/2004-06与老年痴呆发病机制,治疗药物相关文章,检索词“AD,mechanisms,therapy”,限定文章语言种类为English。同时计算机检索万方数据库2002-01/2004-08的与老年痴呆相关文献,检索词“老年痴呆发病机制,治疗药物”,并限定文献语种为中文。资料选择:对资料进行初审,纳入标准:实验研究类文章。排除标准:综述类文献。对检索出的文献查找全文,筛除不相关的文献和重复的文献,保留近期和发表在权威杂志的文献。资料提炼:共收集32篇,符合纳入标准17篇,其中11篇关于老年痴呆的发病机制,4篇关于老年痴呆的治疗药物、余下2篇与两者均有关系。排除的15篇,为重复研究和综述类文章。资料综合:老年痴呆症是一种多病机异质性疾病,具有特征性神经病理和神经化学改变,常渐起病,起病可在老年前期,但老年期的发病率更高。老年痴呆症较为认可的4类发病机制:微管相关蛋白tau异常学说、Aβ毒性学说、载脂蛋白基因多态性学说和早老素基因突变学说,对老年痴呆症相关基因及其与细胞凋亡的关系研究及老年斑主要成分的Aβ毒性学说近年来研究较多。临床可分为6类治疗药物方法:胆碱能类药,干扰Aβ形成和沉积的药物,雌激素类药物,促进脑代谢药物,基因治疗,中医药治疗。抓住老年痴呆症患者神经纤维缠结和早老素形成的中心环节,不断调整和设计老年痴呆症早期诊断和治疗的策略,有可能推进老年痴呆症的研究进展。结论:老年痴呆症的研究,无论从病因病机及治疗药物、动物模型等方面,都取得了一定进展。但其防治仍是一个非常复杂的疑难问题,目前临床上较难治愈,国内外的研究均处在探索积累阶段。从基因及其与细胞凋亡的关系思考,以Aβ为突破口,阻止Aβ肽的聚集,抑制其形成低聚物,可能寻找到有效方法和研制有效药物的途径,对老年痴呆发病机制的研究深入,有助于老年痴呆症药物的研制。     

血管性痴呆患者与载脂蛋白E基因多态性关系的配对分组实验

背景：载脂蛋白E是血浆主要载脂蛋白之一，具有多形性，参与机体脂质代谢及调节胆固醇平衡，同时参与神经系统的正常生长和损伤后的修复过程。目的：对血管性痴呆患者的载脂蛋白E基因多态性进行分析，并与脑梗死、健康者进行对照，探讨载脂蛋白E基因多态性与血管性痴呆的关系。设计：病例一对照实验。单位：解放军济南军区总医院神经内科。对象：选择2001—08／2003-10解放军济南军区总医院门诊或住院的脑血管病患者以及健康查体者，包括35例血管性痴呆患者，36例脑梗死患者，以及40例健康者。方法：全部受检者禁食12h后，采取肘静脉血4mL，应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术，检测35例血管性痴呆患者、36例脑梗死患者以及40例健康人的载脂蛋白E基因型，同时检测其血脂及载脂蛋白的含量。主要观察指标：①所有被检者的载脂蛋白E等位基因频率。②不同载脂蛋白E等位基因的血管性痴呆患者三酰什油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A以及载脂蛋白B水平。结果：35例血管性痴呆患者、36例脑梗死患者以及40例健康对照者血样均进入结果分析。①血管性痴呆组和脑梗死组患者ε4频率均高于对照组（22．86％，22．22％，7．5％，P〈0．01），ε3频率均低于对照组（70％，69．45％，86．25％，P〈0．05），而两组患者间各等位基因频率基本一致（P〉0．05）。②血管性痴呆患者载脂蛋白E ε4等位基因携带者三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B水平均较载脂蛋白E ε2，ε3携带者高[（5．85&;#177;1．03），（4．73&;#177;0．29），（4．96&;#177;0．87）mmol/L；（3．91&;#177;0．87），（312&;#177;0．65），（3．06&;#177;0．33）mmol/L；（1．34&;#177;0．21），（1．00&;#177;0．28），（0．94&;#177;0．32）g/L，（P〈0．05）]。结论：载脂蛋白E基因多态性与血管性痴呆的发病有关，ε4基因可能为该病的危险因子，且可能与其在脑梗死中的作用相似。     

