遗传性骨病的分子遗传学研究进展

遗传性骨病是一大组临床和遗传异质性较强的骨软骨发育不良疾病,常见的临床表现包括矮身材、畸形、不成比例生长以及单个或一组骨骼发育不良。目前与软骨和成骨发育相关疾病的分子遗传学机制发展迅速,《国际遗传性骨病分类标准（2006年版）》共纳入372种遗传性骨病,并按其分子遗传、生化以及影像学特点分为37组,已明确其中215种与一个或多个基因突变相关,相关致病基因约140个。本文简要介绍《国际遗传性骨病分类标准（2006年版）》,综述了与骨软骨发育不良相关的基因如成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）、Ⅱ型胶原（COL2A1）等,以及基因突变导致的临床表现,为遗传性骨病的诊断、产前诊断以及骨软骨发育不良的基础研究提供帮助。     

36例胎儿染色体相互易位表型效应的探讨

目的 探讨胎儿染色体相互易位的表型效应.方法 对7859例行介人性产前诊断的胎儿进行染色体核型分析和超声检查.结果 在7859例产前标本中,共检出胎儿染色体相互易位36例,检出率为0.46％,其中超声波检查发现表型异常7例.29例为遗传自父母的易位(80.56％),而超声波检出表型异常占6.90％ (2/29).7例为新发易位,而表型异常率为71.43％(5/7).新发易位胎儿的表型异常率高于遗传性相互易位(P＜0.05).80.56％(58/72)的易位断裂点位于G带.7例表型异常胎儿的14个染色体断裂点中有13个位于浅带.3例X-常染色体相互易位胎儿表型均异常.结论 胎儿染色体相互易位的表型评估可参考易位染色体的起源,易位染色体的类型、断裂点的位置、以及断裂点附近是否包含基因等信息.     

常染色体隐性遗传性成骨不全症的分子遗传学研究进展

成骨不全症(osteogenesis imperfecta,OI)又称脆骨症,由于遗传缺陷而引起Ⅰ型胶原结构或功能异常,表现为全身骨骼等结缔组织异常.临床特点是多发性骨折,同时可伴有巨头畸形、蓝巩膜、耳聋、牙齿改变和脊柱后侧凸等.成骨不全症不仪临床表型变异度大,而且遗传异质性高,以常染色体显件或隐性遗传方式传递,本文就常染色体隐性遗传性成骨不全症的分子遗传学研究进展加以综述.     

常染色体隐性遗传性成骨不全症的分子遗传学研究进展

成骨不全症(osteogenesis imperfecta,OI)又称脆骨症,由于遗传缺陷而引起Ⅰ型胶原结构或功能异常,表现为全身骨骼等结缔组织异常.临床特点是多发性骨折,同时可伴有巨头畸形、蓝巩膜、耳聋、牙齿改变和脊柱后侧凸等.成骨不全症不仪临床表型变异度大,而且遗传异质性高,以常染色体显件或隐性遗传方式传递,本文就常染色体隐性遗传性成骨不全症的分子遗传学研究进展加以综述.     

常染色体隐性遗传性成骨不全症的分子遗传学研究进展

成骨不全症(osteogenesis imperfecta,OI)又称脆骨症,由于遗传缺陷而引起Ⅰ型胶原结构或功能异常,表现为全身骨骼等结缔组织异常.临床特点是多发性骨折,同时可伴有巨头畸形、蓝巩膜、耳聋、牙齿改变和脊柱后侧凸等.成骨不全症不仪临床表型变异度大,而且遗传异质性高,以常染色体显件或隐性遗传方式传递,本文就常染色体隐性遗传性成骨不全症的分子遗传学研究进展加以综述.     

