P-糖蛋白与药代动力学

许多药物如环孢霉素、长春碱类、紫杉醇的疗效及毒性存在个体差异 ,原因是多方面的 ,而存在于细胞膜上的药物外运泵———Ｐ -糖蛋白 (Ｐ-ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ,Ｐ -ｇｐ)也是其中的一个因素 ［１］。Ｐ -ｇｐ 是肿瘤多药耐药 (ＭＤＲ)的基因表达 ,其分子量为１７０ＫＤ ,是由１２８０个氨基酸组成的跨膜糖蛋白 ,属于ＡＢＣ（ＡＴＰ -ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔ）家族的成员 ,系一种能量依赖性的药物外运泵 ,通过ＡＴＰ供能 ,将细胞内的药物“泵”出胞外 ,降低胞内药物浓度 ,减轻药物对细胞的毒性并产生耐药。但Ｐ -ｇｐ 并非能转运…     

用^99mTc—甲氧基异丁基异腈预测体内肿瘤多药耐药的研究进展

多药耐药（ＭＤＲ）是影响肿瘤化疗成功的重要。早期发现ＭＤＲ，从而选择３较敏感的治疗药物，具有临床实用价值。最近发现，＾９９ｍＴｃ－早氧基异丁基异腈（ｍｅｔｈｏｘｙ ｉｓｏｂｕｔｙｌｉｓｏｎｉｔｒｉｌｅ，简称ＭＩＢＩ）和某些的同为ｍｄｒ１基因表达的Ｐ糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）的作用底物，Ｐｇｐ能将它们转运出细胞，使化疗无效，也使肿不表现放射性浓集。从而提示可以用简便、无创的核医学显像方法，于化疗之前预测体内     

马蔺子甲素抗多药抗药性肿瘤作用及其机制探讨

有报道马蔺子甲素（ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ,ＩＲ）能抑制肿瘤细胞ＤＮＡ的合成及断裂后的修复,具抗肿瘤和放射增敏作用［１,２］。那么 ＩＲ对多药抗药性（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ,ＭＤＲ）肿瘤是否有治疗作用或逆转肿瘤的ＭＤＲ作用？本文拟通过测定马蔺子甲素对多药抗药性（ＭＤＲ）肿瘤细胞的抑制作用及其对Ｐ－ｇｐ的影响,对这些问题进行探讨。１材料与方法１．１药物ＩＲ由山东新华制药厂提供,以二甲基亚砜溶解,用生理盐水配成所需浓度。１．２细胞培养ＭＣＦ－７和ＭＣＦ－７／ＡＤＲ细胞在含１０％小牛血清…     

胃癌多药耐药基因产物表达相关性初探

目的 为了探讨多药药基因表达（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ＭＤＲ）在不同分型、分期胃癌中的表达及预后的关系。方法 应用抗鼠抗人Ｐ－ｇｐ、ＧＳＴ－π和ＴＯＰＯⅡ单克隆抗体对８０例胃癌进行免疫组化研究。结果 Ｐ－ｇｐ表达与临床分期呈正相关（Ｐ〈０．０５），ＧＳＴ－π表达强度与生存期相关（Ｐ〈０．０５），ＴＯＰＯⅡ表达与胃癌组织分化程度相关（Ｐ〈０．０５）。其中，Ｐ－ｇｐ表达与ＧＳＴ－π高     

MDR1基因与脑胶质瘤

多药耐药 (ＭＤＲ)是脑胶质瘤化疗失败的主要原因[1] ,而ＭＤＲ1基因是介导多药耐药的重要内在原因之一。它包括原发性和获得性多药耐药。前者指肿瘤细胞固有对化疗药物不敏感 ;后者是指接触抗癌药物后所产生的对该药物和该类药物结构和机理完全不同的另些药物的耐药。本文就近年来ＭＤＲ1基因在脑胶质瘤方面的研究作一综述。1　ＭＤＲ1基因及其表达产物1.1　ＭＤＲ1基因　人类基因中ＭＤＲ含有两个基因ＭＤＲ1和ＭＤＲ2 ,后者也被称为ＭＤＲ3,其中ＭＤＲ1基因被认为与一些肿瘤耐药有关。ＭＤＲ1基因位于 7号染色体上 (7ｑ2 1.1) ,已克隆出…     

