依那西普治疗强直性脊柱炎的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究

目的 评价依那西普治疗活动性强直性脊柱炎(AS)的短期疗效与安全性.方法 为期12周(双盲治疗期和开放治疗期各6周)的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究.双盲期试验组和对照组患者分别接受依那西普或空白模拟制剂50 mg,1次/周,皮下注射;开放期2组均接受依那西普50 mg,1次/周,皮下注射.分别在第0、2、4、6、8、10、12周按规定完成临床评估.主要疗效指标为达到AS疗效评价20%改善程度(ASAS 20)的受试者比例,次要疗效指标为达到ASAS 40%改善程度(ASAS 40)、ASAS 50%改善程度(ASAS 50)、ASAS 70%改善程度(ASAS 70)和ASAS标准中6项改善5项(ASAS 5/6)的受试者比例、受试者总体评估、医生总体评估、夜间和总体背部疼痛、Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI)、Bath强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)、脊柱活动度、关节评价及生活质量.所有受试者均进行安全性评价.结果 152例患者入选本研究,对照组78例,试验组74例.双盲期第2周时,2组达到ASAS 20的受试者比例差异即有统计学意义.第6周时,试验组86.5%(64/74)的受试者达到ASAS 20,对照组为29.5%(23/78),差异有统计学意义(P＜0.001).次要疗效指标ASAS 40、ASAS 50、ASAS 70、ASAS 5/6、受试者总体评估、医生总体评估、夜间和总体背部疼痛、BASFI、BASDAI、脊柱活动度、关节评价及生活质量均有明显改善.不良反应大多为轻度,最常见的为肝酶水平升高、注射部位反应和鼻咽炎,未见死亡和严重不良事件.结论 依那西普治疗活动性AS,起效迅速,疗效显著,安全性好.     

单次膝关节腔注射依那西普治疗炎性膝关节炎的随机、单盲、平行、对照临床研究

目的 评价单次膝关节腔内注射依那西普对类风湿关节炎(RA)和脊柱关节病(SpA)所致的膝关节炎的疗效与安全性.方法 随机、单盲、平行、阳性药(复方倍他米松)对照的临床试验.受试者为确诊RA或SpA并伴有至少一侧膝关节肿胀及积液,但X线显示膝关节无变形、无中重度骨破坏及关节间隙明显狭窄,入组前经常规改善病情的抗风湿药(DMARDs)治疗至少6周.受试者按2∶1比例随机分为试验组和对照组,分别予以目标膝关节腔穿刺,吸净关节积液后注射1次依那西普(25 mg)或复方倍他米松(2 ml).注射后第4周随访,评价疗效和不良反应.主要疗效指标为改良(纽约)特种外科医院(HSS)膝关节评分.结果 (1)试验组47例、对照组23例受试者入选本研究.(2)改良HSS膝关节评分试验组基线值为(65.6±14.0)分,治疗4周后为(84.3±11.1)分,治疗前后比差异有统计学意义(P＜0.0001);对照组基线值为(68.2±11.4)分,治疗4周后为(79.4±15.5)分,治疗前后比,差异有统计学意义(P=0.0015);试验组改良HSS膝关节评分改善率为(34.9±38.9)%,对照组为(17.9±24.5)%,2组比较差异有统计学意义(P=0.0467).(3)试验组有8例(19.0%)、对照组有8例(44.4%)受试者发生不良事件,有7例次被研究者判断为与使用研究药物有相关性,试验组有2例次(4.8%),分别为注射点轻度疼痛和月经提前;对照组有5例次(27.8%),分别为面部潮红,失眠,耳鸣,头昏、困倦,口干、口苦;2组比较差异有统计学意义(P=0.0352).无1例受试者因不良事件而退出试验,未发生结核感染和关节腔内感染,未发生严重不良事件.结论 单次膝关节腔内注射25 ng依那西普对X线改变不明显的炎性膝关节炎是一种有效、安全的治疗选择,其疗效优于2 ml复方倍他米松.     