一例软骨发育异常胎儿的遗传学分析

目的对1例软骨发育异常的胎儿进行遗传学分析,为产前诊断及评估其家庭的再发风险提供依据。方法对1例软骨发育异常的胎儿行G显带染色体核型分析、单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism-based arrays,SNP-Array)检测、荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)及FGFR3基因突变检测。胎儿父母行外周血染色体核型分析、SNP-Array及FISH检测,以明确胎儿基因组变异的来源。结果胎儿脐血染色体核型为46,XY。脐血SNP-Array结果显示染色体Xp22.33区段存在3.7Mb微缺失,8q24.12区段存在538.4kb微重复,其缺失区段包含SHOX和ARSE等软骨发育相关基因;FGFR3基因未发生c.1138GA/C突变。根据胎儿及其父母SNP-array检测和FISH验证,胎儿携带的8q24.12微重复遗传自母亲,Xp22.33微缺失为新发突变。结论 Xp22.33微缺失是造成胎儿软骨发育异常的遗传学因素,因其为新发突变,在其家庭复发风险低。     

遗传性多发性骨软骨瘤3家系13例报告

遗传性多发性骨软骨瘤是一种先天性骨骼发育异常,有明显的家族遗传史,一般认为是一种遗传性骨病,本病的名称颇多,如“骨干连续症”（oiaphysial acl-asia）、遗传性畸形性软骨发育异常症（hereditary deforming chondrodysp-lasia）、软骨发育异常（dyschondroplasia）等,目前公认遗传性多发性骨软骨瘤这个命名较为恰当,本文报告三家系13例,就其有关问题进行分析讨论。     

产前诊断中染色体倒位与胎儿表型效应的关系

目的探讨胎儿染色体倒位的表型效应。方法回顾性分析147例产前诊断为染色体倒位的胎儿的细胞遗传学特点和超声波检查结果。结果 7108例产前诊断的孕妇检出胎儿染色体倒位147例,检出率为2.1%,其中超声征象异常检出率为7.5%(11/147)例。134例(91.2%)为父母遗传的倒位,超声征象异常检出率为1.5%(2/134);13例(8.8%)为新发性倒位,超声征象异常检出率为69.2%(9/13)。新发性倒位胎儿的超声征象异常检出率高于遗传性倒位(P<0.05)。常染色体倒位占82.3%(121/147),超声征象异常检出率为5.0%(6/121);性染色体倒位占17.7%(26/147),超声征象异常检出率为19.2%(5/26)。性染色体倒位产前超声征象异常检出率较常染色体倒位的高(P<0.05)。结论胎儿染色体倒位的表型效应评估可参考产前超声征象是否异常、倒位的染色体是遗传性或新发性、是遗传自表型正常或异常的双亲、倒位染色体的类型。     

先天性白内障的分子遗传学研究进展

先天性白内障(congenital cataract)是指在孕期或胎儿期由于各种因素使晶状体发育受到影响,是儿童致盲的首要原因之一.先天性白内障有明显的临床异质性和遗传异质性,一般与晶体蛋白基因、缝隙连接蛋白基因、转录因子基因及其他基因突变有关,常见的遗传方式有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和性染色体连锁遗传,其中以常染色体显性遗传最为常见.近几年先天性白内障的分子遗传学水平有了新的突破,此文就其研究进展进行综述.     

结节性硬化症基因型与表型研究进展

结节性硬化症是一种以全身多种组织错构瘤样增生为主要特征的常染色体显性遗传性疾病,具有遗传异质性,TSC1和TSC2为其致病基因。近年来对结节性硬化症基因型与表型的广泛研究,为该病预防和临床诊治提供了一定的依据。     

三个17q12微缺失综合征家系的临床表型及遗传学分析

目的明确3个有胎儿肾脏发育异常史的家系的遗传学病因,并分析其与表型的相关性。方法采集先证者的外周血或引产胎儿的皮肤样本,应用二代测序技术对全基因组染色体拷贝数变异进行检测。结果家系1患者曾反复发生胎儿肾脏发育异常,且合并多囊肾及糖尿病,家系2和3均于孕期发现胎儿肾脏发育异常。3个家系的样本均发现在17q12区存在1.4~1.48 Mb的杂合性缺失,其范围均涉及HNF1B基因。结论17q12微缺失综合征患者的肾脏表现尤为广泛,不易确诊。对染色体拷贝数进行检测有助于明确相关肾脏异常的遗传学病因。     

