肌球蛋白激活剂Omecamtiv mecarbil影响收缩性心力衰竭病人心功能

<正>虽然已有多种治疗,许多心力衰竭(简称心衰)病人仍有症状,预后不良。收缩性心衰的特征是心肌收缩减弱和心室收缩期缩短。一种新的治疗药物,心脏肌球蛋白激活剂可能对此有所改善。本研究是心脏肌球蛋白激活剂Omecamtiv mecarbil,用于收缩性心衰病人的首项研究结果。     

心肌细胞肥大的病理生理研究进展

心肌细胞肥大是临床多种疾病所伴有的病理改变,探讨其发生的病理生理机制,对临床诊断治疗有重要意义。一、心肌细胞肥大的概念　心肌组织包括心肌细胞和间质两部分,其中心肌细胞占心脏总体积的75%;间质占25%。心肌细胞肥大是指心肌细胞体积增大直径增宽或长度增加和肌节数量增多,心肌过度肥大时可有心肌细胞增生[1]。二、心肌细胞肥大的细胞学基础　心肌细胞是一种高度分化的终末细胞,其收缩蛋白以α肌球蛋白(αＭＨＣ)为主,主管收缩功能。收缩蛋白包括肌球蛋白,肌动蛋白、向肌球蛋白及向宁蛋白。其中肌球蛋白包括2个重链(ＭＨＣ)、2个轻链(…     

心肌肌球蛋白激活剂Omecamtiv Mecarbil治疗心力衰竭临床研究进展

心脏收缩能力下降是射血分数降低的心力衰竭的核心问题。Omecamtiv Mecarbil(OM)为心肌肌球蛋白激活剂,在不影响心肌细胞内钙浓度或心肌耗氧量的情况下可增加心肌收缩力,改善心脏收缩功能。GALACTIC-HF试验结果为OM应用于心力衰竭的临床治疗提供了有力证据,但METEORIC-HF试验未发现OM的短期应用可以改善心力衰竭患者的运动能力。该文介绍OM治疗心力衰竭的临床研究进展。     

肌球蛋白调节性轻链磷酸化在心脏疾病中的研究进展

肌球蛋白调节性轻链可通过磷酸化调节心肌收缩、肥大、程序性细胞死亡、纤维化和扭转,从而影响心脏功能。虽然肌球蛋白调节性轻链磷酸化的功能和作用机制并不完全清楚,但磷酸化的异常与心脏疾病具有明显相关性。现就肌球蛋白调节性轻链磷酸化的主要功能、作用机制及其在心脏疾病中的研究进展进行综述,为心脏疾病的研究、治疗奠定基础和提供理论依据。     

Omecamtiv Mecarbil在心力衰竭治疗中的研究进展

收缩性心力衰竭有着极高的发病率和死亡率,而可用于心力衰竭治疗的药物在安全性和有效性方面都受到限制。Omecamtiv Mecarbil作为一种心肌肌球蛋白激活剂,可直接激活心肌细胞内的酶途径,导致心室收缩。这种独特的正性肌力药物已经在临床前和临床研究中显示出,可通过增加收缩期射血时间、每搏输出量等有效改善心脏功能,而不会产生类似于其他间接正性肌力药物的不良影响,心肌肌球蛋白激活剂有望成为治疗收缩性心力衰竭更安全和更有效的方法。     

肌球蛋白抑制剂Mavacamten治疗肥厚型心肌病的研究进展

肌球蛋白抑制剂Mavacamten是一种治疗肥厚性心肌病(HCM)新型药物,通过抑制肌球蛋白与肌动蛋白结合,抑制肌节力的产生,降低肥厚心肌的高收缩性治疗HCM。临床研究发现,其可以降低左心室流出道压差,减轻临床症状。本文就肌球蛋白抑制剂Mavacamten治疗HCM的机制及治疗进展进行综述。     

磷酸肌酸钠对老年慢性心衰患者心功能及B型利钠肽的影响

磷酸肌酸钠在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用,是心肌、骨骼肌的化学能量储备,并用于ATP的再合成,ATP的水解为肌球蛋白收缩过程提供能量[1].本文旨在观察磷酸肌酸钠对老年慢性心衰患者心功能及B型利钠肽(BNP)的影响.     

