抗生素开发的新靶点:核糖开关

核糖开关是位于mRNA区域的特定片段,被小分子配体激活后即可顺式调控基因表达,无需蛋白参与。经进化选择,大部分细菌内核糖开关采用必需代谢产物为配体,负责调控与配体生物合成或转运相关基因的表达。代谢产物类似物可以抑制核糖开关介导的基因表达,抑制细菌生长,甚至引起细菌死亡,因此核糖开关可以作为抗生素开发的新靶点。已经发现的几种先导化合物显示了以核糖开关为靶点的开发潜力。本文简要阐述了可以作为抗生素靶点的核糖开关及其作用机制,介绍了以核糖开关为靶点的新型抗生素高通量筛选及药物设计方法,并对可能遇到的困难进行了分析。     

核糖开关调控基因表达的热力学与动力学机制

核糖开关是一种新型基因表达调控元件,一般存在于mRNA的非编码区内。当核糖开关与特定配体分子结合后,其构象发生相应变化,然后启动或阻断mRNA的转录、翻译、拼接等过程,行使基因调控的功能。近期研究发现,核糖开关对基因表达的调控不仅仅与配体分子的数量有关,还与mRNA转录速度有关,即存在热力学与动力学调控两种机制。对核糖开关介导的基因表达调控机制的深入了解,将促进其在生物技术及新药研究等领域的应用。     

回归理性审慎务实基因治疗的发展及工业化前景

人类疾病,除单基因遗传病外,许多常见疾病,如恶性肿瘤、高血压、糖尿病、冠心病等的发生,都是环境因子如化学物质、病毒或其安微生物、营养以及体内的各种因素,包括精神因素、激素、代谢或中间产物等内外因素作用于人体基因的最终结果.至于传染病,是由外源病原体如病毒、细菌及其它微生物引起的疾病,而这些病原体是通过它们的遗传物质及其表达产物作用于人体而致病.同时,这些病原体的遗传物质还可在人体内不断复制.所以,人的疾病的发生都是人细胞本身的基因改变或由外源病原体的基因及产物对人体相互作用的最后结果.     

透明颤菌血红蛋白的研究及应用

透明颤菌血红蛋白是来自专性好氧的革兰氏阴性细菌透明颤菌属的一种同源双亚基血红蛋白,其基因的转录受生境中氧浓度的调节。当这种蛋白在多种原核及真核生物中表达时,具有促进生长和提高各种有用代谢产物的作用。证据显示该蛋白的作用机制是进行对氧的传递。     

异烟肼作用分子机制与新型药物靶标发现

异烟肼是前体药物，katG参加激活，但发挥作用具体活化形式有待研究。代谢标记和蛋白质组学研究发现与异烟肼作用有关的结核分枝杆菌分子包括InhA，AcpM，KasA，AhpC，Ag85复合物等。这些分子可能是异烟肼的靶标，也与细菌耐异烟肼有关。基因组芯片研究异烟肼作用后差异表达的基因，发现脂肪酸合成途径的10多个基因与其有关。异烟肼的作用机制比较复杂，目前关于其靶标尚无定论。有关研究局限在细菌方面，有待从宿主和细菌两个方面进行研究。     

产2S-甲基丙二酰辅酶A的基因工程假单胞菌的构建

目的:假单胞菌是次级代谢产物生物异源表达的优良宿主菌,然而它缺少许多次级代谢产物生物合成所需的小分子前体:2S-甲基丙二酸辅酶A(2S-mm-CoA),,因此构建产生2S-mm-CoA的宿主菌将有利于次级代谢产物的异源表达.方法:本研究将来源于大肠埃希菌的编码甲基丙二酰辅酶A变位酶的sbm基因和编码甲基丙二酰辅酶A变位...     

利用基因工程生产植物次生代谢产物

植物次生代谢产物对于控制和影响植物性状起着十分重要的作用。也为人类提供了所需的药物。染料，香料等众多的化合物，综述了植物次生代谢途径的研究，相关基因的克隆以及次生代谢的基因工程。     

粘细菌抗肿瘤活性次级代谢产物研究进展

粘细菌能够产生多种次级代谢产物,这些产物具有多种生物活性和作用机理,部分次级代谢产物有很高的抗肿瘤活性,对多种肿瘤细胞有抑制作用。本文主要综述粘细菌抗肿瘤次级代谢产物(如,埃博霉素、芮唑坡丁、双萨拉唑、特吡莱辛等)的化学结构和活性研究进展。     

