抑癌基因p16与肿瘤

 近几年来 ,随着分子生物学技术的迅速发展 ,细胞增殖周期及其调控机制的研究有了长足的进展。越来越多的证据表明 ,细胞周期调节失控是肿瘤发生的重要机制 ,细胞增殖周期受细胞周期素依赖激酶(ＣＤＫｓ)调节 ,ＣＤＫｓ与细胞周期素 (ｃｙｃｌｉｎｓ)结合后被活化 ,促进细胞增殖 ,ＣＤＫｓ受到其抑制因子 (ＣＤＫＩｓ)的作用而失活 ,阻止细胞的分裂。细胞周期素Ｄ和ＣＤＫＩｓ表达异常均可导致肿瘤发生。在已知的ＣＤ ＫＩｓ中 ,ｐ16做为一种新型的抑癌基因 ,受到人们的广泛重视。它直接作用于细胞周期抑制细胞分裂 ,形成对“ＣＤＫ4 ｃｙｃｌｉｎＤ Ｒｂ Ｅ2Ｆ”环路的负反馈调控。一旦ｐ16基因发生变异 ,上述环路将无限止进行下去 ,最终导致肿瘤发生。本文就细胞周期及其分子调节机制以及抑癌基因 ｐ16与肿瘤发生的关系做一综述。1　ｐ16抑制肿瘤生长的分子生物学证据　　 1992年 ,Ｔｒａｖｉｓ等人在研究寻找皮肤黑色素瘤的易感基因时 ,发现染色体 9ｐ2 1区位存在一个等位基因丢失和另一个存留等位基因突变 ,常伴有相邻区域的杂合性丢失 ,推测此区域至少是一种多肿瘤抑制基因的所在地 ,此区的突变在很多种肿瘤中都存在。随后...     

p16抑癌基因研究进展

ｐ１６基因（ＭＴＳ１，ＣＤＫ４Ｉ，ＣＤＫＮ２）是新近发现的抑癌基因。它以突变或缺失异常形式广泛存在于各种肿瘤细胞中。ｐ１６蛋白为细胞周期依赖激酶ＣＤＫ４的抑制物，参与正常细胞周期Ｇ→Ｓ期的调控，并与Ｒｂ、ｐ５３等抑癌基因有着密切联系。ｐ１６抑癌基因的...     

共转染野生型p16,p53抑癌基因对HL—60细胞的抑制作用

ｐ5 3、ｐ16基因均为肿瘤抑制基因 ,Ｐ5 3蛋白在ＤＮＡ修复中起重要作用 ,对抑制肿瘤的发生有重要意义 ,并与细胞分化有关。Ｐ16蛋白与细胞周期素依赖性激酶 4(ＣＤＫ4)特异性结合使ＣＤＫ4失活 ,对细胞周期起反向调节作用 ,Ｐ16蛋白的合成障碍 ,将引起细胞增殖的失控。人类急性髓细胞性白血病细胞株ＨＬ 6 0同时有 ｐ16 ,ｐ5 3基因的缺失 ,单独将正常 ｐ5 3或 ｐ16基因导入ＨＬ 6 0细胞 ,可以不同程度地抑制肿瘤细胞的生长。如果将同时缺失的ｐ16 ,ｐ5 32种正常基因导入ＨＬ 6 0细胞中 ,可能有更好的抑制作用。　　质粒 ｐＢｌｕｅｓｃｒｉ…     

卵巢癌p16基因异常表达的临床研究

卵巢癌发病率逐渐上升 ,现跃居妇癌首位 ,死亡率高 ,目前尚无早期诊断方法。ｐ16是一抑癌基因 ,其产物Ｐ16蛋白竞争性地与ＣＤＫ4,ＣＤＫ6结合 ,抑制后者的激酶活性 ,从而控制细胞的增殖 ,其异常与肿瘤的进展和不良预后有关。探索其与临床分期、组织学分级及预后的关系 ,可应用于临床 ,对卵巢癌早期诊断 ,提供治疗选择的参考依据 ,从而改善预后有重要的意义。为探讨 ｐ16抑癌基因与卵巢癌发生、发展及预后的关系。本研究收集 1996年 1月至 1999年 6月妇科手术切除卵巢癌 36例 ,病检为卵巢浆液或粘液性乳头状囊腺癌。按ＦＩ ＧＯ(1985 )分期 …     

