脑缺血对阿尔茨海默病模型大鼠认知功能的影响及其机制探讨

目的 探讨脑缺血对阿尔茨海默病(AD)病程进展的影响及其机制.方法 采用大鼠海马注射凝聚态β-淀粉样蛋白(Aβ)1-40建立AD模型,再于海马内注射ET-1建立脑缺血条件,观察脑缺血后AD样大鼠认知功能以及海马内Aβ沉积、神经元丢失和异常磷酸化tau表达的变化;采用免疫组化、原位杂交和RT-PCR法检测海马内星形胶质细胞数量和IL-1、TNF-α表达的变化.结果 脑缺血后AD样大鼠的认知功能明显下降,海马内Aβ沉积增加,神经元丢失增加,异常磷酸化tau表达增加.星形胶质细胞的数量以及IL-1和TNF-α的表达显著增加(均P＜0.01).结论 脑缺血加重了AD样大鼠的认知功能障碍和海马病理损伤,显著增加的星形胶质细胞及IL-1和TNF-α的表达参与了这一过程.防治脑缺血和抗炎治疗可能成为减缓AD进展的新途径.     

阿尔茨海默病中线粒体轴突转运障碍的发生机制

阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经退行性疾病, 其发病机制目前尚不明确。近年来有研究表明, 线粒体轴突转运障碍可能参与AD的进程。正常的线粒体轴突转运过程主要由微管、分子马达和连接蛋白参与, 而AD的早期病理改变可以通过干扰这些蛋白来损伤线粒体轴突转运, 如积聚的β-淀粉样蛋白(Aβ)会损害分子马达的功能, 异常修饰的Tau蛋白会降低微管的稳定性, 突变型早老蛋白-1(PS1)可以通过激活糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)来诱导部分相关蛋白的磷酸化, 使线粒体轴突转运出现障碍, 导致突触功能失调。本文围绕AD中线粒体轴突转运障碍可能的发生机制进行综述, 以期为AD的治疗提供新思路。     

阿尔茨海默病与氧化应激

关于阿尔兹海默病(AD)的病因和病理生理机制有多种假说,其中氧化应激假说认为AD的标志性病变β-淀粉样蛋白(Aβ)和磷酸化Tau等,能刺激活性氧簇(ROS)的生成,引起氧化应激,损伤神经元,引起认知功能障碍。氧化应激状态的持续激活进一步促进Aβ和磷酸化Tau的聚集和沉积、线粒体损伤,导致AD的发生并加速其病理进程。     

溶血磷脂酸诱导小脑颗粒细胞氧化性损伤与凋亡

目的研究溶血磷脂酸(LPA)对原代培养大鼠小脑颗粒细胞的细胞毒性作用及其损伤机制.方法将原代培养的大鼠小脑颗粒细胞暴露于不同剂量LPA中,测定噻唑蓝(MTT);应用流式细胞仪、透射电镜、激光共聚焦显微镜等技术观察细胞的凋亡率、凋亡细胞的核形态及细胞质和线粒体内活性氧(ROS)的形成.结果LPA对小脑颗粒细胞的损伤呈剂量依赖效应.经50μmol/LLPA作用后细胞生存率为正常细胞的(54.8±11.5)%,细胞凋亡率达(40.5±2.3)%,细胞染色质发生浓缩和形成凋亡小体,细胞质和线粒体内ROS形成增加,而经四甲基吡嗪(TMP)预处理后细胞生存率升至(84.7±8.8)%,细胞凋亡率减至(16.7±5.8)%,细胞核形态无明显改变,细胞质和线粒体内ROS形成被抑制.结论LPA具有神经毒性作用.通过增加线粒体内ROS形成,继而诱导神经元凋亡可能是其损伤机制之一.能减少内源性ROS形成的抗氧化剂可对抗LPA诱导的神经元凋亡.     