环腺苷酸与酿酒酵母氟康唑耐药性的相关性

尽管对酿酒酵母的氟康唆耐药机制已有一些证据，但对反应途径中所涉及的化合物尚缺乏足够的认识。在酿酒酵母中，基因ＲＡＳ１和ＲＡＳ２是催化核心信号分子──环腺昔酸（ｃＡＭＰ）生成的腺耷酸环化酶的活化子。Ｒａｓ１和Ｒａｓ２与哺乳动物的ｒａｓ蛋白质高度同源。研究显示，通过ＭＤＲ－１（多药耐药）基因的活化，哺乳动物ｒａｓ的活化会影响肿瘤细胞对各种抗癌药物的敏感性。由于酿酒酵母氰康唆耐药性的一种重要机制是由。种外排转运子ＰＤＲＳ（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ５）介导的，ＰＤＲＳ与哺乳动物…     

蛋白激酶C与P—糖蛋白介导的肿瘤多药耐药

肿瘤细胞的多药耐药是化疗失败的重要原因，严重影响肿瘤的预后。蛋白激酶Ｃ是一族结构相近，具有异质性的同工酶，参与细胞信号传递，蛋白质的磷酸化等多种生理、生化及病理过程。近年来的研究表明，ＰＫＣ与Ｐ－糖蛋白介导的ＭＤＲ有关，ＰＫＣ可能通过调节ｍｄｒ１基因和Ｐ－ｇｐ而在ＭＤＲ中起作用，ＰＫＣ抑制剂在ＭＤＲ的逆转方面具有一定作用。     

蛋白激酶C与多药耐药

蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）由多种亚类组成。多种多药耐药（ＭＤＲ）细胞内ＰＫＣ含量／活性高于相应的敏感细胞。在体外，敏感细胞经ＰＫＣ激活剂诱导或转染编码ＰＫＣ的ｃＤＮＡ后可变为相应的ＭＤＲ细胞，提示ＰＫＣ在ＭＤＲ的发生，发展中起重要作用。其作用机制可能与ＰＫＣ调节ｍｄｒｌ基因表达和Ｐ１７０磷酸化有关。ＰＫＣ具异质性，各亚型在ＭＤＲ中的作用有所不同。     

卵巢癌组织多药耐药基因表达及其临床意义

在卵巢癌的综合治疗中,化疗占据了相当重要的地位,但肿瘤的耐药性往往导致化疗的失败,以至于存活率难以提高。目前备受学者关注的耐药机理之一是由Ｐ糖蛋白介导的多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ,ＭＤＲ）。我们采用免疫组化方法检测３１例卵巢癌...     

PTEN在恶性肿瘤中的突变与缺失

ＰＴＥＮ ＭＭＡＣｌ ＴＥＰ1基因 1997年由Ｓｔｅｃｋ等 3个研究小组分别发现并命名的一种抑癌基因 (以下简称ＰＴＥＮ)。Ｌｉ等[1 ]设想第 10ｑ2 3丢染色体可能编码一肿瘤抑制基因 ,于是应用代表性差别分析法(ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅａｎａｌｙｓｉｓ ,ＲＤＡ) ,研究原发性乳腺癌第 10ｑ2 3丢失的磷酸酶基因 (ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅａｎｄｔｅｎｓｉｎｈｏｍｏｌｏｇｙｄｅｌｅｔｅｄｏｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｔｅｎ ,ＰＴＥＮ)。Ｓｔｅｃｋ等[2 ] 应用外显子俘获法 (ｅｘｏｎｔｒａｐｐｉｎｇ)克隆得到胶…     

P—糖蛋白与环孢素Ａ的药学动学

ＭＤＲ(多药耐药 )基因及其编码的Ｐ 糖蛋白与多重耐药及抗性肿瘤细胞发生发展有关 ,Ｐ 糖蛋白是一种ＡＴＰ 依赖泵 ,主要的生理功能是减少细胞内药物蓄积 ,增加抗性肿瘤细胞的数目[1] 。随着对Ｐ 糖蛋白其他多种生理功能的研究 ,Ｐ 糖蛋白在药动学及药效学方面的调节作用得到关注。本文综述Ｐ 糖蛋白对免疫抑制剂环孢素Ａ药动学方面的影响。1　Ｐ 糖蛋白的生理功能Ｐ 糖蛋白在正常组织中均有表达 ,分布在消化道、肾、血脑屏障、睾丸、胎盘、造血细胞等 ,主要功能是分泌外源性或排泄内源性的有害物质。但最新研究表明ｍｄｒ 基因敲除小鼠并…     

