不同细胞因子联合咪喹莫特诱导银屑病样皮损大鼠模型的比较研究

目的探讨白细胞介素(IL)23/Th17轴的相关细胞因子联合咪喹莫特诱导银屑病样皮炎大鼠模型的可行性。方法将110只Wistar大鼠按体重相对均匀分为正常对照组、咪喹莫特单用组、咪喹莫特联用干扰素(IFN)α2a(18万、6万、2万IU/kg)组、咪喹莫特联用肿瘤坏死因子(TNF)α(4.5万、1.5万、0.5万IU/kg)组及咪喹莫特联用IL-2(9万、3万、1万IU/kg)组, 每组10只。将大鼠背部中央区域(2 cm × 2 cm)的毛发脱去后, 咪喹莫特单用组大鼠背部按照20 mg/cm2均匀涂抹5%咪喹莫特乳膏;咪喹莫特联用各细胞因子组大鼠背部按相同剂量涂抹5%咪喹莫特乳膏, 并于涂抹15 min后, 腹腔注射相应剂量细胞因子注射液, 每日1次, 连续10 d。其间每日对大鼠背部皮肤进行银屑病皮损面积与严重程度指数(PASI)评分。第10天麻醉后, 收集血清, 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测各组血清中IL-17A、TNF-α、IL-23、IFN-α及IL-1β水平;大鼠处死后, 取部分皮损进行组织病理学观察并进行Baker评分, 采用免疫组化法检测部分皮损中CD4、C...     

阿达木单抗治疗银屑病的研究进展

银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性疾病,对患者的生活质量造成很大影响。阿达木单抗是完全人源化抗肿瘤坏死因子-α的单克隆抗体,通过拮抗肿瘤坏死因子-α起作用,在美国被批准用于银屑病性关节炎、中重度斑块状银屑病等。阿达木单抗治疗银屑病起效较快、有较高的疗效,无特定的器官毒性、多数患者能够耐受,是一种较有发展前景的药物,但长期使用的安全性需要进一步观察。     

肿瘤坏死因子α与银屑病

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病,其发病机理至今尚未完全明确。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factoralpha,TNF-α)是一种前炎症性细胞因子,研究发现其与银屑病的发病和治疗有密切联系。本文就近年来相关研究作一综述。     

银屑病患者血清中细胞因子TNFα和IL-6测定

为了研究细胞因子在银屑病中的作用,用ＥＬＩＳＡ法测定了银屑病患者血清中ＴＮＦα和ＩＬ－６的水平。结果显示银屑病患者血清中ＴＮＦα和ＩＬ－６水平高于正常对照组（Ｐ〈０．０１）。ＴＮＦα和ＩＬ－６的增高在银屑病的发病机制中起重要作用。     

复方泽漆冲剂治疗进行期寻常性银屑病的疗效观察及对血清TNF-α,IL-8的影响

目的观察复方泽漆冲剂治疗进行期寻常性银屑病(APV)的临床疗效。方法采用随机、平行、对照试验方法。治疗组34例服用复方泽漆冲剂,对照组18例口服阿维A胶囊,并检测治疗组治疗前后血清TNF-α,IL-8水平。结果治疗组有效率为82.35%,对照组77.78%,两组差异无显著性(P>0.05)。治疗组治疗后血清TNF-α,IL-8水平明显降低,与治疗前相比差异有显著性(P<0.05)。结论复方泽漆冲剂能明显改善进行期寻常性银屑病患者的临床症状,降低异常升高的血清TNF-α,IL-8水平。     

α-促黑素对银屑病患者外周血单一核细胞产生TNF-α和IL-10的影响

目的 探讨α-促黑素(α-MSH)对银屑病患者外周血单一核细胞(PBMC)产生TNF-α、IL-10的影响.方法 标本取自20例寻常性银屑病患者和10例健康献血者,用不同浓度α-MSH处理经过植物血凝素(PHA)刺激的PBMC,用ELISA法检测PBMC培养上清中TNF-α、IL-10水平,应用荧光实时定量PCR分析PBMC中TNF-α mRNA、IL-10 mRNA的表达.结果 银屑病患者PBMC培养上清中TNF-α水平高于正常对照(P<0.01),IL-10水平低于正常对照(P<0.01);各浓度α-MSH均可抑制TNF-α的分泌(P<0.01),浓度为10-13mol/L时作用最强(P<0.01);各浓度α-MSH均可诱导IL-10的分泌(P<0.01,P<0.05),浓度为10-13mol/L时作用最强(P<0.01).浓度为10-13 mol/L的α-MSH下调TNF-α mRNA的表达(P<0.01)、上调IL-10 mRNA的表达(P<0.01).结论 α-MSH可调节银屑病患者TNF-α和IL-10产生.     

