中药生产过程质量控制关键技术研究进展

中医药发展已上升到国家战略层面,在医药行业贯彻实施"中国制造2025"战略的新形势下,中药生产过程质量控制是中药工业需要加快突破的关键领域之一。对中药生产过程质量控制领域在工艺设计、分析检测、过程建模、制造装备等方面的关键共性问题进行解析,综述了中药生产过程质量控制体系中工艺过程理解、生产过程实时分析方法开发、过程控制策略建立3个方面的研究进展;并结合企业研究实践,介绍了质量源于设计(quality by design,Qb D)、过程分析技术(process analytical technology,PAT)、实验设计(design of experiment,DOE)、多变量统计分析等关键技术在上述3个研究方向中的应用进展,分析了实际工业应用的难点问题并对其应用前景进行展望,旨在为中药企业应用和提升生产过程质量控制技术提供参考。     

近红外光谱技术在中药生产过程质量控制领域的应用

随着人们对近红外光谱(NIRS)技术研究的深入,NIRS在中药生产过程质量控制领域中得到越来越多的应用.该文综述了国内外NIRS在中药生产过程质量控制领域的应用进展,同时对其在中药生产过程质量控制领域的应用前景做出了展望.     

中药生产过程的质量控制

中药生产过程的质量控制对产品质量起到至关重要的作用，因此，要实现中药生产过程的质量控制，必须根据中药本身的特点，结合临床的应用，选择先进适用的技术与装备，在生产过程中实现质量监测，应用计算机技术实现生产的自动化及生产过程的管理，将使中药质量得到显著提高，对中药制造业带来深远影响。     

基于近红外光谱技术和多变量统计过程控制的五味子提取生产过程监测方法

将近红外光谱分析技术与多变量数据分析技术相结合,建立注射用益气复脉(冻干)组方药材五味子提取过程的在线监测方法。采用生产上5个正常批次建立了五味子提取过程的多变量统计过程控制(multivariate statistical process control,MSPC)模型,并利用PC scores,DModX和Hotelling T~23种控制图对2个测试批次进行监测。结果显示,MSPC模型对提取过程具有良好的监测性能。将所建立的MSPC模型应用到实际生产中,能够有效地实现对五味子提取过程的在线监测,并实时反映生产过程中物料属性的变化。该文建立的监测方法为过程分析技术在中药注射剂生产过程质量控制领域的应用提供了参考。     

清开灵注射液中金银花液生产工艺多元统计过程监控研究

以清开灵注射液为代表的中药注射剂正面临着安全性问题的严峻挑战,清开灵注射液生产工艺复杂、周期长,整个工艺过程缺乏严密完善的监控手段,因而无法确保制剂质量的均一稳定,进而影响制剂的安全性。因此,本文从加强清开灵注射液生产工艺过程监控的角度出发,以金银花液生产过程为载体,研究先进控制策略——多元统计过程监控(MSPM)在中药生产工艺中的应用。该方法采用PCA将金银花液生产过程中的40个过程参数投影到主成分代表的空间,在合理选择主元数目的基础上建立主元得分图、SPE图和Hotelling T2图,用于生产过程的监控,并提供控制限。同时在此基础上研究了通过贡献图进行过程故障诊断的方法。从制剂生产过程监控角度出发,该研究结果将为降低中药注射剂安全性风险提供切实可行的思路。     

注射剂生产过程中微生物的质量风险控制

注射剂是一种直接进入人体血液循环而发生作用的药品,为此要严格控制注射液微生物污染.因此本文从注射剂选择适应的灭菌参数、F0值灭菌应用、灭菌效果验证方面进行探究注射剂生产过程中微生物的质量风险控制,以此保障灭菌过程均匀完善,提高注射液的安全性、稳定性、有效性.在探究后总结,注射剂生产过程中微生物的质量风险控制主要还是保证生产过程中应用适当的灭菌工艺,并且严格执行GMP管理,以此保障良好的无菌生产体系,这就要求注射液在生产的各个环节应采取有效措施严格控制微生物污染,确保无菌安全,避免微生物风险,在生产过程中尽可能的完全灭菌,以此保证注射液产品的无菌安全.     

