抗艾滋病药物设计的新战略：逆转录病毒整合酶抑制因子

近年来 ,随着 HIV病毒分子生物学研究的不断深入以及多种治疗途径的综合运用 ,已使艾滋病人的预后得到了明显的改善。虽然目前的治疗可使病人 HIV的滴度明显降低 ,但 HIV仍然存在于病人的外周血单核细胞、静止 T淋巴细胞等细胞中。针对 HIV的逆转录酶和蛋白酶抑制因子已设计、筛选了多种药物并投入临床应用 ,但同时也导致抗药性病毒的产生 ,由于存在上述这些问题 ,有必要寻找新的病毒分子组份以便针对其设计、筛选新的特异、高效的抗HIV药物。HIV-1整合梅 ( HIV-1 intergrase)即是理想的该类靶分子。本文就 HIV整合酶抑制因子类药…     

HIV-1整合酶:艾滋病治疗的新靶点

目前,抗逆转录病毒的治疗虽然已经有了显著进展,但寻找价格低廉,活性更强的抗HIV药物仍在继续,以HIV pol基因的两个产物逆转录酶和蛋白酶为靶点,美国食品与药品管理局(FDA)批准了9种逆转录酶抑制剂和5种蛋白酶抑制剂作为临床抗艾滋病药物.目前对HIV的治疗主要是采取逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂合用的联合疗法.但此种方法不能完全清除病毒,停药后产生反跳,病情反复.HIV复制过程中还有另一个重要的酶一整合酶,使病毒基因组整合于宿主细胞染色体,病毒在体内长期潜伏.整合酶是HIV自身特有的酶,也是一个抗HIV药物设计的理想靶点.本文主要介绍HIV-1整合酶的结构,在病毒复制过程中的功能,以及整合酶抑制剂作为抗HIV药物设计靶点的研究进展.     

第二代HIV-1整合酶抑制剂筛选靶点概述

<正>HIV-1整合酶是病毒复制所必需的酶[1]。在临床上,使用HIV-1整合酶(integrase,IN)抑制剂来治疗HIV感染被证明是非常有益的。目前,FDA批准上市的第一个HIV-1整合酶抑制剂raltegravir已作为一线药物用于临床[2-3]。与raltegravir作用机制相同的另外一个药物elvitegravir目前正处于III期临床试验阶段[4]。Raltegravir和elvitegravir作为第一代整合酶抑制剂,其作用机制是抑制HIV-1整合酶链转移反应[5-6],因此,它们被称为链转移反应抑制剂     

检测人APOBEC3G与HIV-1病毒感染因子的新方法及原理

自2002年人APOBEc3G蛋白被发现以来,HIV-1 Vif与人APOBEC3G已作为抗HIV-1药物新的治疗靶点被越来越多的抗AIDS研究人员所关注.在抗HIV治疗日趋困难的今天,人们希望从这个HIV-1的非结构蛋白和与它相对的人内源性保护因子中找到答案.新的检测Vif与APOBEc3G相互作用的方法则为找到答案提供了更快、更准确的技术手段.     

HIV—1整合酶：艾滋病治疗的新靶点

目前，抗逆转录病毒的治疗虽然已经有了显著进展，但寻找价格低廉, 活性更强的抗HIV药物仍在继续，以HIV pol基因的两个产物逆转录酶和蛋白酶为靶点，美国食品与药品管理局（FDA）批准了9种逆转录酶抑制剂和5种蛋白酶抑制剂作为临床抗艾滋病药物，目前对HIV的防要是采取转录酶抑制剂和蛋白酶抑制合用的联合疗法，但此种方法不能完全清除病毒，停药后产生反跳，病情反复，HIV复制过程中还有另一个重要的酶一整合酶，使病毒基因组整合于宿主细胞染色体，病毒在体内长期潜伏，整合酶是HIV自身特有的酶，也是一个抗HIV药物设计的理想靶点，本文主要介绍HIV－1整合酶的结构，在病毒复制过程中的功能，以及整合酶抑制剂为抗HIV药物设计靶点的研究进展。     