载脂蛋白E基因多态性与代谢综合征的关联

目的：探讨载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)基因多态性与代谢综合征(metabolic syndrome．MS)之间的关联。方法：将203例原发性高血压、糖尿病或原发性高血压合并糖尿病的患者分为MS组(n=96)和对照组(n=107)，采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)确定特定ApoE片段基因型，应用莹光标记自动测序法测定PCR产物，确认单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)位点。结果：①MS组ApoEε4等位基因频率高于对照组(15．6％，8．9％，P=0．038)。②将PCR扩增产物直接测序，共检出2个SNP，均为T—C碱基转换，分别位于E4／4PCR扩增产物序列的137和210碱基处。与RFLP法检测ApoE基因型相符。③MS携带ε4的三酰甘油水平升高，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotien-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotien-cholesterol，LDL-C)水平均降低，其中HDL-C的84【(0．97&;#177;0．20)mmol／L】与83【(1．14&;#177;0．26)mmol／L】比较差异有显著性意义(P=0．0009)。通过Logitic多因素回归分析发现，三酰甘油是MS独立危险因素。结论：ApoE基因的ε4等位基因是MS危险因子，ApoE可能是MS候选基因之一。     

乌鲁木齐市老年人群中载脂蛋白E基因与阿尔茨海默病发病及风险预测的相关分析

背景：载脂蛋白E基因多态性与阿尔茨海默病发病有关，多数学者报告载脂蛋白Eε4等位基因与家族性阿尔茨海默病和散发性阿尔茨海默病有关。目的：验证乌鲁木齐市老年人群中散发性阿尔茨海默病与载脂蛋白E基因多态性的关系，并分析载脂蛋白E基因对散发性阿尔茨海默病发病风险的预测价值。设计：病例-对照实验。单位：解放军兰州军区乌鲁木齐总医院临床医学研究所和神经内科。对象：选择2001-01／2003-01解放军兰州军区乌鲁木齐总医院神经内科住院或门诊以及老年公寓筛查阿尔茨海默病患者60例，男28例，女32例；年龄52～91岁，平均（74．2-19．5）岁；受教育时间0-16年，平均4．43年，其中文盲28例，小学13例，初中12例，高中4例，大学3例。选择2002-02／12新疆地区无血缘关系的健康查体人群90例为对照组。男59例，女31例；年龄50～101岁，平均（69．9&;#177;25．5）岁；受教育时间0～16年。平均7．96年，其中文盲14例，小学23例，初中25例，高中21例，大学7例。参与者均知情同意。方法：抽取5mL全血，乙二胺四乙酸抗凝后采用苯酚-氯仿法自外周血白细胞中提取基因组DNA。应用聚合酶链反应扩增载脂蛋白E基因第4外显子中含多态性位点的DNA片段，Hha Ⅰ限制性内切酶切后进行电泳。银染色后分析阿尔茨海默病组和对照组载脂蛋白E各等位基因、基因型的频率。主要观察指标：①阿尔茨海默病组和对照组基因型和等位基因频率。②阿尔茨海默病组和对照组不同性别、年龄、受教育程度的载脂蛋白Eε4等位基因频率。结果：参加试验阿尔茨海默病患者60例、健康对照组90例，均进入结果分析。①阿尔茨海默病组ε3／ε4，ε4／ε4基因型频率高于对照组（26．67％，11．11％；3．33％，1．11％，P〈0．05）。ε2／ε3基因型频率低于对照组（5.00％，14.00％，P〈0.05）。②载脂蛋白Eε4等位基因在阿尔茨海默病组中出现的频率高于对照组（17．50％，7．22％，P〈0．05），载脂蛋白Eε2等位基因低于对照组（6．67％，13．33％，P〈0．05）。③阿尔茨海默病组女性B4等位基因频率明显高于对照组（20．97％，5．00％，P〈0．01）。④阿尔茨海默病组中≥75岁患者ε4频率低于〈75岁患者（8．57％，30．00％，〈0．01），而且阿尔茨海默病组〈75岁患者ε4频率明显高于对照组（30．00％，7．02％，P（0．01）。⑤阿尔茨海默病组中文盲和小学程度患者ε4等位基因频率明显高于对照组（10．00％，0．56％，P〈0．001；5．00％，1．12％，P〈0．01）。结论：①本组结果也验证了载脂蛋白Eε4等位基因与乌鲁木齐散发性阿尔茨海默病有明显相关性，其基因型以ε3／ε4为主。②ε2等位基因在阿尔茨海默病发生时具有一定保护作用。③女性、75岁以下、低教育程度、载脂蛋白Eε4等位基因携带者具有更高的阿尔茨海默病发病风险性。     