山西省中药注射剂生产现状及发展思路分析

山西省是中药注射剂生产的产业大省。目前山西省共有中药注射剂生产企业18家,生产中药注射剂品种30个。对山西省中药注射剂产业的生产现状,包括优势生产企业、独家品种和优势品种,以及质量控制现状、科技研发现状等进行分析,然后结合国家相关政策分析了当前国内中药注射剂产业发展面临的挑战和问题,并针对性地提出了后续研究思路。     

中药制药过程分析技术方法学研究与应用进展

中医药产业高质量发展需要先进制药技术作为支撑。中药制药企业在传统制造模式下，过程认知不足，缺乏有效的过程检测工具和过程控制方法，终产品质量依赖于检验，不能有效提升产品质量的批次一致性。中药制药过程分析技术(process analytical technology, PAT),作为中药先进制药技术框架中的关键技术之一，能够突破中药制药过程质量控制的瓶颈问题，有利于提高生产效率、提升产品质量、降低物耗能耗，并为智能制造、连续制造等先进制药模式提供过程控制和实时放行工具。该文归纳了中药制药PAT研究的总体思路；通过对中药制药PAT技术固有特点和现状分析，提炼了中药产品全生命周期持续应用并改进PAT技术的方法学；总结了过程认知、过程检测、过程建模、过程控制、持续改进5个关键技术的研究方法和前沿技术，并对应用进展进行了综述；最后，对我国PAT技术推行过程中的企业应用难点及监管科学研究提出了一些意见和建议。旨在为企业在先进制造、智能制造、连续制造框架中开发和应用PAT技术提供参考借鉴。     

细菌内毒素定量检测方法在中药注射剂质量控制中的应用研究

现有中药注射剂的质量监控模式是以终产品为研究对象的静态控制模式.缺乏事前监控指标,难以获得生产过程的有效控制手段和途径,有待进一步完善.细菌内毒素定量检测方法 作为快速、定量的热原控制手段,可用于中药注射剂生产过程中内毒素的过程分析和动态监控,实现中药注射剂的在线检测,从而减少其不良反应.通过查阅文献,对热原种类,内毒素检测方法 、原理及应用于中药注射剂的现状进行综述.     

中药注射剂的不良反应及其原因分析

通过对中药注射剂在临床应用中的发生的不良反应的分类、症状表现、特点的综述,并分析其产生原因,为中药注射剂的生产质量控制提供参考,为临床合理配伍使用中药注射剂提供指导。     

基于动态过程的提取工艺优化方法研究

目的:根据提取过程中提取物浓度动态变化过程,建立新的提取工艺优化方法。方法:以三七为示范,比较正交设计优化工艺和动态过程优化工艺所得提取物中指标成分含量、总固体物提取率和指纹图谱相似度,评价动态过程优化方法的可行性。结果:指标成分含量和总固体物得率相差小于5%,指纹图谱相似度100%。说明2种优化工艺所得提取物基本一致,动态过程优化的工艺可以节约79%的提取时间。结论:在提取时间方面,动态过程优化工艺优于正交设计优化工艺,能够大幅度减少提取时间,降低生产成本,值得大规模推广。     

基于近红外光谱技术的“过程轨迹”用于中药制药过程监控的研究进展

该文介绍了基于近红外光谱技术的"过程轨迹"方法的原理,该技术的主要步骤包括:在线采集各工艺过程的在线近红外光谱;对在线采集的三维光谱数据进行展开;确定主成分、Hotelling T2、DMod X等统计量的运行迹线及其正常波动范围;用所建多变量统计过程控制模型监测新批次的运行情况。该文对该技术在生物制药及化学制药领域的应用进行了简要综述,介绍了作者所在的实验室将该技术应用于中药制药过程监控领域所取得的进展,并对该技术的应用前景进行展望。     

基于灰色关联分析法辨识中药生产过程关键工艺参数

目的应用灰色关联分析法辨识中药生产过程关键工艺参数。方法以热毒宁注射液生产过程中金银花、青蒿(金青)萃取工段为例,采用灰色关联分析法计算比较该工段各工艺参数对质量指标影响的重要性大小,并结合层次分析法与Spearman等级相关分析法相互验证。结果灰色关联分析法得出工艺参数对质量指标影响重要性的排序为萃取平均体积流量(X4)调酸后pH值(X2)萃取浓缩出膏温度(X7)醇沉浓缩浸膏质量(X1)盐酸质量(X3)萃取时间(X6)体积流量相对标准偏差(X5),与层次分析法得到的工艺参数排序的相关系数为0.893。根据工艺参数影响重要性大小,确定萃取平均体积流量、调酸后pH值、萃取浓缩出膏温度为金青萃取工段关键工艺参数。结论灰色关联分析法用于分析筛选中药生产过程关键工艺参数具有可行性,并能为下一步建立过程预测模型以及在线反馈调控提供理论参考依据。     