人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染者CD4~+ CD25~+调节性T细胞的研究进展

人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染者常常以自身免疫系统的过度活化为其显著特征,并且HIV疾病进展与自身的免疫活化程度密切相关。调节性T细胞(Treg)在维持机体免疫耐受和免疫应答稳态方面发挥着重要的作用。在HIV-1感染者中,Treg不仅限制机体的过度免疫活化,而且可能抑制针对HIV-1特异的细胞免疫应答;因此,Treg对HIV疾病进展的影响是利是弊,至今尚无定论。对此,深入了解HIV感染者中Treg"量"和"质"的变化及其在HIV感染中的作用,不仅有助于解决目前有关"Treg在HIV病程进展中作用"的争论,而且将有助于设计抗HIV的方案,以期为今后艾滋病的治疗和疫苗的研究提供新的靶点以及提供新的思路和理论参考。     

HIV-1耐药性研究的新进展

随着多种抗逆转录病毒治疗(ART)药物的广泛使用,以及高效抗逆转录病毒疗法(HAART,high-ly active antiretroviral therapy)的应用和推广,HIV-1感染者的并发症和AIDS病人的死亡率明显下降,抗HIV/AIDS的治疗效果是极其明显的,但是,HAART应用的局限性也是显而易见的.其中,HIV-1的耐药性是维持HAART长期疗效的主要障碍,如何加强HIV-1耐药性的临床和基础研究对治疗有十分重要的意义.本文旨在对产生HIV-1耐药性的分子机制,HIV-1治疗药物及其耐药性与HIV-1基因突变的相关性,HIV-1耐药性检测方法及其临床应用的可靠性和指导意义等方面的新进展作一综述报道.     

APOBEC3G抗HIV-1作用机制研究进展

APOBEC3G是细胞内新的广谱抗病毒蛋白.它具有胞苷脱氨酶活性,能使病毒负链DNA产生dC→dU高发突变,造成正链DNA G→A突变,使得病毒DNA变成无功能或降解.APO-BEC3G具有广泛的生物学功能,可以限制HIV-1等病毒复制,但HIV-1病毒感染因子Vif能拮抗APOBEC3G抑制病毒活性作用.本文简要综述了APOBEC3G抑制病毒HIV-1作用机制的最新进展.     

蛋白质翻译后修饰调控HIV-1潜伏感染

艾滋病是一种由人类免疫缺陷病毒 （HIV） 引起的获得性免疫缺陷综合征。HIV 可分为 HIV-1 型和 HIV-2 型。 HIV-1全球流行,造成严重的危害。尽管抗逆转录病毒联合疗法 （cART） 的应用可以延长患者寿命,但HIV-1感染目前仍然不能完全治愈。HIV-1感染治愈最主要的障碍就是病毒潜伏库的存在。HIV-1潜伏库可以被定义为一群携带具备复制潜力的 HIV-1前病毒的长寿命静息 CD4⁺ T 细胞。蛋白质翻译后修饰使得病毒蛋白和宿主细胞蛋白形成了更复杂的相互作用网络。 HIV-1潜伏库的形成与调控,也与病毒和宿主蛋白的翻译后修饰密切相关。因此,本文将从病毒蛋白和宿主蛋白翻译后修饰的角度阐述HIV-1潜伏的建立与调控的机制。这将有助于HIV-1治疗新靶点的探索和研发,并有利于实现HIV-1感染的功能性治愈目标。最后,本文还会综述有关以蛋白质翻译后修饰为靶点的HIV-1药物研究进展,为后续HIV-1治疗药物的研发提供思路和启发。     

宿主细胞内抗病毒因子抑制HIV-1的研究进展

目前,高效联合抗逆转录病毒(HARRT)治疗虽然能够有效抑制患者体内病毒复制,却不能彻底清除细胞内HIV-1前病毒.有效的HIV-1疫苗的研制仍在进行中.目前认为,宿主细胞内天然的抗病毒因子作为固有免疫家族的重要成员,其独特的抑制细胞内HIV-1复制作用日益成为研究的热点,现对近年来细胞内抗病毒因子抗HIV-1作用的研究进展作一综述.     