依那西普治疗活动性强直性脊柱炎多中心、双盲、随机对照临床研究

目的 评价依那西普50 mg每周1次治疗活动性强直性脊柱炎(AS)的疗效与安全性.方法 为期12周(双盲期和开放期各6周)的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究.双盲治疗期治疗组和对照组受试者分别接受依那西普或安慰剂50 mg,1次/周,皮下注射;开放期均接受依那西普50 mg,1次/周,皮下注射.分别于第0、2、4、6、8、10、12周按规定完成临床评估.主要疗效指标为达到AS疗效评价(ASAS) 20％改善程度(ASAS 20)的受试者比例,次要疗效指标为达到ASAS标准中6项改善5项( ASAS5/6)的受试者比例、达到ASAS部分缓解的受试者比例、Bath强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)改善达到50％以上(BASDAI 50)的受试者比例、受试者总体评价、背痛、Bath 强直性脊柱炎功能指数(BASFI).所有受试者均进行安全性评价.结果 来自6个医院的400例受试者入选本研究,其中治疗组300例,对照组100例.381例受试者完成全部治疗,其中治疗组285例,对照组96例.双盲治疗期第2周时治疗组有55.7％的受试者达到ASAS20,对照组为17.0％,差异有统计学意义(P ＜0.001);至第6周时治疗组有77.5％的受试者达到ASAS 20,对照组为32.3％ (P＜0.001).经12周治疗,治疗组89.5％的受试者达到ASAS20.治疗组各次要疗效指标(ASAS5/6、ASAS部分缓解、BASDAI 50等)也有显著改善.最常见的不良反应为注射部位反应、肝酶水平升高,无恶性肿瘤发生,未见死亡.结论 依那西普50 mg每周1次治疗活动性AS,具有使用方便、起效迅速、疗效显著、耐受性良好的特点.     

利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗重度类风湿关节炎的随机双盲安慰剂对照的临床研究

目的 观察利妥昔单抗联用甲氨蝶呤(MTX)治疗重度活动性类风湿关节炎(RA)72周后的疗效和安全性.方法 将患者按2:1:1的比例随机分为500 mg利妥者单抗治疗组、1000 mg利妥昔单抗治疗组及安慰剂组,所有患者同时服用MTX 7.5～20 mg/周,每24周为1个疗程,每疗程于第1日和第15 日输注利妥昔单抗500 mg或1000mg或安慰剂.主要疗效指标为达到ACR20的患者比例,次要疗效指标为达到ACR50、ACR70的比例,及DAS28的改善情况.结果 满足方差齐性,则采用单因素方差分析或t检验方法,如不满足方差齐性,则采用秩转换检验方法.结果 共纳入22例DAS28＞5.1的重度RA患者(女性占93%,平均年龄50岁,MTX平均服用剂量17.6 mg/周),有2例患者因疗效不佳退出,其余患者均完成了 4个疗程的利妥昔单抗治疗,症状明显缓解,在72周结束实验时,500 mg利妥昔单抗组达到ACR20的比例为80%,而1000 mg组达到ACR20的比例为60%,安慰剂+MTX组达到ACR20的比例为57%,同时各治疗组患者红细胞沉降率、DAS28均较基线显著下降.最常见的不良反应为上乎吸道感染,其次是淋巴细胞下降及肝功能异常.结论 利妥昔单抗对RA具有显著的疗效和良好的安全性.     