Xenova公司推出新的抗癌药物

最近Ｘｅｎｏｖａ公司宣布它的Ｐ 糖蛋白 (Ｐ ｇｐ)泵抑制剂ＸＲ9576对多药抗性癌症有阳性结果。Ｐ ｇｐ等蛋白泵能引起一些药物细胞外流 ,从而使药物失效。在癌症病人中 ,Ｐ ｇｐ过度表达是抗药性的最主要表现形式。化疗药物中加入Ｐ ｇｐ抑制剂可保证药物在细胞中并起效达 2 4ｈ。Ｘｅｎｏｖａ公司已成功地进行了ＸＲ9576与紫杉醇合用治疗卵巢癌的Ⅱ期试验。在最近的试验中 ,对12例患有不同实体瘤的病人评价了ＸＲ9576与多柔比星的相互作用 ,结果两药之间没有明显的药代动力学相互作用 ,说明ＸＲ9576可与一系列细胞毒药物合用。公司希望在…     

应用PCR—直接测序法测定结核分支杆菌rpsL基因突变的研究

目的：了解我国结核分支杆菌耐链霉素（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ,ＳＭ）分离株ｒｐｓＬ基因突变情况,建立快速检测结核分支杆菌耐药基因型的分子药敏试验方法。方法：通过聚合酶链反应（ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅＣｈａｉｎＲｅａｃｔｉｏｎ,ＰＣＲ）－单链构象多态性（Ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄＣｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ,ＳＳＣＰ）、ＰＣＲ－限制性片段长度多态性（ＲｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎＦｒａｇｍｅｎｔＬｅｎｇｔｈＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ,ＲＦＬＰ）和ＰＣＲ－直接测序法（ＤｉｒｅｃｔＳｅｑｕｅｎｃｉｎｇ,ＤＳ）分析３８株结核分支杆菌耐ＳＭ分离株的ｒｐｓＬ基因。结果３８株耐ＳＭ分离株中,２５株ＳＳＣＰ异常、不被ＭｂｏⅡ消化、ＤＳ分析４３位密码子ＡＡＧ→ＡＧＧ突变;１株ＳＳＣＰ异常、可被ＭｂｏⅡ消化、ＤＳ分析３３位密码子ＧＴＡ→ＡＴＡ突变;１２株ＳＳＣＰ正常、可被ＭｂｏⅡ消化、ＤＳ分析未见异常;未发现８８位密码子突变。结论：大多数结核分支杆菌耐ＳＭ是由于其ｒｐｓＬ基因４３位密码子突变所致,采用ＰＣＲ－ＳＳＣＰ、ＰＣＲ－ＲＦＬＰ和ＰＣＲ－ＤＳ方法可快速测定部分结核分支杆菌ＳＭ耐药基因型。     

核酶体外切割肝癌多药耐药基因的研究

目的 利用核酶技术切割肿瘤多药耐药基因（ＭＤＲ１）逆转肿瘤抗药性。方法 针对人类ＭＤＲ１ｍＲＮＡ第ＶⅡ外显子附近第１７９及１９６密码子的ＧＵＣ序列,按照“锤头结构”模型设计、合成人两个核酶１７９ＭＤＲ１ Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（１７９ＲＺ）和１９６ＭＤＲＩ Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（１９６ＲＺ）,并定向生入载体ＰＧＥＭ－３Ｚｆ（＋）中。从肝癌多药耐药细胞株ＳＭＭＣ－７７２１／ＤＯＸ中提取ＭＤＲ１ｍＲＮＡ,ＲＴ－     