二次放射促进p14~(ARF)诱导的低再群体化肺癌细胞凋亡

抑癌蛋白ｐ14ＡＲＦ是细胞周期素依赖性激酶 4(ＣＤＫ4)抑制蛋白 (ｐ16 ＩＮＫ4ａ)可变读框基因 (ＡＲＦ)编码的产物 ,具有显著的细胞周期抑制效应。本实验在前期研究证实了ｐ14ＡＲＦ可抑制肺癌细胞放射后加速再群体化 (ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ)的基础上 ,对ｐ14ＡＲＦ诱导的低再群体化肺癌细胞实施 2次放射打击 ,观察细胞凋亡变化1　材料与方法1.1　载体和细胞系 :选ｐＣＩ ｎｅｏ ｐ14ＡＲＦ为人ｐ14ＡＲＦ真核表达载体 ,用存在ＡＲＦ基因原发纯合缺失但表达野生型ｐ5 3的人肺腺癌Ａ5 49和Ｈ46 0细胞系为靶细胞…     

甲状腺肿瘤的分子生物学研究现状

研究表明肿瘤是细胞中多种基因突变积累的结果 ,这些基因突变主要发生在三类细胞基因 ,即癌基因 (ｏｎｃｏｇｅｎｅ)、抑癌基因ｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｇｅｎｅ)、和ＤＮＡ修复基因 (ＤＮＡｒｅ ｐａｉｒｇｅｎｅ)。其中绝大多数肿瘤的基因突变都是体细胞突变。许多动物及人类肿瘤的发生与原癌基因序列的过度表达、突变或缺失有关。癌基因的扩增导致恶性肿瘤的发生。研究发现甲状腺癌的早期发生与ｒａｓ、ｐ5 3、ｒｅｔ等的基因突变存在着密切的关系 ;甲状腺癌的转移与粘附分子ＣＤ4 4密切相关 ;多种生长因子的共同作用构成了甲状腺…     

肿瘤抑制基因p16研究进展

 0　引言　　肿瘤的发生发展是多种基因参与的复杂过程 ,包括癌基因的异常激活和肿瘤抑制基因失活 ,在过去的十几年里 ,已有 10 0余种癌基因和 10余种肿瘤抑制基因被分离鉴定 ,新近分离鉴定的一个重要的肿瘤抑制基因ｐ16 (ＣＤＫＮ2、ＭＴＳ1、ＩＮＫ4Ｉ)在许多肿瘤细胞株中存在高频率的缺失和突变[1,2 ] ,体外培养细胞ｐ16ｃＤＮＡ转染实验证明该基因有抑制细胞克隆形成的作用[3] 。ｐ16蛋白直接参与细胞周期的调节 ,是细胞Ｇ1期重要的负调节蛋白 ,随着研究的广泛开展 ,对 ｐ16基因及其与肿瘤关系的认识也越加深入 ,本文就 ｐ16基因的研究进展作一综述 :1　ｐ16基因的结构　　Ｓｋｏｌｎｉｃｋ等[4 ] 于 1992年提出在 9号染色体短臂2 1 2 2区 (9ｐ2 1 2 2 )可能存在一个家族性黑色素瘤易感基因 ＭＬＭ ,并发现该区不到 10 0ｋｂ范围出现缺失 ,该区缺失在许多其它肿瘤细胞株中也相继得到证实 ,这一现象提示该区可能存在至少一个肿瘤抑制基因。Ｋａｍｂ等[1] 测得该区有两个独特的序列 ,其中一个与先前冷泉港实验室报告[5] 的一种周期素依赖激酶(ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ...     

非小细胞肺癌pl6/CDKN2基因失活的研究

目的：分析中国人非小细胞肺癌中ｐ１６／ＣＤＫＮ２基因失活的情况,探讨该基因在肺癌发生中的作用。方法：选取与ｐ１６基因紧密连锁的Ｄ９Ｓ１７４８位点,对１７例临床切除的原发性肺癌标本进行微卫星不稳定性分析,用甲基化特异性ＰＣＲ（ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＰＣＲ, ＭＳＰ）检测 ｐｌ６基因启动子区 ＣｐＧ岛甲基化状况,用免疫组织化学法检测Ｐ１６蛋白表达情况。结果：微卫星不稳定性分析结果表明,在１３例Ｄ９Ｓ１７４８位点存在多态性的肿瘤ＤＮＡ中有 ９例（６９ ．２％）发生了杂合性缺失（ｌｏｓｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ, ＬＯＨ）。 ＭＳＰ的结果显示,有 ７０． ６％（１２／１７）的肿瘤组织存在ｐ１６启动子区的异常高甲基化。在本研究中,８２．４％（１４／１７）的肿瘤组织可以检测出一种或两种ｐ１６基因的异常改变。对此１７例肿瘤标本进行的免疫组织化学分析显示,有 １３例 Ｐ１６蛋白表达阴性,其中 ９２ ３％（１２／１３）存在一种或两种ｐ１６基因的异常改变。免疫组化结果与ｐ１６基因分子遗传学改变情况基本吻合。结论：作为一种抑癌基因,ｐ１６在多种肿瘤组织中都有异常改变。我们的研究表明,ｐ１６基因失表达是非小细胞肺癌     