甲氨蝶呤联合环磷酰胺治疗类风湿关节炎随机单盲对照临床研究

目的 评价甲氨蝶呤(MTX)联合环磷酰胺(CTX)及单独应用MTX、单独应用CTX治疗类风湿关节炎(RA)的疗效和安全性.方法 本研究为随机、单盲、对照的临床试验.符合纳入及排除标准的RA患者随机分为单用MTX(10～15 mg/周)、单用CTX(400 mg/2～3周)及MTX联合CTX治疗组(MTX10～15 mg/周+CTX 400 mg/2～3周).疗程24周,在基线、6、12、24周进行疗效及安全性评估.以美国风湿病学会(ACR)疗效评价指标ACR20为主要疗效指标,ACR50、ACR70、欧洲抗风湿联盟(EULAR)疗效指标、疼痛目视模拟测试表(VAS)评分、患者对自身健康状况的总体评估(PGA)、医生总体评价、压痛关节数(TJC)、压痛关节指数(TJI)、肿胀关节数(SJC)、肿胀关节指数(SJI)、健康评估问卷(HAQ)为次要疗效指标.结果 在第24周,MTX+CTX组达ACR20改善的患者比例(81%)高于MTX组(56%)及CTX组(35%),差异有统计学意义(P＜0.05).24周时MTX+CTX组达ACR50改善的患者比例高于CTX组(P＜0.05).与MTX组之间差异无统计学意义(P＞0.05).在第24周,MTX+CTX组达到EULAR有效的患者比例(77%)高于MTX组(48%)及CTX组(35%),差异有统计学意义(P＜0.05).24周时MTX+CTX组在TJC/TJI、SJC/SJI疼痛VAS评分、ESR的改善程度高于MTX组(P＜0.05).在压痛关节数脂数、肿胀关节数/指数、疼痛VAS评分、PGA、医生总体评价、HAQ、ESR的改善程度高于CTX组(P＜0.05).3组之间不良反应发生率差异无统计学意义.结论 MTX联合CTX治疗能显著改善RA的症状、体征和实验室炎性指标,疗效优于单用MTX及单用CTX.两者联合治疗安全耐受性好,与单用MTX及单用CTX相比,并不增加不良反应的发生率.     

艾拉莫德治疗类风湿关节炎多中心随机双盲安慰剂对照研究

目的 研究艾拉莫德片（T-614）治疗类风湿关节炎（RA）的疗效和安全性。方法 280例活动期RA患者分别采用T-61450mg／d（25mg／次，每天2次）、25mg／d（25mg／次，每天1次）和安慰剂治疗。疗程为24周，并在2、6、12、18、24周时进行疗效及观察指标评估。结果 直到用药后6周治疗组达到ACR20及ACR50的比例才显著高于安慰剂组（P〈0．05），而12周、18周和24周的疗效观察显示治疗组的疗效随时间推移而逐渐增高，在24周时，25mg组、50mg组和安慰剂组的ACR20分别为39．1％、61．3％和24．2％，ACR50分别为23．9％、31．2％和7．4％，ACR20及ACR50治疗组优于安慰剂组．50mg组优于25mg组（P〈0．05）。治疗组在红细胞沉降率、C反应蛋白、类风湿因子改善程度差值组间比较有统计学意义。T-614治疗组耐受性良好。结论 艾拉莫德治疗RA具有良好的安全性和显著的疗效。     

依那西普治疗白塞病的疗效评价

目的 评价依那西普治疗白塞病(BD)的疗效和安全性.方法 26例采用常规治疗无效的活动性BD患者纳入实验.停用所有既往治疗药物,改用依那西普25 mg,皮下注射,每周2次.在基线水平,第2、4、8、12、24周和停用依那西普12周时分别评价临床和实验室指标.结果 依那西普在随访的各时间点对BD多有一定疗效.且以第2周较为显著:包括口腔溃疡、外阴溃疡、结节性红斑、假性毛囊炎和关节肿胀数(P<0.01).4例眼色素膜炎联合局部激素治疗缓解2例;1例回盲部溃疡治疗2个月愈合;4例副睾炎治疗4周全部缓解.红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)在第2周均快速下降(P=0.012,P=0.013).停用依那西普12周时多数患者的评价指标恢复到原有水平.其中,CRP反弹最为显著[(481±312)mg/L与(549±267)mg/L,P=0.013],但关节肿胀数[(0.65±1.09)与(0.31±0.60),P<0.01]无明显复发.结论 依那西酱对BD皮肤黏膜病变疗效确切、快速;对关节炎、眼炎、副睾炎和结肠溃疡也有一定有效.     