肿瘤坏死因子α抑制剂诱导的银屑病研究进展

【摘要】 近年来肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂用于治疗多种炎症性疾病取得显著疗效,但同时也出现了一种不容忽视的、矛盾的药物不良反应,即其可诱发部分患者出现银屑病样表现,称之为TNF-α抑制剂诱导的银屑病,病理表现可为银屑病样改变,也可为海绵状改变,发病机制可能与TNF-α和Ⅰ型干扰素之间平衡失调、白细胞介素23/Th17细胞轴参与、感染有关。本文对TNF-α抑制剂诱导的银屑病的流行病学、组织学特征及其可能的发病机制做一阐述,为识别和治疗TNF-α抑制剂诱导的银屑病提供依据。     

乌司奴单抗治疗银屑病的研究进展

银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病,白介素-12和白介素-23在银屑病发病中起到重要作用。乌司奴单抗作为一种人源化单克隆抗体,能与白介素-12和白介素-23共有的p40亚基特异性结合,阻断各自介导的免疫反应,用于银屑病的治疗。临床试验表明,该药具有良好的耐受性,不良反应轻微,并且疗效迅速、显著,能改善生活质量。目前资料证明,该药适用于成人中重度斑块状银屑病治疗,也可用于其他类型银屑病的治疗。     

英夫利西单抗诱发脓疱性银屑病一例

44岁女性患者,掌跖红斑、丘疹、脓疱20 d.既往强直性脊柱炎病史12年,近期复发后接受英夫利西单抗治疗,强直性脊柱炎病情明显改善,但手足出现红斑、丘疹和脓疱.皮肤科情况:双手、双前臂和双足散在浸润性红斑、丘疹和脓疱,部分皮损上覆痂皮,右足内侧见脓疱融合.皮损组织病理:棘层上部可见中性粒细胞浸润,形成脓疱,棘层肥厚,上...     

CD69+T细胞在银屑病皮损中的表达及其临床意义

目的 探讨银屑病患者皮肤CD69+T细胞的表达及其与疾病活动性的关系.方法 免疫组化检测31例银屑病患者皮损和非皮损中CD69+T细胞在皮肤中的表达,与6例健康人进行对照.结果 CD69+T细胞主要分布于皮肤真皮.31例银屑病患者皮损和非皮损的真皮中,CD69+T细胞分别为(35.16±12.67)％和(8.70±3.29)％,皮损明显高于非皮损(t=12.5,P＜0.01).6例健康人对照皮肤中CD69+T细胞(8.71±2.55)％,明显低于银屑病皮损(t=5.03,P＜ 0.01),与非皮损相比,差异无统计学意义(t=0.05,P＞ 0.05).20例急性期与1 1例稳定期银屑病患者皮损中CD69+T细胞分别为(40.89±10.31)％和(24.46±9.49)％,急性期明显高于稳定期(t=0.36,P＜ 0.01).结论 银屑病患者皮损中CD69+T细胞表达增高,与疾病的活动性有关.     