高压氧通过线粒体对缺血缺氧性神经元凋亡的影响

凋亡参与了缺血缺氧性脑损伤后的病理过程,当发生缺血缺氧后,有多条通路可以分别独立地引发细胞凋亡,其中的线粒体途径越来越受到重视,在线粒体内,存在多种促凋亡和抗凋亡因素,可以引发线粒体功能和生化方面的改变,从而决定细胞损伤后的命运。线粒体凋亡途径的主要环节有凋亡刺激物的生成,线粒体通透性的改变,线粒体凋亡因子的释放,caspase家族的激活等,如果能对上述环节加以阻断,则可抑制神经元的过度凋亡从而减轻缺血缺氧性脑损伤。临床研究及动物实验均证实高压氧治疗可以起到减轻神经元凋亡的作用,但因其作用机制复杂,故尚未完全明确,本文就高压氧治疗对线粒体凋亡途径的可能机制做一探讨。     

乙酰左旋肉碱对大鼠脊髓损伤保护作用的实验研究

目的研究乙酰左旋肉碱对大鼠急性脊髓损伤后的干预效果,从行为学、组织形态学和线粒体结构探讨乙酰左旋肉碱对大鼠运动功能恢复的影响。方法将大鼠随机分为脊髓损伤组、乙酰左旋肉碱治疗组、假手术组3组,每组22只,构建大鼠脊髓损伤模型。于损伤后1 d、3 d、7 d、14 d、21 d、28 d和35 d评估大鼠后肢运动功能恢复情况;并取损伤后1 d、3 d的脊髓组织行HE染色,进行形态学观察;透射电镜观察脊髓损伤后24 h线粒体形态的变化。结果 Basso Beattie Bresnahan运动功能评分损伤后7 d、14 d、21 d、28 d、35 d,乙酰左旋肉碱组评分均高于SCI组,差异有统计学意义(P0.05);SCI+ALC组损伤后3 d,变性的神经元细胞结构逐渐清楚,细胞核清晰,核膜完整;神经元胞浆内线粒体含量较多且结构完整,线粒体空泡化也较损伤组减轻。结论乙酰左旋肉碱可能通过改善脊髓神经元线粒体功能,促进大鼠脊髓损伤后后肢运动功能的恢复。     

炎性因子与阿尔茨海默病发病关系

活化的胶质细胞介导的炎症反应在阿尔茨海默病（AD）发病中起重要作用,其产生的炎性因子可在胶质细胞、神经元和老年斑之间诱发炎症性级联反应,从而加重神经突和神经元损伤。目前,许多研究发现炎性因子基因多态性可影响其自身的表达量,且与AD的发生、发展有密切关系。该文就参与AD炎症反应的炎症细胞、炎性因子及其基因多态性与AD的关系进行综述。     

线粒体外膜蛋白Miro在神经退行性疾病中的研究

<正>神经元是高度复杂的细胞,具有高代谢需求以及复杂的极性形态,线粒体及维持适当的线粒体功能对于神经元细胞生理学十分重要^[1]。大量研究表明线粒体功能障碍和钙稳态失调在神经退行性疾病中起关键作用^[2]。近年来线粒体外膜蛋白Miro参与调节的线粒体相关过程的缺陷与神经退行性疾病中神经元损伤的关系不断受到关注。本文就Miro生物学功能以及神经退行性疾病中Miro对线粒体相关过程的调节作用及研究进展进行综述。     

线粒体基因突变对氧化磷酸化的影响及其在阿尔茨海默病发病中的意义

近年研究发现，阿尔茨海默病(AD)患者线粒体细胞色素氧化酶(COX)活性选择性降低，部分患者特异性存在线粒体DNA(mtDNA)COX基因突变。我们于2000～2002年以AD胞质杂交细胞(cybrid)为实验模型，观察mtDNA基因突变对线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)及β-淀粉样蛋白(AB)产生、神经原纤维缠结(NFT)形成和神经元凋亡的影响，探讨mtDNA基因突变在AD发病中的意义。     

神经节苷脂GM1对大鼠脑外伤后脑细胞呼吸功能和结构保护作用

把SD大鼠分成正常组、生理盐水治疗的损伤对照组及GM_1治疗的损伤治疗组。结果发现对照组伤后8h和16h。脑线粒体呼吸功能明显降低,治疗组则明显好转。对照组皮层神经元细胞和线粒体超微结构有明显损害,治疗组损害明显减轻。其可能机制与GM_1保护膜脂和膜酶活性,维持膜内外离子平衡,减轻水肿及减少自由基形成等有关。     