3种依那西普治疗方案对强直性脊柱炎的疗效比较

目的比较3种依那西普治疗方案对强直性脊柱炎的疗效。方法 36例确诊为强直性脊柱炎患者被随机分成A、B、C组,均给予依那西普皮下注射治疗,A组剂量为25 mg/次、每周1次,B组25 mg/次、每周2次,C组50mg/次、每周1次。连续治疗12周。治疗前和治疗第16、、12周以及治疗结束后第3周,测定患者各项指标并进行临床疗效评估。结果 3种治疗方案在见效时间上存在一些差异,但治疗12周后,各种方案的疗效以及疗效维持时间接近（P〉0.05）。结论依那西普25 mg/次、每周1次的方案是非常经济的治疗方案,值得临床推广。     

阿达木单抗联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究

目的 评价阿达木单抗联合甲氨蝶呤(MTX)治疗类风湿关节炎(RA)的疗效与安全性.方法 随机、双盲、平行、安慰剂对照的多中心临床试验.302例入组前已经至少接受MTX 3个月治疗且剂量稳定≥28 d的活动性RA患者,随机分为40 mg阿达木单抗+MTX组(A组,121例)、80 mg阿达木单抗+MTX组(B组,121例)、安慰剂+MTX组(C组,60例).患者隔周皮下注射阿达木单抗或安慰剂,双盲治疗期为12周.完成双盲期的患者进入后12周开放期,3组患者均予隔周皮下注射40 mg阿达木单抗.在双盲期和开放期的患者同时继续接受研究前稳定剂量的MTX.观察主要疗效指标[双盲期治疗第12周修改的美国风湿病学会疗效标准提高20%(ACR20)有效率]、次要疗效指标[第24周ACR20有效率;第12周、第24周修改的美国风湿病学会疗效标准提高50%(ACR50)、修改的美国风湿病学会疗效标准提高70%(ACR70)有效率]、压痛关节数、肿胀关节数、疼痛视觉模拟评分,医生对疾病活动性整体评价、患者对疾病活动性整体评价、健康评价问卷(HAQ)评分、评估健康相关生活质量简表36(SF-36)评分及不良事件.结果 (1)双盲期,ACR20有效率C组为35.0%,A组为57.0%,B组为51.2%,A组、B组与C组比较,P<0.05;A组ACR50、ACR70有效率分别为32.2%、15.7%,与C组比较,P<0.05;A组压痛关节数、肿胀关节数、C反应蛋白水平的改善优于C组(P<0.05);B组肿胀关节数、C反应蛋白水平的改善优于C组(P<0.05).(2)开放期,A组、B组ACR20、ACR50、ACR70有效率仍维持或有所提高,而C组的ACR20、ACR50、ACR70有效率则升高至与A组、B组类似的水平.在压痛关节数、肿胀关节数、疼痛视觉模拟评分、HAQ、SF-36方面,3组均比基线、第12周时有更明显的好转.(3)双盲期与开放期中超过5%的患者有不良事件(上呼吸道感染、鼻咽炎和注射部位瘙痒),多数为轻～中度.有3例患者在研究期间出现结核病.在双盲期,有3例(1.2%)受试者出现了严重不良事件,但研究者判定与药物无关或可能无关.在开放期,有8例(2.7%)受试者出现了严重不良事件,其中3例判定与药物无关或可能无关.结论 阿达木单抗联合MTX治疗RA的疗效优于单用MTX,可显著提高治疗有效率并持续改善症状、体征、实验室炎性活动指标,减少功能障碍并提高整体生活质量,同时具有良好的安全性与耐受性.     

艾拉莫德或来氟米特联合甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎的疗效和安全性比较:一项多中心 随机 双盲 双模拟对照的临床研究