染色体微阵列芯片检测22号染色体微缺失微重复并文献回顾

目的确定B超产前筛查结构异常胎儿的遗传学基础,分析胎儿的分子核型,及病理性基因组不平衡与表型的关系。方法抽取B超提示结构异常胎儿的脐带血及其双亲的外周血,分别进行培养和提取DNA,结合染色体核型及染色体微阵列芯片高分辨扫描,分析胎儿表型相关性基因组变异。结果脐血细胞染色体G显带核型结果显示22号环状染色体,染色体微阵列芯片结果显示22q11.1、22q11.2微重复,22q11.3微缺失,胎儿的异常表型与其基因组变异的临床意义部分吻合。结论与细胞遗传学分析比较,染色体微阵列基因芯片具有高分辨率,高通量分析基因组拷贝数变异的特点,为染色体微缺失、微重复的最佳检测方法。     

性发育异常遗传病因学研究新进展

性腺与性发育是一个连续而有序的过程。正常性腺的发育主要取决于两个因素:染色体(XY,XX)和调节宫内胎儿性腺形成、分化和发育的相关因子。一旦在这个过程出现异常,将会导致性发育异常疾病的发生。本文对性发育异常的定义、性发育的遗传基础、常见性发育异常疾病的分类和临床表现进行概述,重点介绍了几个相关致病基因。     

自然流产夫妇的染色体分析

自然流产是妇科常见病,一般是指在没有外来因素的干扰下,怀孕不满20周,而中止妊娠。引起自然流产的因素很多,除免疫、内分泌等因素外,遗传因素是引起自然流产的重要原因。 一、胎儿染色体异常 大量资料表明,胚胎染色体异常是反复自然流产的主要因素之一。自然流产胎儿的染色体来源于两个方面:一是父母遗传而来,二是受精卵受内外因素的影响,在配子形成中或受精卵分裂过程中染色体畸变,致使胚胎染色体异常,不能正常发育,导致早期胎儿死亡或流产。在自然流产中,妊娠时间越短,染色体异常率越高。染色体异常大多数是由于     

高通量测序技术在孕妇流产组织中的应用价值

目的运用高通量基因测序(nextgenerationsequencing,NGS)技术探讨孕妇自然流产组织的遗传学病因。方法选取我院2016年1月至2018年12月的90例稽留流产的孕妇,对其行流产组织取样,采用NGS技术对流产组织行全基因组拷贝数变异(copy numbervariants,CNVs)检测,对其染色体异常的类型和比例进行数据分析。结果 90例流产组织均成功得到检测结果,检测成功率为100%,90例稽留流产的病例(包括绒毛组织66例和胎儿脐带根部组织24例),流产绒毛组织66例中,检测出染色体异常44例(66.67%),其中染色体非整倍体异常34例(占染色体异常的77.27%),染色体嵌合体异常6例(占染色体异常的13.64%),CNV异常9例(占染色体异常的20.45%);中晚孕期胎死宫内引产后取脐带根部组织24例中,检测出染色体异常9例(41.67%),其中染色体非整倍体异常7例(占染色体异常的77.78%),CNV异常2例(占染色体异常的22.22%);11例CNV异常的病例中,均检测到10Mb以下的染色体微缺失和微重复,这些微缺失和微重复的片段均包含与胎儿结构畸形、发育异常、智障、心脏缺陷、骨骼肾脏畸形、特殊面容、肌张力下降、认知障碍、自闭症等相关的致病性CNVs。结论自然流产与染色体异常密切相关,应用NGS检测技术,不但检测成功率高,还能检测出传统核型技术无法检测到的亚显微结构的染色体异常,可提高疾病诊断率,为患者再次妊娠提供很好的遗传指导。     

遗传性痉挛性截瘫基因分型、分子诊断和治疗的研究进展

遗传性痉挛性截瘫（HSP）是一组具有高度临床及遗传异质性的单基因病,致病基因数量庞大且增长迅速,临床表型复杂多样,临床表型与基因型具有一定的关联性,且与其他神经疾病在临床和遗传表型上重叠。本文旨在对HSP的基因分型、分子诊断以及治疗的研究进展进行综述。     