儿童难治性肾病综合征的药物治疗进展

儿童难治性肾病综合征 (ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ,ＲＮＳ)是指经标准治疗对激素耐药型 (ＳＲ)、频繁复发型 (ＦＲ)、激素依赖型 (ＳＤ)原发性肾病综合征 (ＰＮＳ)的总称 ,其病理类型多数为系膜增殖性肾炎 (ＭＳＰＧＮ)、局灶节段性硬化性肾炎(ＦＳＧＳ)和微小病变 (ＭＣＤ) [1 ] 。目前 ,ＲＮＳ尚无统一的治疗方案和理想的治疗药物 ,一直是儿科临床亟待解决的棘手问题。为此 ,国内外学者对ＲＮＳ开展了许多探索性治疗研究 ,近期取得了新的进展。现将近几年来国内有关ＲＮＳ药物新疗法的文献综述如下。1　甲…     

葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症基因分析常用方法

萄葡糖 - 6 -磷酸脱氢酶 (Ｇｌｕｃｏｓｅ - 6 -ｐｈｏｓ ｐｈａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ,Ｇ6ＰＤ)缺乏症是最常见的酶缺陷症之一 ,是由于Ｇ6ＰＤ基因突变引起的一种Ｘ连锁的遗传性疾病 ,在世界范围内约有 4亿人受累[1] 。Ｇ6ＰＤ基因定位于ｘｑ2 8,基因全长 2 0 114ｂｐ ,由 13个外显子和 12个内含子组成 ,编码 5 15个氨基酸。迄今报道的突变型已有 12 6种 ,其中包括中国人的 17种突变型[2 ,3 ] ,在已发现的Ｇ6ＰＤ基因突变型中除了7种为核苷酸缺失以外 ,其余均为单个或多个碱基的置换 :而碱基置换中 ,由单个碱基改变引起的突变型…     

多药抗药性产生机理

多药抗药性产生机理张罩沐，许长江，张予（河南省医学科学研究所药理室，郑州４５００５２）肿瘤细胞的多药抗药性（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）是一种复杂的现象。早在１９７０年，Ｂｉｅｄｌｅｒ与Ｒｉｅｈｍ［１］就发现，Ｐ３８８白血病细胞及...     

人乳腺癌多药耐药细胞株的建立及其特性的研究

人乳腺癌细胞株ＥＲ－７５－２０经阿霉素（ＡＤＭ）体外诱导成为多药耐药（ＭＤＲ）细胞株ＥＲ／ＡＤＭ，后者不仅对ＡＤＭ明显耐药，对结构和作用机制不同的抗癌药长春新碱、５－氟尿嘧啶和丝裂霉素亦产生了不同程度的交叉耐药性。ＥＲ／ＡＤＭ细胞Ｐ－糖蛋白染色均呈阳性，其耐药性可被钙拮抗剂异搏定部分逆转。以上结果表明，ＥＲ／ＡＤＭ为一株新的ＭＤＲ细胞株。     

常用抗真菌药和抗寄生虫药的抗结核菌活性

目前 ,ＷＨＯ要求尽量对每一例结核病患者采用全程督导化疗 (ＤＯＴＳ)下的短程化疗 ,要选用最好的组合方案 [由异烟肼(ＩＮＨ)、利福平 (ＲＦＰ)、吡嗪酰胺 (ＰＺＡ)、乙胺丁醇 (ＥＭＢ)等组成 ]。短程化疗至少需要 6个月 ,一旦治疗失败 ,极有可能产生耐药菌株 ,而耐多药肺结核 (ＭＤＲ ＴＢ)的治疗十分困难。因此 ,很有必要开发新的抗结核药物。人们对现有的抗真菌及抗寄生虫药进行了试管内抗结核菌实验 ,发现有些药可能对结核菌有效[1 ] 。1　药物对抗结核分支杆菌的活性实验方法与结果通过把一系列常用的抗真菌药和抗寄生虫药溶解于水或…     

cAMP反应元析结合蛋白在药物依赖形成中的作用

反复应用成瘾性药物引起中枢神经系统特定部位ｃＡＭＰ信号系统出现适应性改变,ｃＡＭＰ反应元件结合蛋白（ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ,ＣＲＥＢ）是受ｃＡＭＰ调节的主要转录因子,在动物产生药物依赖时脑内ＣＲＥＢ含量及磷酸化程度发生变化,与动物躯体依赖和精神依赖有关。确定ＣＥＲＢ在药物依赖中的作用有益于阐明药物依赖分子机制及采取相应的防治措施。