糖尿病性心肌病发病机理的研究进展

糖尿病性心肌病是糖尿病患者在糖、蛋白质、脂类代谢紊乱基础上合并的心肌病变 ,它以能量代谢紊乱为基础 ,由钙超负荷、心肌电生理改变、局部激素作用激活、肌球蛋白同工酶变化等相互作用 ,最终演变为以收缩和舒张功能缺陷为表现的一种糖尿病慢性并发症     

心肌能量学临床研究进展

心肌能量学(Myocardial Energetics,ME)是研究心肌能量和氧代谢过程、需氧/供氧平衡及其与心脏作功关系的新兴学科。近年来ME的基础研究已与临床密切结合,对评价心脏病患者病情、预后和指导治疗均有重要作用。 1 ME的基础理论 1.1心肌能量代谢:心脏收缩舒张均为耗能过程,收缩耗能较多,约占总耗能的85%～90%。心肌兴奋-收缩偶联的始动阶段,细胞内Ca~(2+)自肌质网终池,细胞外Ca~(2+)则经肌膜和横管进入肌浆,激活肌球蛋白     

糖尿病性心肌病发病机理的研究进展

糖尿病性心肌病是糖尿病患者在糖，蛋白质，脂类代谢紊乱基础上合并的心肌病变，它以能量代谢紊乱为基础，由钙超负荷，心肌电生理改变，局部激素作用激活，肌球蛋白同工酶变化等相互作用，最终演变为以收缩和舒张功能缺陷为表现的一种糖尿病慢性并发症。     

衰老过程对心血管的影响

心肌老化有关心肌收缩和松弛等的亚细胞水平机理,现已完全清楚。在动作电位0相,钠经快通道流入细胞;在动作电位2相,钙经慢通道流入细胞,使其浓度梯度减小。细胞溶质内钙增加,促使细胞内贮存的钙从肌浆网释出。这种源自肌浆网的“钙触发性钙释放”(Calcium-triggered calcium release),使肌丝的调节蛋白(Troponin-tropomyosin)得以有更多的钙可供利用。结合于肌钙蛋白(Troponin)的钙,可使收缩蛋白肌纤蛋白和肌球蛋白(Actin和Myosin)的活性结合部位脱离空间抑制作用。收缩蛋白在肌球蛋白ATP酶(Myosin ATPase)的作用下,形成能量依赖     

甲状腺机能对心肌肌球蛋白ATP酶活性的影响

本实验研究甲状腺机能对动物体重、心重及心肌肌球蛋白 ATP 酶活性的影响。结果表明:甲亢时,动物体重明显下降,心重,心重/体重比值明显升高,兔心肌肌球蛋白 ATP 酶活性显著增加,鼠心肌肌球蛋白 ATP 酶活性未见明显变化;甲减退时,动物体重、心重/体重比值降低,鼠心肌肌球蛋白 ATP 酶活性明显降低,兔心肌肌球蛋白 ATP 酶活性未见明显变化。甲亢组动物心重随肌球蛋白 ATP 酶活性升高而增加,甲减退组动物心重随肌球蛋白 ATP 酶活性的降低而减少,两者呈现出一致性改变。     

Mavacamten特异性治疗肥厚型心肌病的研究进展

Mavacamten是一种小分子肌球蛋白抑制剂，在治疗人类肥厚型心肌病(HCM)的潜在药物的筛选中被发现。Mavacamten可逆地抑制肌球蛋白与肌动蛋白的结合，抑制肌节力的产生，降低心肌高收缩性。临床试验也进一步证明其可以降低左心室流出道压力，减轻临床症状。现就Mavacamten的作用机制、临床价值及最新发现作一综述。     

治疗肥厚型心肌病的潜在靶向新药马瓦卡坦

马瓦卡坦（mavacamten）是选择性心肌β肌球蛋白三磷酸腺苷酶变构抑制剂。临床前研究发现其能够降低肌节过度收缩和维持肌球蛋白过放松状态,小鼠实验发现其能逆转心室壁肥厚和纤维化进程,临床Ⅱ、Ⅲ期研究表明其能缓解肥厚型心肌病患者的临床症状,减轻左心室流出道梗阻,改善心功能、提高运动耐量。该文对mavacamten现有的...     

肺动脉高压大鼠心肌细胞骨架蛋白表达与被动张力的关系

细胞骨架是细胞运动、细胞形态变化的结构基础。其中肌动蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)构成横桥，是肌肉收缩的结构基础，而titin的表达与肌肉的静止张力及其弹性限有密切关系。我们通过检测肺动脉高压大鼠心肌细胞骨架蛋白表达与心肌被动收缩特性的变化，初步探讨了两之间的关系。     

心力衰竭治疗药物Omecamtiv mecarbil的研究新进展

心力衰竭是各种心脏疾病发展的终末阶段,严重地影响着患者的生存质量,同时给社会医疗资源带来巨大负担,是中国乃至全世界亟需解决的严重公共卫生问题。心肌收缩力降低是大多数心力衰竭发病的核心机制,增强心肌收缩功能是临床心力衰竭治疗的重要方向,但传统正性肌力药的使用价值及安全性评价一直存在争议,药物的使用受到与机制相关不良反应的限制。最新研究的一种心肌肌球蛋白激动剂Omecamtiv mecarbil能够凭借其独特的作用机制,直接有效地改善心肌收缩功能,而不产生与传统正性肌力药类似的不良反应。该药物在各类型心力衰竭患者中进行了广泛的研究,目前在射血分数降低性心衰治疗中表现出巨大潜力。     