参与克罗恩病的肠道细菌被识别

近期，发表在Cell出版的《Cell Host＆Microbe》期刊上的一项研究结果表明，某种细菌代谢产物可以有针对性地治疗这种慢性的且目前无法治愈的炎症性肠病患者。克罗恩病的发病原因目前尚不清楚，最近的研究表明寄居于肠道的微生物在异常免疫反应中发挥重要作用。在同类的大型研究中，研究人员已经确定了这类特定的细菌，当发生克罗恩病时，该类细菌会异常地增加或者减少。研究人员纳入了447例新发病的克罗恩病患者和221例未受影响的人群，沿着他们胃肠道多个位置实施活检，然后找出这两组之间的差异。研究小组发现，克罗恩病患者的菌群平衡被打破，造成有益的微生物缺失和病态的微生物快速增长。     

粘细菌代谢产物的研究进展

粘细菌能产生多种次级代谢产物。近5年来，epothilone类化舍物进入Ⅰ／Ⅱ期临床试验。研究了构效关系，发现新的大环内酯类及环肽类化舍物。随着对粘细菌代谢产物研究的逐步重视，粘细菌研究将有更大的发展。     

离体培养人肠道菌群对黄山药总皂苷的代谢研究

目的通过离体实验观察人肠道内细菌对黄山药总皂苷的代谢。方法离体培养人肠道内细菌，与黄山药总皂苷厌氧温孵，薄层色谱检测黄山药总皂苷的代谢，采用硅胶柱色谱对黄山药总皂苷肠道代谢产物进行分离和代谢转化产物的结构鉴定。结果代谢产物经IR、EI—MS、DEPT和NMR鉴定为，25（R）-螺甾-5-烯-3β，20（S）-二醇，此化合物为新的天然产物。结论体外模拟的人肠道菌群对黄山药总皂苷有代谢作用，其中转化出的新成分是不是起药理活性的真正成分，有待进一步确证。     

放线菌次生代谢的分子遗传学研究进展（上）

1　绪论 根据Mann的简单定义,次生代谢并非细菌自身生长、繁殖所必需的代谢,但是,次生代谢并不能够和初生代谢绝然分开来,它们之间有着直接的联系,初生代谢的大多数酶存在于所有细菌细胞中,而次生代谢途径中的酶,以及编码这些酶的基因,仅局限于少数种类的细菌中,这些基因可能来自初生代谢途径中基因的复制和趋异。     

基因组导向的丝状真菌沉默生物合成基因簇激活策略D

真菌是药物先导结构的重要来源,得益于基因组测序技术的飞速发展,生物信息学分析发现真菌中存在大量次级代谢产物基因簇。而这些基因簇在常规实验室培养条件下往往不表达代谢产物,被称之为“沉默”基因。同时,随着天然产物分离技术在日益进步,结构新颖的天然产物发现的几率却在减少。因此如何借助基因组数据分析并激活沉默的基因簇,“解密”天然产物的宝藏,挖掘真菌潜在的代谢潜能成为研究热点。本文主要介绍了基因组导向的丝状真菌沉默生物合成基因簇的激活策略。     

从糖尿病到老年认知损害

自从1815年,法国化学家Chevreul发现糖尿病患者尿液中含有葡萄糖以来,历时200年,糖尿病被认为是一组以慢性血葡萄糖(简称血糖)水平增高为特征的代谢病群。还原糖对蛋白质的非酶糖化形成具有细胞毒性的糖基化终末产物(AGE),是糖尿病并发症发生发展的重要原因。然而,广泛存在于机体内的核糖,在糖尿病及其并发症的研究中却被忽略。作者在对2型糖尿病临床患者和同龄正常人体内的核糖及葡萄糖进行了比较。结果显示,糖尿病组体内的核糖显著高于正常对照组;糖尿病患者的尿和血核糖与糖化血红蛋白,特别是糖化血清蛋白的相关性高于葡萄糖;在相同条件下,核糖与血清蛋白反应的一级动力学常数大于葡萄糖2个数量级。通过服用或腹腔注射,建立核糖造成小鼠空间认知损伤的模型。在相同条件下,核糖能够迅速导致蛋白质糖基化,生成AGE;相比之下,葡萄糖则明显较慢。蛋白质核糖糖化产物的细胞毒性远较葡萄糖糖化产物显著;核糖容易透过血脑屏障,引起中枢神经系统蛋白质的迅速糖化和AGE的累积。从而导致神经细胞代谢失调,甚至死亡。动物行为学的研究表明,口服6个月或腹腔注射核糖3个月以上,能够明显导致大鼠空间认知损伤。而葡萄糖对照组,则没有表现出对大鼠的认知损伤。STZ-糖尿病大鼠模型,同样表现出核糖代谢失调和认知损害。这些结果提示,糖尿病不但存在葡萄糖代谢失调,而且存在核糖代谢失调。核糖代谢失调可能是2型糖尿病并发症,特别是糖尿病脑病的重要危险因素。     