蚓激酶的提取工艺改进研究

[目的]改进蚓激酶的提取工艺。[方法]从新鲜蚯蚓中经提取、分离和纯化3个工序制备蚓激酶。以酶的活性为指标,依序对比4种溶剂提取方法,4种沉淀分离方法和2种层析纯化方法,得出较优工艺,并运用分级沉淀除杂和凝胶层析除盐进行工艺改进。[结果]优选出缓冲液提取,乙醇分级沉淀分离,DEAE-Sepharose FF和Sephadex G-75层析纯化的蚓激酶提取新工艺,制得蚓激酶酶活28 000μ/mg,高于旧工艺。[结论]改进后的工艺制备的酶活高,操作简单,适合于工业化生产。     

基于模糊层次分析法优选复方黄芪水浸膏提取工艺路线

目的采用模糊层次分析法优选复方黄芪水浸膏最佳提取工艺路线。方法构造多层次指标评价模型,分为目标层、准则层、方案层;选取指标性成分定量测定、药效学指标作为准则层,方中指标性成分黄芪甲苷转移率、京尼平苷酸转移率、腹水量、腹水中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、胸腺指数为方案层,采用模糊层次分析法(FAHP)为指标赋权,得到各工艺路线加权综合得分。结果方案层指标权重(ω)由高到低依次为腹水量(ω=0.255)、腹水中VEGF量(ω=0.215)、胸腺指数(ω=0.200)、黄芪甲苷转移率(ω=0.170)、京尼平苷酸转移率(ω=0.160)。得到的评分高低顺序为工艺a工艺c工艺b,由此确立复方黄芪水浸膏的最佳提取工艺为工艺a,即全方水提。结论选取化学指标结合药效学指标,通过模糊层次分析法赋权,优选出复方黄芪水浸膏的提取工艺路线,为临床经验方研制成药的工艺优选提供研究思路与方法。     

蒙药冠心活血胶囊制粒工艺研究

目的:研究冠心活血胶囊的制粒工艺。方法:采用四因素三水平的正交试验方法来研究冠心活血胶囊制粒的最佳工艺。结果:制粒的最佳工艺为醇浓度为92%、醇用量为12mL/50g、搅拌时间为1min、烘干时间为0.5h。结论:冠心活血胶囊的制粒工艺简单、易于操作。     

调肝导浊方干燥工艺研究

[目的]确定调肝导浊方的干燥工艺。[方法]在不同温度下干燥不同时间，以HPLC法测定调肝导浊方中二苯乙烯苷的含量。[结果]二苯乙烯苷对热较稳定，但随着加热温度升高时间延长有下降趋势。[结论]调肝导浊方以75～80℃干燥较为合适。     

盐酸伪麻黄碱生产工艺改革

目的:探讨盐酸伪麻黄碱生产新工艺流程,以解决长期存在的产品质量问题。方法:在研究精制伪麻黄碱的基础上,由伪麻黄碱制备盐酸伪麻黄碱。确定合成条件,考察产品质量和产率。结果:新工艺盐酸伪麻黄碱具良好稳定性,解决了产品结块问题,且较原工艺的产量有所提高。结论:在原生产工艺基础上的改革有生产应用价值。     

肝福片的提取工艺研究

目的筛选肝福片的水提取工艺。方法采用L9(34)正交设计进行水煎煮工艺筛选,同时采用HPLC法定量黄芩苷。结果最佳水提取工艺为加10倍量水,煎煮提取3次,每次90min。结论筛选的水煎煮条件合理,便于生产使用。     

丹红注射液醇沉关键工艺参数筛选方法

目的:建立一种多指标综合方法,用于中药生产工艺中关键工艺参数的筛选.方法:以丹红注射液的醇沉工艺为例,通过因素筛选实验设计,建立描述7个工艺参数(浓缩液水含量、乙醇浓度、醇料比、加醇速度、搅拌速度、静置温度、静置时间)对醇沉上清液中羟基红花黄色素A和丹酚酸B的浓度、保留率等10种指标影响的数学模型,并以回归系数的绝对值之和综合评价各工艺参数的重要性.结果:确定了丹红注射液醇沉工艺的关键工艺参数为浓缩液水含量、乙醇浓度和醇料比.结论:建立的多指标综合评价方法能够较全面地对工艺参数的重要程度进行评价.