银屑病调节性T细胞的功能异常及STAT3通路调控机制研究

目的 研究银屑病患者外周血调节性T细胞（Treg）的功能,探讨与功能异常相关的STAT3信号通路机制。 方法 寻常性银屑病患者81例,银屑病面积和严重度指数（PASI）评分10 ～ 30,均为慢性斑块状。对照组46例,为健康献血者。采用流式细胞仪检测外周血中Treg细胞的比例,用体外淋巴细胞混合培养方法检测银屑病患者和健康人外周血中Treg细胞的增殖活性及对效应性T细胞（Tresp）的抑制功能,用流式细胞仪及qRT-PCR检测Treg细胞中磷酸化STAT3的比例及分泌促炎因子干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素17（IL-17）的水平。最后,用STAT3通路抑制剂Stattic V处理银屑病患者Treg细胞,观察其增殖及抑制功能的恢复及分泌促炎因子的变化。 结果 银屑病患者组外周血Treg细胞数量（6.437% ± 0.186%）与对照组（6.812% ± 0.241%）比较差异无统计学意义（t = 1.224,P ＞ 0.05）,但银屑病患者组外周血Treg细胞增殖活性及对Tresp细胞的抑制功能明显降低,磷酸化STAT3表达水平显著升高,分泌促炎因子IFN-γ、TNF-α、IL-17的水平显著升高（均P ＜ 0.05）。经50 μg/L Stattic V作用后,银屑病患者Treg细胞对Tresp抑制率为61.670% ± 4.640%,未处理组为28.820% ± 11.490%,两组差异有统计学意义（P ＜ 0.05）;50 μg/L Stattic V作用后,促炎因子IFN-γ、TNF-α、IL-17 mRNA表达量（2-△△Ct）分别为1.654 ± 0.879、0.850 ± 0.705、0.572 ± 0.135,均显著低于未处理组（分别为23.350 ± 6.721、4.847 ± 1.525、3.095 ± 0.650）, 差异均有统计学意义（P ＜ 0.05）。 结论 银屑病患者Treg细胞对Tresp细胞的负向调控功能降低,其机制与STAT3信号通路异常活化有关,抑制STAT3通路的活化有可能一定程度地恢复Treg细胞功能。     

Anti-TNFα therapy in the management of psoriasis: experience of a state referral center

BACKGROUND

Psoriasis is a chronic immune-mediated disease, characterized by increased levels of TNFα. Anti-TNFα agents have revolutionized the treatment of severe psoriasis by targeting an important molecule involved in its pathogenesis.

OBJECTIVES

We report the experience of a state referral center that uses anti-TNFα agents for psoriasis.

METHODS

We conducted a retrospective case series. Seventy-four out of 120 patients met the inclusion criteria. Clinical and laboratory data was analyzed using the chi-squared, Wicoxon and McNemar''s tests. Associations were considered statistically significant when p-value<0.05.

RESULTS

Forty-one subjects (55.40%) were male, with a mean age of 47.69±14.99 years. Median disease duration and pre-treatment PASI were 14.0 months (IQR 9.0-20.0), and 13.55 points (IQR 8.5-20.32). Sixty patients (81.10%) had arthropathic psoriasis. Forty-six subjects (62.20%) had comorbidities; the most frequent was dyslipidemia (25.70%). In 55.40% of patients, insufficient response to conventional therapies was the principal indication for using anti-TNFα drugs. Clinical improvement occurred in 93.20% of cases, and the post-treatment PASI median was 0.0 points (IQR 0.0-0.0). Adverse effects occurred in 6.80% of patients. Infections and elevation of transaminases occurred in 28.40% and 8.10% of cases, respectively.

CONCLUSION

Post-treatment reduction in PASI was satisfactory and the occurrence of adverse effects was minor, mostly mild infusion effects and local reactions at drug administration sites.     

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗银屑病及其对白细胞介素17A和肿瘤坏死因子α的影响

目的 探讨重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTNFR:Fc,商品名益赛普)联合甲氨蝶呤对中重度斑块型银屑病患者血清和单个核细胞中白细胞介素(IL) 17A和肿瘤坏死因子(TNF-α)的影响.方法 2014年8月至2016年2月同济大学附属第十人民医院皮肤科门诊收治的30例中重度斑块型银屑病患者,分为益赛普组(15例)和益赛普+甲氨蝶呤组(15例),疗程24周.采用酶联免疫吸附法(ELISA)和实时定量PCR法检测两组患者治疗前后血清和外周血单个核细胞的IL-17A和TNF-α的浓度和mRNA表达水平.结果 治疗前益赛普+甲氨蝶呤组和益赛普组患者,血清IL-17A,TNF-α水平以及外周血PBMC中IL-17A,TNF-α mRNA的表达均显著高于健康对照组(P＜0.05);治疗后,益赛普+甲氨蝶呤组血清IL-17A、TNF-α浓度(142.67±14.82,70.07±25.02)及外周血PBMC中IL-17A、TNF-α mRNA表达(1.12±0.33,2.50±1.04)与益赛普组血清IL-17A、TNF-oα浓度(163.54±23.18,91.98±14.62)及外周血PBMC中IL-17A、TNF-α mRNA的表达(1.56±0.77,3.61±2.14)比较显著下降(P＜0.05).结论 益赛普联合甲氨喋呤治疗银屑病疗效优于单用益赛普治疗,联合治疗可以缩短治疗时间,提高疗效,其作用机制可能与下调IL-17A、TNF-α的表达量有关.     