中药抗菌和逆转耐药作用机制研究进展

目的:为进一步深入研究中药抗菌和逆转耐药作用机制提供参考和研究思路。方法:采用文献综述的方法,阐述国内、外近十年来中药抗菌和逆转耐药作用机制研究进展。结果:中药抗菌可以通过抑制菌体内能量的生成、改变细胞膜和离子通道的通透性、抑制菌体内酶的活性、增强中性粒细胞的吞噬功能、减少细菌内毒素的释放、代谢产物发挥抗菌作用、抑制蛋白质的合成、抑制细菌生物被膜的形成等机制发挥抗菌作用,中药可以通过消除R质粒、抑制细菌主动外排泵、抑制β-内酰胺酶、抑制耐药基因的表达等途径逆转细菌耐药性。结论:在中医药理论指导下结合现代研究思路深入探讨中药抗菌和逆转耐药作用机制尤为重要。     

潘生丁抑制中性粒细胞过氧化氢的产生机制

中性粒细胞是循环系统中最丰富的白细胞,并且是最先到达感染或者发炎部位的细胞。被激活的中性粒细胞可吞噬细菌、细菌碎片、细菌有氧代谢产物和溶酶体,研究表明[1],中性粒细胞在组织缺血再灌注损伤过程中,起着重要的作用。因此,药物可通过干扰中性粒细胞的作用,对组织细胞起到     

氨基糖苷抗生素钝化酶抑制剂研究——Ⅰ.磷酸化酶抑制剂—80.506

抗生素广泛应用之后,细菌普遍产生抗药性,更为严重的是有些细菌的药物抗性基因可以在细菌之间进行转移,使原来敏感的细菌也变成耐药菌,限制了抗生素的临床应用,威胁着人民的保健工作。因而如何筛选新的药物以对付细菌耐药性是药物研究工作者的一项迫切任务。青霉素钝化酶β-内酰胺酶抑制剂棒酸的发现并在临床应用上获得成功,为其它抗生素钝化酶抑制剂的寻找打开了视野。磷酸化转移酶是使新霉素(NM)、卡那霉素(KM)、巴龙霉素(PM)、核糖霉素(RM)、链霉素(SM)等失效的重要钝化酶,这类酶广泛存在于微生物中,许多链霉菌都能产生磷酸化转移酶(APH),它们还参与抗生素合成及代谢调节作用。人们发现有的微生     

羧酸酯酶与酯类药物代谢

［摘要］哺乳动物羧酸酯酶（Carboxylesterases, CESs, EC3.1.1.1）属于B族酯酶，组成一个多基因家族，其基因产物定位于多种组织的内质网中。CESs参与机体内源性和外源性化合物的水解代谢，并与其他代谢酶或运载体共同作用，极大地影响酯类药物的体内代谢。近年来对于CESs的研究逐步增多，人们将其分为5个亚族, 分别为CES1、CES2、CES3、CES4和CES5。人体内参与酯类药物代谢的CESs主要为hCE 1（人类CES1家族同工酶）和hCE 2（人类CES2家族同工酶）。此两种酶在组织分布和对酯类药物代谢特征上存在较大差异，如小肠上皮由于CES2表达会对部分酯类药物的口服吸收产生重要影响。因此在进行酯类药物尤其是酯类前药合成时，必须考虑该类药物的物理化学和生物学性质，结合体内CESs表达特征和活性综合评价才能获得成功。     

核糖霉素产生菌核苷链霉菌耐核糖霉素高产菌株的选育

耐高浓度自身代谢产物的突变株,可能是消除反馈调节突变型或称反馈抗性突变型。抗生素产生菌通过直接筛选法获得耐高浓度自身代谢产物的突变型的报道很多,如链霉素产生菌、紫霉素产生菌、链黑菌素产生菌、Aurodox产生菌、Hygromycin产生菌等,本文报道核糖霉素产生菌核苷链霉菌(Streptomyces ribosidificus)3719-75-D318耐核糖霉素高产菌株的筛选和初步结果。     

细菌药物主动外排系统在生物被膜耐药中的作用

摘要：细菌生物被膜的产生使传统抗菌药物难以对其进行有效的清除,进而导致严重感染的复发和持续性感染, 是人类目 前面临的又一新的挑战。生物被膜细菌中由于营养物质和代谢产物的积累,促使药物主动外排系统相关基因表达明显增加, 使 外排泵转运多种不同类型的化合物能力增强,从而产生多重耐药表型,是引起细菌耐药的主要机制之一;外排泵基因的表达对 生物被膜细菌的生长和耐药性增强方面有着重要作用。本文从生物被膜耐药的影响因素、药物主动外排系统参与生物被膜形成 及其影响、外排泵抑制剂对生物被膜耐药的影响几个方面对细菌药物主动外排系统在生物被膜耐药中的作用进行综述。