家族聚集性与非家族聚集性脑梗死患者的载脂蛋白E基因多态性研究

目的探讨ApoE基因多态性与家族聚集性和非家族聚集性脑梗死的关系。方法经神经内科就诊确诊的脑梗死患者66例，其中家族中无脑卒中史的脑梗死患者40例，家族中有明确脑梗死先证者的家族聚集性脑梗死患者26例。对照组选择江苏地区无血缘关系的健康人群90例。应用PCR扩增ApoE基因第4外显子包含编码第112位和第158位氨基酸残基的基因序列，cfoI限制性内切酶切后电泳，银染色分析ApoE基因型，同时检测三组人群的血脂、脂蛋白（a）及部分载脂蛋白。观察基因型频率、等位基因频率、血清各脂质含量。结果脑梗死组ε3/4基因型频率为30％，较对照组9％明显增加，而ε3/3基因型频率为50％，明显低于对照组76％，差异有显著统计学意义（P〈0．01）；脑梗死组ε4等位基因频率为21％，高于对照组的6％，而ε3等位基因频率为71％，低于对照组的87％，差异有显著统计学意义（p〈0.01）。两脑梗死亚组之间，家族聚集性脑梗死组ε3/4基因型频率和ε4等位基因频率较非家族聚集性脑梗死有上升的趋势，而ε3/3和ε3频率有下降趋势，但均无统计学差异。血脂检测发现两组病例有相同的脂质代谢异常，非家族聚集性脑梗死组和家族聚集性脑梗死组血清TC，LDL-C，ApoB，LP（a）均高于对照组（P〈0．01）；家族聚集性脑梗死组高密度脂蛋白（HDL-C）水平明显低于对照组和非家族聚集性脑梗死组（分别为P〈0．01和P〈0．05），而后两组间差异无显著性意义。结论ApoE3腭基因型与脑梗死的发生有关，ε4等位基因是脑梗死的遗传易感因子之一，ε3等位基因对脑梗死的发生有保护作用；ApoE基因多态性和HDL-C水平双重作用于家族聚集性脑梗死的发生。     

载脂蛋白B与动脉粥样硬化及冠心病

载脂蛋白(apo)是血浆脂蛋白的特有蛋白。它们在胆固醇和甘油三脂的代谢过程中具有重要的作用。载脂蛋白B(apoB)为人体主要的载脂蛋白，为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白、低密度脂蛋白(LDL)的构成成分，在脂类转运和代谢过程中起着极其重要的作用。人体含两型apoB分子，B100参与VLDL的装配和分泌。在血液中，VLDL可代谢转化为富含胆固醇的LDL。每个LDL颗粒上仅含一分子apoB100，是唯一的蛋白成分。80％的LDL以受体途径清除，其是介导LDL与受体结合必不可少的配体。apoB48为CM合成和分泌所必需，参与外源性脂质的消化、吸收和运输。apoB已被锁定为促使动脉粥样硬化(AS)与冠心病(CAD)的危险因子，现综述如下。     

