VEGF-C、VEGF-D信号通路与肿瘤的淋巴管生成

肿瘤的区域(前哨)淋巴结转移是肿瘤远处播散的第一步,并且可以看做是肿瘤预后的一个重要标志.新近的研究表明,肿瘤的淋巴管生成和淋巴结转移密切相关.肿瘤细胞转移至前哨淋巴结后,可以继续促进淋巴管的生成,从而进一步促进肿瘤细胞的远处转移.血管内皮生长因子-C(VEGF-C)和血管内皮生长因子-D(VEGF-D)是首先发现的特异性淋巴管生成因子,许多临床试验表明,VEGF-C和VEGF-D的表达与肿瘤的淋巴转移密切相关.目前又发现了与淋巴管生成有关的其他细胞因子,如VEGF-A.最为重要的是,采用特异性抗体、可溶性受体结构或小的膜激酶抑制剂阻断细胞因子作用的信号途径,可以有效地阻止肿瘤淋巴管的生成,这也为肿瘤的治疗提供了一个新的途径.     

VEGF-C、VEGF-D信号通路与肿瘤的淋巴管生成

肿瘤的区域(前哨)淋巴结转移是肿瘤远处播散的第一步,并且可以看做是肿瘤预后的一个重要标志.新近的研究表明,肿瘤的淋巴管生成和淋巴结转移密切相关.肿瘤细胞转移至前哨淋巴结后,可以继续促进淋巴管的生成,从而进一步促进肿瘤细胞的远处转移.血管内皮生长因子-C(VEGF-C)和血管内皮生长因子-D(VEGF-D)是首先发现的特异性淋巴管生成因子,许多临床试验表明,VEGF-C和VEGF-D的表达与肿瘤的淋巴转移密切相关.目前又发现了与淋巴管生成有关的其他细胞因子,如VEGF-A.最为重要的是,采用特异性抗体、可溶性受体结构或小的膜激酶抑制剂阻断细胞因子作用的信号途径,可以有效地阻止肿瘤淋巴管的生成,这也为肿瘤的治疗提供了一个新的途径.     

淋巴管生成因子与消化道肿瘤

目的 介绍VEGF-C和VEGF-D在淋巴管生成及消化道肿瘤淋巴转移中的作用的有关研究进展。方法对近年来VEGF-C和VEGF-D的结构功能特点、及其在淋巴管生成和消化道肿瘤淋巴转移中的作用的研究进展进行综述和分析。结果VEGF-C和VEGF-D可促进血管、淋巴管生成和淋巴转移。胃癌中VEGF-CmRNA及其蛋白表达与淋巴侵犯、静脉侵犯、淋巴结转移及低的5年生存率相关；VEGF-C在食管癌和结直肠癌中的作用以及VEGF-D在结直肠癌中的作用有待进一步研究。结论VEGF-C、VEGF-D／VEGFR-3信号通路可能成为控制肿瘤生长转移的理想靶点，抗新生淋巴管治疗有望成为肿瘤生物治疗新模式。     

肿瘤淋巴管生成与肿瘤淋巴转移的研究进展

肿瘤淋巴管的生成在肿瘤转移过程中起着至关重要的作用，由于长期以来缺乏特异性识别新生淋巴管的标志物，肿瘤淋巴管生成的研究未引起人们足够的重视，远远落后于肿瘤相关血管生成的研究。近年来随着淋巴分子生物学研究的深入，肿瘤淋巴管的研究也取得了令人鼓舞的进展。许多研究证实了VEGF-C及VEGF-D对肿瘤淋巴管生成的调控作用，使得肿瘤淋巴管生成的研究开始成为肿瘤淋巴转移研究的热点。     

VEGF-C干扰对结肠癌血管和淋巴管影响的实验研究

目的 探讨人结肠癌BALB／c裸鼠皮下移植瘤模型瘤内注射携带VEGF—C小分子干扰RNA（siRNA）的腺病毒载体对VEGF—C表达、肿瘤生长及淋巴管生成的影响。方法裸鼠皮下注射Lovo细胞构建人结肠癌皮下移植瘤模型24只,随机分为4组,每组6只,以腺病毒、空病毒、裸siRNA及PBS分别进行瘤内原位注射干预．计算肿瘤体积变化．检测瘤内淋巴管和血管生成情况。结果与其他3组相比．腺病毒组肿瘤生长受到明显抑制（P〈0．05）。腺病毒组微血管密度（MVD）值为22．65±6．04,与其他3组比较,差异无统计学意义（P〉0．05）;腺病毒组微淋巴管密度（LVD）值为8．47±2．1,明显低于其他3组（P〈0．05）。结论瘤内注射携带VEGF—C siRNA的腺病毒载体可抑制人结肠癌裸鼠移植瘤模型中肿瘤的生长和淋巴管生成．而对肿瘤血管生长无明显影响。     