目的旨在评价艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗活动性RA的疗效与安全性.方法本研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、对照临床试验.研究纳入中重度活动期RA患者,按照1∶1比例随机分配到艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗组(A组)与来氟米特联合甲氨蝶呤治疗组(B组).分别在用药后12、24、52周对2组的疗效和安全性进行评价.主要疗效终点为治疗后52周ACR20达标率.分别采用Pearson χ^2检验及两因素方差分析比较2组52周时ACR20达标率以及DAS28改善幅度,采用Pearson χ^2检验或Fisher确切概率检验比较2组治疗后ACR50和ACR70达标率之间差异.2组中计量资料采用独立样本t检验或非参数检验进行比较.结果共有240例符合入排标准的患者纳入研究.基线2组人口统计学资料与疾病活动性比较差异无统计学意义.A组和B组治疗后52周ACR20达标率分别为84.1%与81.0%(χ^2=0.35,P=0.56).2组在用药后12、24、52周ACR50/70达标率、DAS28、简明疾病活动指数以及同基线比DAS28下降绝对值比较差异均无统计学意义.A组不良事件更少(60.0%和79.0%,P<0.01).A组较B组出现AST/ALT升高和白细胞降低者更少,且更少使用护肝药物(P<0.05).结论艾拉莫德联合甲氨蝶呤是一种安全、有效的治疗活动性RA的方案,其疗效与来氟米特联合甲氨蝶呤相当,但安全性更好.     

托珠单抗联合改善病情抗风湿药治疗类风湿关节炎的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究

  目的 评价托珠单抗联合改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗DMARDs疗效不佳的活动性中重度类风湿关节炎（RA）患者的有效性与安全性。方法 随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验。DMARDs疗效不佳的中重度活动性RA患者按2∶1 的比例随机分入托珠单抗组(托珠单抗+DMARDs) 或安慰剂组(安慰剂+DMARDs),每4 周静脉滴注1次托珠单抗8 mg/kg,同时继续应用稳定剂量的DMARDs。完成双盲期的患者可以选择进入为期24周的开放期,接受每4周静脉滴注1次托珠单抗8 mg/kg。主要观察指标：第24周时达到美国风湿病学会（ACR）制定的RA疗效缓解20%（ACR20）、RA疗效缓解50%（ACR50）、RA疗效缓解70%（ACR70）的受试者比例;达到28个关节疾病活动指数（DAS）≤3.2、DAS28<2.6的受试者比例。结果 （1）托珠单抗组139例、安慰剂组69例患者完成了24周的双盲期临床观察,达到ACR20、ACR50和ACR70的受试者比例托珠单抗组（69.8%、38.8%、12.9%）显著高于安慰剂组（24.6%、10.1%、2.9%,P<0.05)。托珠单抗组患者红细胞沉降率、C反应蛋白、血红蛋白、DAS28≤3.2及DAS28<2.6的受试者比例的改善优于安慰剂组。托珠单抗组患者治疗后Ⅰ型胶原羧基端吡啶并啉交联肽、ⅡA型前胶原氨基端前肽、基质金属蛋白酶-3水平下降。（2）48周开放期共有202例RA患者接受了托珠单抗治疗,达到ACR20、ACR50、ACR70的受试者比例分别为81.2%、60.4%、36.6%。DAS28降至2.760±1.402,50.5%的患者达到DAS28<2.6。（3）托珠单抗组发生59例（42.4%）不良事件,高于安慰剂组（27.9%）。严重不良事件发生率托珠单抗组为0.7%,安慰剂组为5.9%。最常见的不良事件为感染,绝大多数为轻中度。托珠单抗组患者出现丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶显著升高;总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯水平升高,但未观察到心血管事件的增加。治疗48周时未出现新的不良事件。结论托珠单抗联合DMARDs治疗DMARDs疗效不佳的中重度活动性RA患者有显著临床疗效,患者安全性与耐受性良好。        