胰腺癌基因研究现状及进展

胰腺癌为常见的恶性肿瘤 ,发病率仍处于上升阶段 ,病死率居高不下。其主要原因是由于胰腺位于腹后壁 ,病变不易被发现 ,一经发现多为晚期 ,手术切除率低。胰腺癌手术难度大 ,术后并发症严重 ,且对化疗、放疗均不敏感 ,因而预后差。近年来随着分子生物学技术的应用 ,提出癌症的发生是一种基因异常变化的过程 ,即 :癌基因及其受体的活化及抑癌基因的灭活或丢失的结果。这些变化与胰腺癌变的发生 ,发展 ,转移密切相关。迄今 ,已发现与胰腺肿瘤有关的基因包括癌基因ｒａｓ(Ｋ ｒａｓ和Ｎ ｒａｓ)和抑癌基因 ｐ5 3 ,ＡＰＣ ,Ｒｂ 1,ＤＣＣ ,ｎｍ2…     

抑癌基因m6p/igf2r的研究进展

 抑癌基因 (ｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｇｅｎｅ)功能失活或出现基因缺失、突变等异常 ,可导致细胞恶性转化而发生肿瘤。 1995年ＤｅＳｏｕｚａ等人在人肝细胞癌 (ｈｕｍａｎｈｅｐａ ｔｏ ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ ,ＨＣＣＳ)ｍ6 ｐ/ｉｇｆ2ｒ基因杂合性缺失 (ｌｏｓｓｏｆｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙ ,ＬＯＨ)阳性病例的存留等位基因中检测到ｍ6 ｐ/ｉｇｆ2ｒ基因突变 ,从而提出ｍ6 ｐ/ｉｇｆ2ｒ是人肝细胞癌的抑癌基因[1] ,这一结论在此后对许多其他肿瘤的研究中得到广泛的证实[2 6 ] 。鉴于对ｍ6 ｐ/ｉｇｆ2ｒ基因及其与肿瘤发生的关系的报告较少 ,现将抑癌基因ｍ6 ｐ/ｉｇｆ2ｒ的研究进展作以下综述。1　ｍ6 ｐ/ｉｇｆ2ｒ基因及其编码蛋白的分子生物学特征　　人类的ｍ6 ｐ/ｉｇｆ2ｒ基因定位于 6ｑ2 6 ,ｍ6 ｐ/ｉｇｆ2ｒ基因编码的ｍ6 ｐ/ｉｇｆ2ｒ蛋白是单链穿膜受体 ,在所有的组织细胞中都表达 ,90 %的受体位于细胞内 ,其余的分布在细胞膜表面。ｍ6 ｐ/ｉｇｆ2ｒ可与两种类型的配体结合 ,一种是胰岛素生长因子 2 (ｉｎｓｕｌｉｎｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ 2 ,Ｉ...     

p16抑癌基因的发现及研究

ｐ１６基因是新近发现的抑癌基因，其突变广泛而高频率地存在于各种人肿瘤细胞。ｐ１６蛋白为ＣＤＫ４的抑制物，参与对正常细胞周期演进的调控，并与ｐＲｂ，ｐ５３等抑癌基因及ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１癌基因有着密切的关系，对ｐ１６抑癌基因的研究目前已成为肿瘤研究中一个具有吸引力的课题。     

抑癌基因CDKN2与肿瘤的发生发展

ＣＤＫＮ２基因（Ｐ１６、ＭＴＳ１、Ｃｄｋ４Ｉ）是较近发现的一种新型抑癌基因，其蛋白产物ｐ１６通过直接作用于细胞生长周期的特定调控元件而参与其周期调控。尽管目前ＣＤＫＮ２基因与肿瘤的关系尚未完全阐明，但其在肿瘤细胞中的高频突变率及可能的临床应用前景使其成为当今肿瘤分子生物学研究热点之一。     