VEGF-C干扰对结肠癌血管和淋巴管影响的实验研究

学意义(P＞0.05);腺病毒组微淋巴管密度(LVD)值为8.47±2.1,明显低于其他3组(P＜0.05).结论 瘤内注射携带VEGF-C siRNA的腺病毒载体可抑制人结肠癌裸鼠移植瘤模型中肿瘤的生长和淋巴管生成,而对肿瘤血管生长无明显影响.     

胃癌淋巴管生成与淋巴管密度的相关性研究

胃癌的发病率日益增加,而淋巴转移是导致患者最终死亡的重要原因之一.血管内皮生长因子C(VEGF-C)、血管内皮生长因子D(VEGF-D)与其特异性的受体血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3)结合能够促进淋巴管生成,并促进淋巴管转移,并且与肿瘤的淋巴管密度密切相关.近年来对于胃癌的淋巴管的研究正在开展,本文就胃癌淋巴管生成机制、淋巴管生成与淋巴管密度关系的最新研究进展以及此项研究的临床意义加以综述.     

VEGF-C在乳腺癌中的表达及与淋巴管生成的关系

目的探讨血管内皮生长因子-C（vascular endothelial growth factor-C,VEGF-C）在乳腺癌组织中的表达、临床意义及其与淋巴管生成的关系。方法应用免疫组化检测乳腺癌组织及良性腺瘤组织中VEGF-C的表达情况,用淋巴管特异性标志物D2-40标记淋巴管并计数,分析两者之间的相关性,并结合临床病理资料进行统计分析。结果 VEGF-C在乳腺癌组织中的表达率为58.7%（27/46）,其表达与肿瘤大小（P=0.006）、淋巴结转移相关（P=0.01）,与年龄、雌、孕激素受体表达、Her-2表达情况及临床分期无相关性;淋巴管密度（LVD）与临床分期（P=0.01）和淋巴结转移（P=0.001）呈正相关性;VEGF-C的表达与淋巴管生成有显著相关性（P〈0.05）。结论 VEGF-C的表达与淋巴管密度存在显著的相关性,提示VEGF-C可能通过信号传导途径促进肿瘤淋巴管的生成,进而诱导淋巴结转移的发生。     

EphA2与VEGF-C在胃癌中的表达及其与淋巴管生成的关系

目的:探讨胃癌组织中EphA2与VEGF-C的表达及临床意义。方法:用免疫组化法检测82例胃癌组织及其癌旁组织中EphA2与VEGF-C蛋白的表达,以及淋巴管密度(LVD);用real-timePCR检测20例胃癌组织及其癌旁组织中EphA2与VEGF-Cm RNA的表达。分析EphA2与VEGF-C表达与患者临床病理特点及淋巴管生成的关系。结果:EphA2与VEGF-C在胃癌组织中的阳性表达率均明显高于癌旁正常组织(65.8%vs.42.6%;71.9%vs.39.0%,均P0.05)。EphA2与VEGF-C的高表达与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、TNM分期有关(均P0.001)。EphA2蛋白与VEGF-C蛋白高表达的胃癌组织中LVD计数分别明显高于两者低表达胃癌组织(15.25±5.41vs.10.95±5.41,P=0.001;14.87±5.71vs.11.00±5.01,P=0.006)。胃癌组织中EphA2与VEGF-C蛋白以及m RNA表达均呈正相关(r=0.375,P=0.001;r=0.559,P=0.01)。结论:EphA2与VEGF-C在胃癌组织中均呈高表达,且可能共同促进淋巴管生成与胃癌淋巴结转移。     