肿瘤坏死因子、Ⅰ型干扰素及白细胞介素23/17轴在银屑病的交互作用

银屑病是一种慢性复发性炎症性皮肤病,其发病的确切机制虽未完全阐明,但已有的证据表明与免疫相关.遗传学和免疫学研究表明,银屑病的发展和维持涉及多种细胞、多个分子和多条通路.因此,单一的靶向治疗似乎不能完全阻断其复杂的病理生理过程,而且可能引起患者免疫系统细胞因子间的不平衡.肿瘤坏死因子、Ⅰ型干扰素以及白细胞介素23/17轴是银屑病发病相关的重要因子,3种细胞因子在疾病过程中呈交互影响.     

microRNA-125a在寻常型银屑病皮损中的表达及其对HaCaT细胞增殖的影响

【摘要】 目的 检测寻常型银屑病皮损中microRNA-125a（miR-125a）的表达与皮损处炎症因子水平的相关性及其对人永生化角质形成细胞（HaCaT）增殖的影响。方法 收集2017—2018年沈阳市第七人民医院40例寻常型银屑病患者皮损及相邻非皮损组织,采用反转录实时荧光定量PCR检测组织中miR-125a的表达及皮损组织中肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6、IL-17 mRNA的表达。将miR-125a过表达质粒、过表达对照质粒、miR-125a干扰质粒、干扰对照质粒转染HaCaT细胞,在转染后0、24、48、72 h采用CCK8法检测各组HaCaT细胞增殖能力,采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测质粒转染后HaCaT细胞上清液中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17水平。相关性分析采用Spearman等级相关检验分析,两组间均数比较采用t检验。结果 寻常型银屑病皮损区miR-125a相对表达水平（2-ΔΔCt,0.389 ± 0.354）低于非皮损区（1.106 ± 0.396,t = 7.717,P < 0.001）。银屑病皮损组织中miR-125a表达与TNF-α、IL-1β、IL-17 mRNA的表达呈负相关（r = -0.447、-0.424、 -0.436,均P < 0.01）。转染相应质粒后0、24 h时,细胞增殖能力在过表达miR-125a组与过表达对照组（t = 0.282、1.445,均P > 0.05）、干扰miR-125a组与干扰对照组（t = 0.120、1.543,均P > 0.05）间差异无统计学意义;转染后48、72 h时,过表达miR-125a组细胞的增殖能力低于过表达对照组（t = 3.222、4.563,均P < 0.05）,干扰miR-125a组高于干扰对照组（t = 3.036、3.269,均P < 0.05）。MiR-125a过表达组TNF-α、IL-1β的表达水平低于过表达对照组,差异有统计学意义（t = 4.318、3.813,均P < 0.05）。结论 寻常型银屑病患者皮损中miR-125a低表达,miR-125a抑制角质形成细胞增殖,可能在银屑病发生发展中发挥保护作用。     