胰岛素受体基因多态性与高血压合并脑梗死及其发病的相关性

目的：观察胰岛素受体基因第17外显子基因多态性与中国人脑梗死和原发性高血压的相关性。方法：选择2003-10／2004-11青岛大学医学院附属医院神经内科住院脑梗死患者70例，按有无原发性高血压分为脑梗死伴原发性高血压组（n=48）和脑梗死组（n=22）。对照组为无冠心病、脑血管病史、性别、年龄相当的71例健康查体者。应用聚合酶链式反应、单链构象多态性分析的方法分析了胰岛素受体基因17外显子变异的多态性分布情况。结果：按意向处理分析，141名被试者全部进入结果分析。脑梗死患者与对照组均显示3种不同的单链构象多态性带型，分别称为带型Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ。其中带型Ⅱ在脑梗死组及脑梗死伴原发性高血压组中出现频率高于对照组（63％，54％，32％。P〈0．05）；带型Ⅰ在在脑梗死组及脑梗死伴原发性高血压组中出现频率低于对照组（27％，27％，60％，P〈0．05）；带型Ⅲ在3组间无明显差异。结论：胰岛素受体基因17外显子带型Ⅱ可能是脑梗死的易感基因标志，而带型Ⅰ可能是脑梗死的抗性基因标志。     

血管性痴呆患者与载脂蛋白E基因多态性关系的配对分组实验

背景载脂蛋白E是血浆主要载脂蛋白之一,具有多形性,参与机体脂质代谢及调节胆固醇平衡,同时参与神经系统的正常生长和损伤后的修复过程.目的对血管性痴呆患者的载脂蛋白E基因多态性进行分析,并与脑梗死、健康者进行对照,探讨载脂蛋白E基因多态性与血管性痴呆的关系.设计病例-对照实验.单位解放军济南军区总医院神经内科.对象选择2001-08/2003-10解放军济南军区总医院门诊或住院的脑血管病患者以及健康查体者,包括35例血管性痴呆患者,36例脑梗死患者,以及40例健康者.方法全部受检者禁食12 h后,采取肘静脉血4 mL,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术,检测35例血管性痴呆患者、36例脑梗死患者以及40例健康人的载脂蛋白E基因型,同时检测其血脂及载脂蛋白的含量.主要观察指标①所有被检者的载脂蛋白E等位基因频率.②不同载脂蛋白E等位基因的血管性痴呆患者三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A以及载脂蛋白B水平.结果35例血管性痴呆患者、36例脑梗死患者以及40例健康对照者血样均进入结果分析.①血管性痴呆组和脑梗死组患者ε 4频率均高于对照组(22.86%,22.22%,7.5%,P＜0.01),ε3频率均低于对照组(70%,69.45%,86.25%,P＜0.05),而两组患者间各等位基因频率基本一致(P＞0.05).②血管性痴呆患者载脂蛋白Eε4等位基因携带者三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B水平均较载脂蛋白E ε2,ε3携带者高[(5.85±1.03),(4.73±0.29),(4.96±0.87)mmol/L;(3.91±0.87),(3.12±0.65),(3.06±0.33)mmol/L;(1.34±0.21),(1.00±0.28),(0.94±0.32)g/L,(P＜0.05)].结论载脂蛋白E基因多态性与血管性痴呆的发病有关,ε4基因可能为该病的危险因子,且可能与其在脑梗死中的作用相似.     

抗精神病药物的神经生物学作用机制

目的：探讨抗精神病药物的神经生物学作用机制．为指导合理应用抗精神病药物提供参考。方法：根据神经生物学等方面的研究成果，结合目前对抗精神病药物的一些研究结果进行探讨。结果：抗精神病药物的神经生物学作用机制可能是通过足时足量地作用于脑神经元的相应受体，经第二、第三信使的介导，诱导出相应的和相关的一系列物质的脑基因多态性的表达变化，所诱导出的脑基因表达产物逐步替代了原有包括精神分裂症的异常脑基因所表达的产物，改变了相应包括精神分裂症的异常功能在内的脑神经元的组织结构和功能而起到了治疗作用。结论：抗精神病药物的神经生物学作用机制可能是一种通过药物作用的“基因治疗”方法。     

主动脉夹层68例发病诱因分析和预防对策

主动脉夹层（AD）是指主动脉腔内血液从主动脉内膜撕裂处进入主动脉中膜,使中膜分离,并沿主动脉长轴方向扩展,形成主动脉壁的二层分离状态,又称主动脉壁间动脉瘤或主动脉分裂。本病少见,发病率为每年每百万人口中5～10例,但AD起病突然,临床表现复杂多变,发病24h内死亡率高达40％,无论保守治疗还是手术治疗,     