视网膜母细胞瘤和正常视网膜组织中VEGF-C表达和淋巴管计数的研究

目的研究视网膜母细胞瘤（retinoblastoma,RB）和正常视网膜组织中血管内皮生长因子-C（vascular endothelial growth factor-C,VEGF-C）的表达和淋巴管计数,探讨其相互关系及意义。方法收集30例RB眼球摘除手术标本和15例正常视网膜组织标本,采用Envision免疫组织化学法行VEGF-C和淋巴管染色。结果 RB组织中VEGF-C表达阳性率及淋巴管计数明显高于正常视网膜组织（P〈0.01）;临床分期Ⅰ期、分化型、未侵犯视神经及生存期≥2年RB病例VEGF-C表达阳性率及淋巴管计数明显低于临床分期Ⅲ期、未分化型、侵犯视神经和生存〈2年病例（P〈0.05或P〈0.01）。VEGF-C阳性表达RB中淋巴管计数明显高于阴性病例（P〈0.01）。结论 VEGF-C表达水平和淋巴管计数可能是反映RB进展、生物学行为和预后的标记物,VEGF-C可能具有促进RB组织中淋巴管生成作用。     

血管内皮生长因子C和D在胃癌组织和血清中的表达和意义

目的 探讨VEGF-C和VEGF-D在胃癌组织和血清中的表达及其与淋巴结转移的关系.方法 2005年1月至12月80例胃癌手术患者,48例有区域淋巴结转移,32例无区域淋巴结转移,另设10例胃溃疡患者的正常胃黏膜为对照.ELISA法检测血清VEGF-C和VEGF-D,应用免疫组织化学方法检测正常胃黏膜和胃癌标本VEGF-C、VEGF-D表达情况.结果 胃癌患者血清VEGF-C和VEGF-D明显高于胃溃疡患者(χ2=8.39,P<0.05).胃癌患者血清VEGF-C阳性率受淋巴结转移影响(χ2=7.01,P<0.05).胃癌组织中,VEGF-C、VEGF-D阳性表达率分别为53%(42/80)、63%(50/80),明显高于正常胃黏膜组织(χ2=6.44.6.58,P<0.05),VEGF-C阳性表达率受淋巴结转移影响(χ2=11.25,P<0.05).结论 VEGF-C的表达受胃癌淋巴结转移影响,血清VEGF-C可作为胃癌的标志物,对术前判定淋巴结转移具有一定的临床价值.     

VEGF-C和VEGF-D蛋白表达在胰腺癌淋巴转移中的意义

目的探讨胰腺癌中VEGF-C、VEGF-D蛋白表达与淋巴结转移之间的相关关系,阐明癌周淋巴管增生在胰腺癌淋巴转移中的作用及意义。方法免疫组化检测30例胰腺癌组织中VEGF-C、VEGF-D的表达及其与临床病理、淋巴结转移的关系。结果胰腺癌VEGF-C、VEGF-D蛋白表达阳性率分别为73%(22/30)、57%(17/30),肿瘤周边部位显著高于肿瘤中心部位,其表达与肿瘤的部位、分化程度、组织学类型无关,与肿瘤的TNM分期有关,Ⅲ~Ⅳ期显著高于Ⅰ~Ⅱ期。在VEGF-C、VEGF-D蛋白阳性组,淋巴结转移均显著增多。结论VEGF-C和VEGF-D与诱导胰腺癌淋巴管生成,促进肿瘤细胞淋巴道转移有关。     

大肠癌组织中血管内皮生长因子D表达与预后的关系

目的研究血管内皮生长因子D（VEGF-D）在大肠癌中的表达,探讨其表达水平与大肠癌临床病理特征、微血管密度（MVD）及预后的关系.方法抽取1996年1月至1998年1月于瑞金医院外科行结直肠癌根治术且接受正规随访的大肠癌病例69例;所有病例术后第1、2年每3个月、第3年每6个月、第4年后每年1次接受门诊随访,包括体格检查、血清癌胚抗原（CEA）检测、胸片、肝脏B超、腹部CT等.采用免疫组织化学技术检测VEGF-D在69例大肠癌及20例正常大肠组织的表达;采用抗CD34免疫组织化学技术评价大肠癌MVD;采用Axioplan 2 imaging显微图像分析系统对免疫组织化学染色结果进行定量.结果所有（69/69）大肠癌组织和25%（5/20）正常大肠组织检测到VEGF-D表达,染色定位于肿瘤细胞浆.VEGF-D表达显著高于相应正常大肠组织（P＜0.01）;VEGF-D表达与大肠癌患者年龄（≤68岁;＞68岁）、淋巴结转移及肿瘤浸润深度显著相关（P＜0.05）;VEGF-D表达与大肠癌患者性别、远处转移、临床分期、分化程度及肿瘤部位相关性均无统计学意义.VEGF-D表达与大肠癌MVD显著相关（P＜0.05）;VEGF-D高表达的大肠癌患者组总生存期和无瘤生存期显著低于VEGF-D低表达患者组（P＜0.05）.结论VEGF-D在大肠癌中有异常高表达,且与无瘤生存与总生存率显著相关,可用于判断大肠癌预后.     