改善HIV-1 DNA疫苗免疫原性的方法

1 HIV-1 DNA疫苗的特点 自1981年首次发现艾滋病以来,艾滋病病毒(HIV)的感染在全世界迅速广泛流行.到2000年底,我国在HIV感染人数已达60万.由于药物的昂贵和耐药株的产生影响艾滋病的治疗.科学家认为预防HIV传播的最佳措施是研制和应用安全而有效的预防性疫苗,而且认为研制有效的HIV疫苗是可行的.目前科研人员研究了多种类型疫苗,其中最引人关注的是基因疫苗.     

HIV-1整合酶核心域分子动力学模拟(综述)

艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)是人类历史上危害最深广、灾难最严重的传染病之一。早在1983年已确认人体免疫缺陷病毒human immunodeficiency virus,HIV)是AIDS的病原体。HIV属于逆转录病毒科,世界上主要有三种类型,即HIV-1、HIV-2、HIV-3,其中以HIV-1感染力最强,感染病人发展成为艾滋     

T-20抗HIV病毒临床治疗进展

自1996年发现趋化因子受体是HIV-1的辅助受体以来,人们就希望以辅助受体为抗HIV-1病毒治疗的靶标,通过阻断或限制CCR5和CXCR4的功能阻止HIV-1进入宿主细胞。通过辅助受体的抑制剂来阻断HIV-1的感染可以大大降低病毒复制和进入细胞的机会,尤其值得重视的是抗HIV的小分子化学药物没有免疫原性,通过改进化学结构和给药途径,可以提高药物的生物利用度,降低其毒性,有望成为新一代的抗HIV和艾滋病药物。     

中国HIV-1 B'/C亚型感染者对异体病毒中和作用与疾病进展关系研究

目的 探讨中国HIV-1 B'/C亚型感染者对异体病毒中和作用与疾病进展的关系.方法 根据CD4 T淋巴细胞数量和有尤临床症状将HIV-1 B'/C亚型感染者分为HIV慢性感染组和AIDS组.将HIV-1感染者血清稀释(1/10～1/320)后,与在基因结构特点上同源性很低的3株HIV-1作用,以检测其中和作用.同时以正常人血清加病毒悬液为对照孔,能够抑制对照孔50%病毒复制的血清为中和作用阳性.将某个HIV-1感染者血浆能够中和异体病毒的个数占3个异体病毒的百分率定义为HIV-1感染者中和异体病毒的宽度;将某个HIV-1感染者血浆中和3个异体病毒抗体滴度的几何平均滴度定义为HIV-1感染者中和异体病毒的强度.结果 HIV-1慢性感染组与AIDS组之间中和异体病毒的宽度和强度差异有统计学意义,HIV-1慢性感染组显著高于AIDS组.HIV-1慢性感染组中和异体病毒的宽度和强度与病毒载量呈正相关,而AIDS组巾和异体病毒的宽度和强度与病毒载量没有显著的相关性.HIV-1慢性感染组和AIDS组中和异体病毒的宽度和强度与CD4 T淋巴细胞数均没有显著的相关性.结论 中国HIV-1B'/C亚型感染者不同疾病进展阶段针对异体病毒中和作用能力不同,HIV慢性感染组显著高于AIDS组,当疾病进展到AIDS期时,失去对异体病毒的中和作用,提示针对异体病毒的中和抗体与疾病进程有关.     