胎儿镜应用近况

当前有三种诊断工具(羊膜穿刺术、超声及胎儿镜)可用以评价先天性畸形,单基因遗传异常及染色体的异常,共3,000种以上疾病。羊水穿刺:在妊娠14～16周中抽取羊水,用羊水或胎儿细胞作诊断,这对测定染色体异常,大多数神经管缺损及80种以上生化紊乱很有用处。羊水穿刺的限制是:1.在羊水及其细胞中缺少许多单基因遗传异常的表现;2.大量(90%)无生命胎儿细胞存在于标本中;3.培养胎儿细胞需要较长时间。探测中枢神经,心脏胸腔,胃肠、泌尿及肌肉骨骼系统,实时及B型灰阶超声是有用的。在许多病例中超声观察对胎儿较胎儿镜为优。胎儿镜可直接观察在子宫内环境中的胎儿,可用于测定单基因遗传异常,可直接采取胎儿血标     

NIPT用于胎儿染色体微缺失/微重复检测的进展

据统计,我国是出生缺陷高发国家,出生缺陷已逐渐成为婴儿死亡的主要原因和导致儿童残疾的重要原因。想要有效的预防出生缺陷,就需要大规模地进行产前筛查,并对高危人群实施产前诊断。近年来,进行胎儿染色体非整倍体评估的无创产前基因检测技术已在国内外广泛用于临床,对21-三体、18-三体和13-三体综合征都有较高的检出率。在针对全基因组范围内筛查的同时,也发现了一些染色体微缺失/微重复的案例,染色体微缺失/微重复是除染色体非整倍体之外的另一大引起新生儿出生缺陷的遗传性因素,鉴于胎儿染色体微缺失/微重复的高发性和其临床表型的严重性,已有多个机构对其应用于NIPT临床的可行性进行研究。本文就NIPT针对胎儿染色体微缺失/微重复扩展性检测的研究结果及临床实践进行了综述,并总结了国际相关学会对此筛查的指导意见和建议。     

羊水细胞染色体多态和结构异常的遗传学分析

目的分析胎儿羊水细胞染色体多态和结构异常的亲代来源,为临床遗传咨询提供科学依据。方法对4123例高危孕妇行羊膜腔穿刺,共4097例羊水细胞培养成功并进行染色体核型分析。对于分析结果为染色体多态或染色体结构异常的病例,召回胎儿父母进行外周血染色体核型分析。结果 4097例羊水共检出染色体多态核型40例,35例召回胎儿父母进行染色体检查,结果显示胎儿的染色体多态均遗传自亲代一方,随访33例婴儿发育正常,2例失访;检出染色体结构异常核型20例,召回20对父母进行染色体检查,发现15例遗传自亲代一方,5例为新发染色体突变。随访15例核型与亲代一方一致的婴儿均发育正常,3例发生染色体新发突变胎儿因胎儿超声或染色体微阵列结果异常而选择引产,另有2例失访。结论羊水细胞染色体核型分析结果为染色体多态性或结构异常时应召回父母做染色体检查以明确亲代来源。胎儿染色体多态及染色体平衡型结构重排源自亲代一方,且父母无异常临床表型时可建议继续妊娠,染色体结构异常为新发突变时应结合其他检查结果谨慎咨询,预防不良妊娠结局。     

COL1A2基因生殖腺嵌合变异的分析

目的对1例亲代表型正常但反复妊娠骨骼发育异常胎儿(可疑成骨不全)的家系进行遗传学分析,探讨胎儿的发病原因。方法对胎儿标本及亲代DNA进行全外显子组测序(whole exome sequencing,WES),针对WES检测到的阳性位点进行Sanger测序验证。采集提取丈夫精液与单精子DNA,对致病位点进行PCR扩增并Sanger测序。结果WES检测到胎儿COL1A2基因c.1378G>A(p.G460S)杂合变异,为致病变异,夫妻双方外周血DNA均未检测到该变异。精液DNA检测到该位点野生型与变异型序列,在15个精子中有4个检测到该位点变异。结论为1例骨骼发育异常的胎儿明确了成骨不全的遗传学诊断。亲代的生殖腺嵌合是该家系反复妊娠骨骼发育异常胎儿的原因。在临床遗传咨询过程中,对于表型和和基因型均正常但反复生育或妊娠相同异常表型后代的案例,需要考虑到生殖腺嵌合的可能原因。