非酶糖化、晚期糖基化终产物与阿尔茨海默病

许多证据显示非酶糖化及其晚期产物-晚期糖基化终产物(AGEs)在阿尔茨海默病(AD)发病中的重要作用。AGEs促进蛋白交联;糖化β-淀粉样蛋白与AGEs受体相互作用激活小胶质和星形胶质细胞,促进氧化应激、分泌诱导型一氧化氮合酶和前炎症细胞因子,并损伤神经元,促进AD的发生发展。AGEs及其受体在AD中的可能作用机制为开发预防、治疗AD的新药提供理论基础。     

Aβ25-35寡聚体对大鼠海马神经细胞的活性影响及形态学观察

目的 研究以β淀粉样蛋白(Aβ25-35)损伤原代培养海马神经元建立Alzheimer病(AD)细胞模型的方法.方法 运用细胞原代培养的方法培养大鼠海马神经元并进行鉴定,以不同浓度Aβ25-35寡聚体建立海马神经元损伤模型,将培养的细胞分为Aβ25-35寡聚体致伤高、中、低剂量组,同时设立正常对照组,倒置显微镜观察细胞形态学变化及通过四唑盐(MTT)比色实验检测细胞存活率.结果 当Aβ25-35寡聚体终浓度为5.0 μmol/L、10.0μmol/L、20.0μmol/L时,作用于细胞24h,可使神经细胞的形态发生改变和活力显著下降,在显微镜下可见神经元形态有明显的变化,失去贴壁能力或易脱落、突起变短、细胞存活率明显下降,与对照组相比较差异有显著性(P＜0.01).结论 Aβ25-35寡聚体可导致原代培养海马神经元变性、死亡,且有剂量依赖关系,可用于构建AD的细胞模型;并筛选出5.0μmol/L Aβ25-35寡聚体为AD模型的适宜致伤浓度.     

姜黄素对AD小鼠海马神经元凋亡和GSK-3β表达及磷酸化的影响

目的观察姜黄素对AD小鼠模型海马神经元凋亡和糖原合成酶激酶3β表达及其磷酸化影响。方法将20只APP/PS1转基因小鼠随机分为AD模型组、AD模型+姜黄素组,每组10只,AD模型+姜黄素组腹腔注射剂量为400mg/(kg·d)姜黄素,1次/d,连续14d。取12只正常小鼠作对照组。采用扫描电镜检测小鼠海马神经元凋亡,Western blot检测GSK-3β、酪氨酸磷酸化GSK-3β(pTyr-GSK-3β)和丝氨酸磷酸化GSK-3β(pSer-GSK-3β)的表达情况。结果与对照组相比,模型组海马神经元出现染色质边集、线粒体肿胀、细胞器减少;pTyr-GSK-3β和pSer-GSK-3β的表达明显增加(t=5.112,P=0.005;t=5.619,P=0.006)。与模型组相比,姜黄素组海马神经元染色质呈弥散分布、线粒体嵴清晰可见、细胞器排列紧密,pTyr-GSK-3β表达明显降低(t=-7.985,P=0.001),pSer-GSK-3β表达明显提高(t=9.105,P=0.001)。结论 GSK-3β可能参与AD小鼠海马神经元损伤,姜黄素通过减少pTyr-GSK-3β、增加pSer-GSK-3β的表达抑制GSK-3β活性来减少AD小鼠海马神经元凋亡。     