人血中发现抗HIV天然成分

据美国BIOCOMPARE科技新闻网（2007／4／27）报道，一项新的研究发现人类血液中能够有效抑制引发艾滋病的HIV-1病毒的一种天然成分。这种HIV-1抑制因子在艾滋病发病过程中，扮演重要的角色，而且它的作用方式与现有的抗病毒抑制剂都不同，因此有助于研发出新型的抗艾滋病药物。     

核酶在HIV-1基因治疗中的研究进展

HIV- 1是一种特殊的逆转录病毒 ,其基因可转导入宿主细胞的基因内进行复制。核酶是一类具有催化活性的小分子 RNA,能特异性与靶 RNA分子结合后进行切割而抑制 HIV- 1,甚至一些 RNA中间产物亦被核酶破坏。多项研究已证实核酶可抑制细胞内 HIV- 1复制。与 HIV- 1的传统疗法相比 ,核酶基因治疗法干扰了病毒的装载和免疫系统的重建 ,能高效抑制病毒增殖 ,有助于患者免疫系统重建     

HIV-1B’/C重组病毒感染者Vif、Vpr和Vpu特异性细胞免疫应答研究

目的 探讨我国HIV-1 B'/C重组病毒感染者针对HIV-1调节蛋白的细胞免疫反应特征及其与病毒复制控制的关系.方法 以覆盖HIV-1 C亚型Vpr、Vpu和Vif蛋白全长的重叠肽段作为刺激抗原,利用ELISPOT方法检测新疆HIV-1 B'/C重组病毒感染者的特异性细胞免疫反应.使用SIGMAPLOT 10.0和SIGMASTAT 3.5进行统计分析,用双尾t检验比较组间差异,用Spearmam秩相关分析免疫反应与病毒载量及CD4细胞计数的关系.结果 在检测的60名HIV-1 B'/C重组病毒感染者中,能够识别Vif、Vpr和Vpu蛋白产生CIL应答者分别为68%、52%和8%,Vpr和Vif蛋白存在多个强CIL反应的免疫优势区域.研究中还发现针对Vpr、Vif和Vpu蛋白的CTL反应强度和广度与HIV感染者的病毒载量及CD4细胞数量无明显的相关性.结论 HIV-1 Vpr和Vif蛋白包含多个可被机体免疫系统特异性T细胞识别的免疫优势区域.对这些免疫优势区所包含的CIL表位进行鉴定并探讨其在自然感染过程中的作用,对新一代的HIV疫苗设计有重要的参考意义.     

人类免疫缺陷病毒感染细胞毒性T细胞逃逸突变的研究进展

人类免疫缺陷病毒(HIV)-1感染者体内活化的细胞毒性T细胞(CTL)反应不足以清除病毒,这是由于HIV-1在HLA限制的CTL压力下经常发生逃逸突变.但是,部分CTL逃逸突变会造成HIV病毒适应性的下降.近年来,人们对HIV-1感染中CTL逃逸突变的特征以及不同位点的逃逸突变在疾病进程中的作用进行了比较深入的研究,因而探讨CTL压力下HIV逃逸突变的规律有助于了解HIV-1自然感染中的免疫保护机制,并为开发有效的HIV疫苗提供依据.     

HIV-1辅助蛋白负性调节因子下调细胞膜表面分子的研究进展

人类免疫缺陷病毒1(HIV-1)感染机体之后,其辅助蛋白负性调节因子(Nef)可以通过其功能不同的结构域,以不同的机制,对靶细胞表面的多种细胞膜分子进行调节,同时增强病毒的感染力和抑制抗体类别转换。这些机制使得HIV-1侵染的靶细胞避免超感染,保证HIV-1在宿主细胞合适而稳定的环境中进行增殖、完成生命周期,从而实现HIV-1在人体内的长期潜伏和免疫逃逸。本文综述了Nef的结构域以及其下调多种靶细胞膜表面分子CD4、MHC-Ⅰ、CC趋化因子受体5(CCR5)、CXC趋化因子受体4(CXCR4)等的机制,以期加深对Nef蛋白功能的理解,为HIV-1的防治提供新的理论线索。