短期益赛普与甲氨蝶呤环磷酰胺联合治疗类风湿关节炎的临床研究

目的 探讨短期使用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体一抗体融合蛋白(rhTNFR:Fc,益普赛)与甲氨蝶呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)联合治疗类风湿关节炎(RA)的有效性和安全性.方法 对84例患者随机分为实验组和对照组,仅有56例患者完成了本实验.实验组给予益赛普皮下注射治疗3个月,每周2次,每次25 mg;同时给予MTX治疗,每周1次,每次7.5～15 mg;CTX每3周1次,每次200 mg,3个月后给予空白模拟益赛普,继续接受MTX和CTX维持治疗.对照组给予益赛普皮下注射治疗,剂量及方法同实验组,同时给予空白模拟MTX和CTX对照,疗程为1年,随时观察并记录治疗过程中的任何不良事件,在0、2、4、8、12、24、36、52周监测其血常规、红细胞沉降率(ESR)、肝功能、肾功能、类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体.结果 实验组和对照组在ACR20,ACR70,ESR及CRP实验室指标均较入组时有明显改善,但两组问差异无统计学意义(P>0.05).治疗12周实验组停用益赛普时,两组的上述指标均进一步改善.疗程满36周时,实验组较对照组的各项指标仍持续好转,相关抗体水平浓度较对照组差异有统计学意义(P<0.05),两组间的不良反应率差异无统计学意义.结论 短期益赛普与MTX、CTX联合治疗RA,可以减少益赛普的疗程,有效地缓解RA的症状和降低抗体水平,并不增加不良反应,具有较好的安全性.     

A phase 3 randomized,double-blind,multicenter comparative study evaluating the effect of etanercept versus methotrexate on radiographic outcomes,disease activity,and safety in Japanese subjects with active rheumatoid arthritis

Abstract

Objectives The aim of this phase 3, double-blind study was to compare the radiographic and clinical effects of etanercept (ETN) versus methotrexate (MTX) over 52 weeks in Japanese subjects with active rheumatoid arthritis.

Methods The study population comprised 550 subjects with inadequate response to ≥1 disease-modifying anti-rheumatic drugs who were randomized to treatment groups of ETN 25 mg twice weekly (BIW; n = 182), ETN 10 mg BIW (n = 192), or MTX (≤8.0 mg/week; n = 176).

Results Of the 550 subjects initially enrolled in the three treatment groups, 21.6 % discontinued the study; a significantly higher proportion of those who withdrew from the study due to lack of efficacy were in the MTX (21.6 %) group compared with the ETN 25 mg (3.3 %) and ETN 10 mg (6.8 %) groups (P < 0.001). Mean change from baseline in the modified total Sharp score at week 52 (primary endpoint) was significantly lower in the ETN 25 mg [3.33; standard error (SE), 0.73] and ETN 10 mg (5.19; SE 0.93) groups than in the MTX group (9.82; SE 1.16; P < 0.0001 vs. either ETN group). Compared with subjects receiving MTX, significantly higher percentages of subjects treated with ETN 25 and 10 mg achieved American College of Rheumatology (ACR) ACR20 and ACR50 response rates at all time points (P < 0.01). ETN was well-tolerated, with no unexpected safety findings.

Conclusions ETN 25 mg BIW and ETN 10 mg BIW slowed radiographic progression and improved clinical outcomes more effectively than MTX in this Japanese population.     

益赛普联合甲氨蝶呤治疗对类风湿关节炎临床及炎性细胞因子的影响

目的 研究类风湿关节炎（RA）患者益赛普（ETA）联合甲氨蝶呤（MTX）治疗后,临床表现及血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ（IFN-γ）浓度的变化.方法 选取活动性RA患者25例和正常人18例作为研究对象,研究期间患者均给予甲氨蝶呤10 mg每周1次口服,以及益赛普25 mg每周2次,皮下注射.治疗前及治疗后第6周收集患者血清,检测其TNF-α,IFN-γ、IL-6浓度,并记录肿胀关节数、压痛关节数、疾病活动性评分（DAS）、健康评估问卷评分（HAQ）、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）和类风湿因子（RF）等,同时收集正常人血清检测上述指标.结果 RA组患者血清IL-6、TNF-α和IFN-γ浓度明显高于正常对照组（P分别＜0.01、0.05、0.05）.治疗后患者DAS28评分降低（P＜0.01）,HAQ、ESR、CRP、肿胀及压痛关节数也明显好转（P＜0.01）,血清RF、IL-6和TNF-α浓度也明显下降（P分别＜0.05,0.01,0.05）,治疗后血清IFN-γ浓度较前下降,但无显著性差异.结论 血清IL-6、TNF-α和IFN-γ浓度增高以及ESR、CRP、RF增加可作为RA病情活动指标.益赛普和甲氨蝶呤联合治疗能快速缓解患者关节炎症,并改善关节功能.