神经系统变性疾病与线粒体功能障碍

大量研究表明 ,线粒体在细胞凋亡与坏死这二种死亡形式中起重要作用。在神经元死亡中 ,根据最初损伤的程度不同 ,这二种死亡形式可以同时存在也可以相继发生。细胞的能量储备在这二种死亡形式中起重要作用。如果损伤程度相对轻微 ,ＡＴＰ保留 ,则发生凋亡 ;若损伤严重 ,ＡＴＰ耗竭 ,则细胞死亡 ,如谷氨酸引起的兴奋毒损伤可以引起细胞凋亡与坏死。谷氨酸和ＮＭＤＡ(Ｎ 甲基 Ｄ 天冬氨酸 )可以使细胞膜持续去极化 ,能量耗竭 ,最终引起细胞死亡。谷氨酸介导的兴奋毒损伤中线粒体需摄取Ｃａ2 + ,ＮＭＤＡ受体的激活可导致线粒体内Ｃａ2 + 水平…     

小胶质细胞在阿尔茨海默病中吞噬作用的研究进展

小胶质细胞(Mic)作为中枢神经系统(CNS)的主要免疫细胞,在CNS受到损伤时,数量增多,形态发生改变,转变成为脑组织中的巨噬细胞。在阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)患者中,小胶质细胞被β淀粉样蛋白(amyloidbetapeptide,Aβ)激活,能够吞噬清除斑块,具有保护CNS的功能。但是,Aβ的持续刺激会加速小胶质细胞衰老,导致小胶质细胞功能不良,吞噬清除Aβ及保护神经元的功能减弱,无法有效抑制AD进展。     

阿尔采默病与细胞凋亡

细胞凋亡是阿尔采默病(AD)神经元死亡的可能形式。本文就AD与细胞凋亡、凋亡的基因调控及治疗展望进行综述。AD是最常见的一种老年人痴呆。人们对该病的病因、发病机制、早期诊断及治疗进行了大量研究,但至今无突破性进展,近年来人们将注意力转向细胞凋亡,发现细胞凋亡可能是该病神经元死亡的主要形式,并研究了常见凋亡促进因子、抑制因子与AD神经元凋亡的关系(凋亡的基因调控),尝试通过干预细胞凋亡来治疗AD。     

癫痫持续状态后神经元损伤机制研究进展

凋亡和坏死是癫痫持续状态后神经元损伤的两种形式。凋亡有内源性和外源性两种途径,其核心环节是线粒体膜通透性的改变和细胞色素C的释放,最终通过caspase-3的激活导致核内染色体DNA的阶段性降解。最新研究表明,神经元坏死的过程中也存在程序性细胞死亡机制的激活,其间涉及细胞色素C的释放和caspase-3的激活。兴奋毒性损伤的强度和线粒体的功能状态决定了癫痫持续状态后神经元的死亡形式。     

脑出血后继发海马神经元损伤的机制研究进展

脑出血是一种致死率、致残率较高的疾病,除造成血肿周围损伤外,还可致远端脑区损伤及其功能发生变化,例如脑出血可致海马结构和功能发生改变,包括神经细胞坏死、突触可塑性破坏,炎症因子表达增加,谷氨酸大量释放,以及N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）过度激活等。海马神经元损伤与脑出血后继发性损伤机制相关,目前脑出血后继发性损伤机制存在多种说法,如谷氨酸兴奋性毒性、自噬激活、炎症、氧化应激以及铁超载等。这些机制的研究为脑出血后海马神经元损伤所致认知功能障碍的治疗奠定相关理论基础,推动脑出血后认知障碍治疗的发展。     

脊髓损伤后神经炎症反应的研究现状

脊髓损伤会造成严重的神经病理损害,且功能康复十分有限.最初的机械性损伤固然能迅速破坏神经元及神经胶质,但随后迟发的二次病理损伤破坏性更大.二次损伤可表现为神经元及胶质细胞的凋亡,血一脊髓屏障的通透性增加及复杂的神经炎症反应,其中神经炎症反应可持续到损伤后数月甚至数年,而我们对神经炎症发生的机制目前却知之甚少~([1-2]).     

线粒体与癫痫

线粒体是真核细胞内重要的细胞器,对维持细胞的能量代谢和生命活动起重要作用。近年研究发现,线粒体与癫痫关系密切。线粒体的功能障碍可导致癫痫发作,癫痫发作亦可损伤线粒体,而线粒体损伤后可释放一系列损伤因子,调控神经元的损伤。