New drug therapy possibilities of Alzheimer disease

New drugs are available now for the specific treatment of Alzheimer's disease. The lack of acetylcholine plays an important role in the pathophysiology of this disease. Centrally acting cholinesterase-inhibitors may prolong the action of acetylcholine and thus induce a temporary improvement or stabilization of cognitive performance. The disease progression continues; however, to a lesser extent than without therapy. The need for a patient to enter a nursing home can be delayed by one year on average. Nootropica may also have some modest success in treating cognitive dysfunctions, but the effect size is relatively small. Several agents, such as estrogens, anti-inflammatory drugs and antioxidants, are being investigated for their potential use in Alzheimer's disease, and additional drugs might be available for the treatment of this disease in the near future.     

Molecular targeted therapy in Alzheimer disease

Alzheimer disease(AD) is the most common cause of dementia in the elderly. However, the availability of effective disease-modifying drugs for AD is currently limited. Thus, with the aging of the population, the mechanism-based therapeutics for AD is desperately needed. This article will discuss the recent advances of the development of drugs based on "amyloid hypothesis", and the results of clinical trials. The inhibitors or modulators targeting beta- and gamma-secretases that are responsible enzymes for the generation of amyloid-beta peptide(Abeta) deposited in the Abeta brain, or Abeta immunotherapy using anti-Abeta antibodies, are promising candidates. Finally potential mechanism-based adverse effects of these treatments and the strategies to tackle these problems will be discussed.     

Pathogenesis and therapy of gastric and duodenal ulcer disease

Despite the decreasing frequency of Helicobacter pylori-induced peptic ulcers, peptic ulcer disease remains a major clinical problem partly because nonsteroidal anti-inflammatory drug ulcers have increased in frequency. The reduction in nonsteroidal anti-inflammatory drug ulcers by use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors will not eliminate the problem because of increased use of aspirin for cardiovascular prophylaxis. This article reviews current concepts of peptic ulcer pathogenesis and therapy according to ulcer etiology; discusses potential interactions between etiologies; and considers the therapy for H pylori infection including the effects of antimicrobial resistance, and the role of bismuth quadruple therapy or furazolidone salvage therapy.     

Pathogenesis and prevention of immune reconstitution disease during antiretroviral therapy

A long-held doctrine is that bactericidal antibiotics are required for infections in neutropenic patients. We evaluated the available published evidence regarding the role of linezolid, a bacteriostatic antibiotic, in neutropenic patients with Gram-positive infection. We retrieved two prospective comparative studies (one of them a double-blind, randomized, controlled trial), a prospective cohort study, two retrospective studies and eight case reports that focused on the use of linezolid for Gram-positive bacterial infections in neutropenic patients. Linezolid was administered to 438 neutropenic patients, mainly on a compassionate-use basis, as other antibiotics failed to cure the infection or were associated with significant adverse events. The clinical cure rate ranged between 57 and 87.3% in the intention-to-treat population of the prospective studies. In total, 56 out of 438 (12.7%) neutropenic patients that received linezolid died during therapy. In the only randomized controlled trial that compared linezolid with vancomycin in the treatment of Gram-positive infections in neutropenic patients, mortality was 5.6 versus 7.6%, respectively (p = 0.4). In conclusion, the available evidence suggests that linezolid may be successful in a significant proportion of neutropenic patients with infection, despite the fact that it is a bacteriostatic agent. Such data seem to justify further studies regarding the role of linezolid in this patient population.     

Pathogenesis and prevention of immune reconstitution disease during antiretroviral therapy

The risks of unmasking and paradoxical forms of immune reconstitution disease in HIV-infected patients starting antiretroviral therapy (ART) are fuelled by a combination of the late presentation of patients with advanced immunodeficiency, the associated high rates of opportunistic infections (OIs) and the need for rapid initiation of ART to minimize overall mortality risk. We review the risk factors and our current knowledge of the immunopathogenesis of immune reconstitution disease, leading to a discussion of strategies for prevention. Initiation of ART at higher CD4 counts, use of OI-preventive therapies prior to ART eligibility, intensified screening for OIs prior to ART initiation and optimum therapy for OIs are all needed. In addition, use of a range of pharmacological agents with immunosuppressive and immunomodulatory activity is being explored.