血管内皮生长因子 C表达和淋巴管生成与结肠癌进展及预后的关系

目的评估血管内皮生长因子 C( VEGF- C)、淋巴管密度( LMVD)与结肠癌临床病理指标及预后的关系.方法用免疫组织化学法检测 44例原发结肠癌 VEGF- C和 VEGF受体- 3( VEGF R- 3)表达,计数 LMVD,分析上述指标与临床病理指标和预后的关系.结果本组结肠癌 VEGF- C阳性表达率为 43.2%( 19/44), LMVD为 10.14± 4.19. VEGF- C表达与肿瘤分化程度( P=0.003)、淋巴结转移( P=0.002)和 Dukes分期( P=0.001)相关. LMVD与淋巴结转移( P=0.001)和 Dukes分期( P=0.001)相关. VEGF- C表达阳性组 LMVD为 11.34± 4.83,高于 VEGF- C表达阴性组的 9.24± 3.48,但 VEGF- C与 LMVD无相关性( P=0.105). VEGF- C阳性组患者生存率明显低于阴性组( P=0.0225), LMVD阳性组患者生存率明显低于阴性组( P=0.0036).远处转移( P=0.0004)、淋巴结转移( P=0.021)和 LMVD( P=0.0469)可以作为结肠癌独立的预后因素.结论 VEGF- C和 LMVD对于判断结肠癌侵袭性和预后有重要参考价值. LMVD可以作为判断结肠癌预后的独立指标.     

VEGF-C基因转染对人乳腺癌MCF-7细胞VEGF-C表达的影响

目的探讨将真核表达载体pcDNA3．1-VEGF—C重组质粒转染入人乳腺癌MCF-7细胞后VEGF-C表达的变化。方法通过脂质体介导方法，将构建好含有VEGF—C的重组质粒转染入人乳腺癌MCF-7细胞中，新霉素（G418）筛选得到稳定转染细胞系，RT—PCR和Western blot方法检测稳定转染后细胞中VEGF—C mRNA和蛋白的表达。结果成功转染并获得稳定高表达VEGF—C的乳腺癌MCF-7细胞系，其转染组VEGF—C mRNA相对吸光度值（12．382&#177;2．183）较空载组（6．039&#177;1．950）显著上调（P〈0．01）。Western blot检测转染组VEGF-C蛋白相对灰度值（0．971&#177;0．186）较空载组（0．594&#177;0．196）明显上调（P〈0．05）。结论脂质体介导重组质粒pcDNA3．1-VEGF-C转染入人乳腺癌MCF7细胞中可显著增加VEGF—C表达水平。     

血管内皮生长因子C表达与大肠癌预后的关系

目的：研究血管内皮生长因子 C(VEGF-C)在大肠癌组织中的表达水平及其与大肠癌临床病理特征、微 血管密度(MVD)及预后的关系。方法：抽取1996年1月～1998年1月行结直肠癌根治术且接受正规随访的大肠癌 病例69例；采用 EnVision 免疫组织化学技术检测 VEGF-C 在69例大肠癌及20例正常大肠组织的表达；采用抗 CD34免疫组织化学技术评价大肠癌 MVD；采用 Axioplan 2 Imaging 显微图像分析系统对免疫组织化学染色结果进 行定量。结果：94． 2%(65/69) 大肠癌组织和30%(6/20) 正常大肠组织检测到 VEGF-C 表达，染色定位于肿瘤细胞浆； 大肠癌 VEGF-C 表达显著高于相应正常大肠组织(P＜0． 01) ，且与大肠癌淋巴结转移、MVD 及临床分期显著相关(P＜ 0． 05) ，而与病人年龄(≤68；＞68岁)、性别、肿瘤浸润深度、远处转移、分化程度及肿瘤部位相关性均无统汁学意义； VEGF-C 高表达的病人组总生存率和无病生存率均显著低于 VEGF-C 低表达病人组(P＜0． 05) 。结论：VEGF-C 在大肠 癌中异常高表达，且与大肠癌淋巴结转移、临床分期、无病生存率与总生存率显著相关，可作为大肠癌预后判断标记物。