合成肽在检测血清抗心肌肌球蛋白抗体中的应用

心肌肌球蛋白是心肌的结构蛋白，具有组织特异性。近年来的研究证实，病毒性心肌炎(VMC)患儿血清中存在抗心肌肌球蛋白抗体。但天然心肌抗原不易获得，且难以长期保存，给临床应用带来一定困难。1999～2002年，我们从肌球蛋白重链的氨基酸序列中选择抗原决定簇片段合成多肽作为抗原，以酶联免疫吸附(ELISA)法检测了48例VMC患儿血清中的抗心肌肌球蛋白抗体，取得满意效果。现报告如下。     

心肌血管紧张素Ⅱ在运动和高血压性心肌肥大时肌球蛋白重链变化中的作用探讨

目的为了解心肌局部血管紧张素对运动和高血压两种不同的心肌肥大细胞表型是否参与变化调节。方法分析正常的自发性高血压大鼠产生运动后其心肌血管紧张素Ⅱ与肌球蛋白重链的异型变化,并通过十二周时间的游泳训练再行观察。结果正常安静的自发性高血压大鼠心肌血管紧张素Ⅱ与α-和β-肌球蛋白重链的变化没有明显的关联性(r=0.1801;0.1822;0.1798;P0.05),但经过十二周的游泳训练后,其心肌β-肌球蛋白重链得到增加,血管紧张素Ⅱ中含量升高,两者呈正相关(r=0.7643;0.7568,P0.05)。自发性高血压大鼠的心肌血管紧张素Ⅱ和β-肌球蛋白重链比WKY高87.86%和45.98%,两者呈正相关(r=0.8697;P0.05),自发性高血压大鼠心肌血管紧张素Ⅱ与α-肌球蛋白重链呈负相关(r=-0.8711,P0.05),WKY心肌血管紧张素Ⅱ与α-和β-肌球蛋白重链之间没有明显相关性(r=0.3013;0.0275;P0.05)。运动自发性高血压大鼠β-肌球蛋白重链向α-肌球蛋白重链逆转,自发性高血压大鼠与α-/β-肌球蛋白重链呈正相关(r=0.8121;P0.05)。结论心肌局部血管紧张素Ⅱ在运动性的心肌肥大中对α-肌球蛋白重链与β-肌球蛋白重链都具有上调作用,在运动逆转高血压心肌肥大时肌球蛋白重链,具有对α-/β-肌球蛋白重链的上调作用。     

敲除心脏肌球蛋白结合蛋白C加速小鼠蜕膜心肌细胞的牵张激活

心脏肌球蛋白结合蛋白C(cMyBP-C)是与肌球蛋白紧密结合的粗肌丝元件蛋白,尽管有证据显示 cMyBP-C基因突变常常导致肥厚型心肌病,但cMyBP-c在心肌中的作用相对所知甚少。早期研究表明,牵张激活在心脏收缩中可能有重要作用,基于此,我们在野生型小鼠和我实验室培育的cMyBP-C基因敲除小鼠纯合子(cMyBP-C-／-)的蜕膜心室中,检测了cMyBP-C在牵张激活反应中的作用。在最大或次于最大的 Ca2 活性期对蜕膜心肌细胞的突然牵张,导致收缩力的瞬时升高,该力迅速降为最小,延迟后,力量回复(牵张活化)到大于牵张前力量水平。敲除cMyBP-C显著改变了牵张激活反应,例如,与野生型小鼠心肌相比, 力衰减和延迟性力瞬变速率加快。这些结果提示,cMyBP-C正常抑制了肌球蛋白横桥的空间位置,并轮流限制了横桥与肌动蛋白间的相互作用速率和范围。我们假设敲除cMyBP-C移除了这些约束,增加了横桥与肌动蛋白结合的可能性,提高了牵张后延迟性力回复的速率。不考虑特殊的机制,cMyBP-C-／-心肌细胞中横桥周期的加快可以将这种小鼠中收缩射血的减少解释为心室心肌不成熟牵张激活的一个直接结果。     

正性肌力药物治疗充血性心力衰竭的一些新观点

本文对近年新型或传统正性肌力药物治疗充血性心力衰竭(CHF)更新的观点略加综述. 一、正性肌力药物的作用机制一般认为衰竭心肌的收缩力不足主要由于Ca~(2+)转运减少.严重CHF时心肌Ca~(2+)代谢至少可能有三种异常:①心肌儿茶酚胺含量减少及腺苷酸环化酶活性降低,因此Ca~(2+)向衰竭心肌细胞内的转运减少.②肌质网摄Ca~(2+)减少.③肌球蛋白ATP酶对Ca~(2+)的敏感性下降.因此增加心肌细胞胞浆游离Ca~(2+)及增加心肌收缩系统对Ca~(2+)的敏感性仍是治疗CHF的合理疗法.现有正性肌力药物的作用机制均与改善心肌细胞钙动力学有关,可概括为嗜钙性和嗜蛋白性二类.前者通过各种机制最终