肿瘤坏死因子α介导银屑病脂肪酸去饱和酶2低表达

【摘要】 目的 探讨脂肪酸去饱和酶2（FADS2）在银屑病皮损中的表达变化及其影响因素。方法 通过Gene Expression Omnibus（GEO）数据集GDS4602统计分析银屑病患者皮损FADS2的表达变化。取5只咪喹莫特诱导的C57BL/6小鼠银屑病模型背部皮肤,并取收集于上海市皮肤病医院的人正常对照皮肤和银屑病患者英夫利西单抗治疗前及10周后的皮损组织标本各4份以及司库奇尤单抗治疗前及12周后的皮损组织标本各3份,免疫组化染色检测表皮中FADS2的表达。体外培养的人永生化角质形成细胞HaCaT用50 ng/ml肿瘤坏死因子α（TNF-α）刺激0、6、12或24 h,用200 ng/ml白细胞介素17A（IL-17A）刺激0、6、12 h;用TNF-α单独或联合NF-κB通路抑制剂BAY 11-7082（5 μmol/L）刺激6 h。处理完成后,实时荧光定量PCR（qPCR）、Western印迹法分别检测FADS2 mRNA和蛋白的相对表达量。采用单因素方差分析法和t检验进行统计分析。结果 GDS4602统计结果显示,与人正常皮肤对照组FADS2基因表达水平（2.035 ± 1.226）相比,银屑病皮损（0.656 ± 0.475）及非皮损（1.503 ± 1.062）组织中显著降低,F值分别为55.17、3.07,P值分别＜0.001、 = 0.012,并且皮损处显著低于非皮损处（F = 26.27,P＜0.001）。Western印迹和免疫组化染色显示,与正常对照组小鼠皮肤FADS2蛋白表达（灰度值比值：1.000;荧光强度：30.720 ± 6.850）相比,咪喹莫特组小鼠皮损表达显著降低（灰度值比值：0.463 ± 0.172,t = 7.00,P = 0.002;荧光强度：21.840 ± 3.125,t = 3.15,P = 0.035）。银屑病患者使用英夫利西单抗治疗10周后,皮损中FADS2蛋白表达（43.775 ± 3.342）较未治疗时（27.950 ± 1.218）显著升高（t = -6.95,P = 0.006）;而使用司库奇尤单抗治疗12周后的银屑病患者皮损处FADS2 蛋白表达（28.667 ± 3.402）与治疗前（31.933 ± 2.987）比较没有显著升高（t = 2.72,P = 0.113）。qPCR显示,与HaCaT细胞TNF-α 0 h组相比,TNF-α 6 h组、12 h组FADS2 mRNA相对表达量显著降低（P值分别为0.002、0.003）;与IL-17A 0 h组相比,IL-17A 6 h组、12 h组相对表达量变化无统计学意义（P值分别为0.849、0.961）。与HaCaT细胞对照组（正常培养基培养,1.000）相比,TNF-α 6 h组FADS2 mRNA相对表达量显著降低（0.682 ± 0.132,t = 4.82,P = 0.017）;与TNF-α 6 h组相比,TNF-α + BAY 11-7082 6 h组显著升高（1.541 ± 0.525,t = -3.58,P = 0.037）。Western印迹显示,与HaCaT细胞TNF-α 0 h组相比,TNF-α 24 h组FADS2蛋白相对表达量降低（F = 6.24,P = 0.013）。结论 FADS2在银屑病皮损中表达下降,其表达下调可能与TNF-α有关。     

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗红皮病性银屑病的疗效观察

目的 评价重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTNFR:Fc)治疗红皮病性银屑病的疗效.方法 红皮病性银屑病患者23例,给予rhTNFR:Fc 25 mg皮下注射,每周2次,首剂加倍,疗程12周,之后随访至2年.以治疗中不同时间的银屑病面积与严重度指数(PASI)评分达PASI50、PASI75和PASI90的患者比例、肿瘤坏死因子α(TNF-α)值及不良反应等情况为观察指标.用SPSS 19.0版统计软件进行非参数Friedman检验和重复测量方差分析.结果 23例红皮病性银屑病患者PASI评分从治疗前57.35±3.45降至12周时5.57±3.60(P＜0.01),PASI50、PASI75、PASI90改善例数至12周时分别为23例(100％)、22例(95.65％)和14例(60.87％)(均P＜0.01),TNF-α值从治疗前(62.87±15.23) ng/L降至12周时(4.57±2.99) ng/L(P＜ 0.01).未发现不良反应.第24个月随访时,PASI评分与12周时比较差异无统计学意义;PASI50改善例数为23例,PASI75为20例,PASI90为15例;TNF-α值[(3.37±1.62) ng/L]低于12周时(P＜0.05).结论 rhTN FR:Fc是控制红皮病性银屑病急性期炎症的一个有效的药物.     

Alopecia secondary to anti-tumor necrosis factor-alpha therapy

Biologic drugs represent a substantial progress in the treatment of chronic inflammatory immunologic diseases. However, its crescent use has revealed seldom reported or unknown adverse reactions, mainly associated with anti-tumor necrosis factor (anti-TNF). Psoriasiform cutaneous reactions and few cases of alopecia can occur in some patients while taking these drugs. Two cases of alopecia were reported after anti-TNF therapy. Both also developed psoriasiform lesions on the body. This is the second report about a new entity described as ''anti-TNF therapy-related alopecia'', which combines clinical and histopathological features of both alopecia areata and psoriatic alopecia. The recognition of these effects by specialists is essential for the proper management and guidance of these patients.