大肠癌ras癌基因、p53抑癌基因突变与临床研究

大肠癌是常见的恶性肿瘤之一 ,其发生发展是一个多基因多阶段的变化过程。其中癌基因突变激活及抑癌基因失活起重要作用。近年研究表明 ,Ｋ -ｒａｓ癌基因激活和 ｐ５３抑癌基因突变或缺失与大肠癌的发生及发展密切相关。本文以聚合酶链反应 -单链构象多态性 (ＰＣＲ -ＳＳＣＰ)分析法同时检测了大肠癌Ｋ -ｒａｓ、ｐ５３基因突变 ,旨在探讨两者间的相关性及其与大肠癌患者临床、病理特征的关系 ,从分子生物学水平探讨大肠癌的发病机制。１材料与方法５０例大肠癌患者的组织标本均为本院外科于大肠癌根治术中取材 ,同时以病变旁的正常大肠粘…     

喉癌的癌基因及抑癌基因

喉癌的发生发展是多步骤进行的,喉癌的转移也是一个多基因参与调控的过程,本文从癌基因及抑癌基因两大方面综述其在喉癌发生发展中的作用。１　喉癌的发生发展与癌基因癌基因是由存在于正常细胞中的原癌基因在某些致癌因素作用下激活而成。肿瘤的发生与癌基因的激活密切相关［１］。１．１　ｒａｓ基因　ｒａｓ基因包括Ｈａｒａｓ、Ｋｉｒａｓ、Ｎｒａｓ,在人类的许多肿瘤中都发现了ｒａｓ基因,ｒａｓ基因编码一种２１ｋＤ的蛋白质与Ｇ蛋白有关,具有与鸟氨酸结合的能力及ＧＴＰ酶活性。ｒａｓ基因的扩增或突变可使其功能蛋白ｐ２…     

p16和p15基因缺失与白血病

ｐ１６和ｐ１５基因是近年新发现的抑癌基因，其编码产物为ＣＤＫ４和ＣＤＫ６的抑制物，在细胞增殖周期中起负调节作用，ｐ１６和ｐ１５基因改变可发生于多种瘤细胞，本文仅就ｐ１６和ｐ１５基因同白血病发生和预后之间的关系，以及ｐ１６在该病中发生异常的可能机制等方面的研究进展做了概述，同时提出尚需进一步探讨的一些问题。     

CDKN2／p16基因5‘—CpG岛SmaⅠ位点甲基化与肺癌的关系

目的 研究ＣＤＫＮ２／ｐ１６基因５’端调控序列ＣｐＧ岛甲基化的状态与肺癌发生发展的关系。方法 采用对甲基化敏感的核酸内切酶ＳｍａⅠ,酶切基因组ＤＮＡ的方法,对８９例肺癌标本和１０例正常肺组织的ＣＤＫＮ２／ｐ１６,基因进行Ｓｏｕｔｈｅｒｎ杂交分析。结果 ８９例肺癌中,ＣＤＮＫ２／ｐ１６基因甲基化１５例,甲基化频率为１６．９％。４２例ｐ１６蛋白阴性的肺癌患中,有１２例发生甲基化,甲基化频率为２８．６％;另有４７例ｐ１６蛋白阳性患中仅有３例发生甲基化。１０例正常肺组织中均未发现ＣＤＮＫ２／ｐ１６基因有甲基化现象。结论 ＣＤＮＫ２／ｐ１６基因５’端ＣｐＧ岛甲基化是该基因失活的重要机制,是肺癌细胞区别于正常细胞的分子事件之一,可能参与肺癌的发生发展过程。     

增殖性抗原Ki-67(MIB-1)、p16蛋白和雌激素受体在乳腺导管原位癌中的表达

随着乳腺癌早期发现和早期诊断,乳腺导管原位癌（ｄｕｃｔａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｓｉｔｕ,ＤＣＩＳ）的确诊率已呈上升趋势。本文应用免疫组化法,研究了３４例ＤＣＩＳ中增殖抗原Ｋｉ６７（ＭＩＢ－１）、抑癌基因ｐ１６和雌激素受体（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐ...     

P16基因与肿瘤

众所周知，癌基因的结构或表达异常以及抑癌基因缺失或失活可以引起细胞癌变而致肿瘤的发生。因而，癌基因和抑癌基因的研究是近年来研究的热门课题。有关抑癌基因，继Rb、P53之后，新近又发现了一种肿瘤抑制基因P16，此基因的缺失或失活与多种肿瘤的发生有密切关系，所以又称多种肿瘤抑制基因（Multipletu-morsuppressor1，MTS1），其编码蛋白质P16蛋白可与细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）结合，从而抑制CyclinD／CDK4复合物的活性，所以也叫作CDK4抑制因子（CDK4I或P16INK4）[1，2]。通过对P16基因的研究将有助于进一步了解…     

影响肺癌发生的环境因素与基因的交互作用

肺癌是当今最常见的恶性肿瘤之一 ,其发生是一个多基因参与、多阶段发展的复杂过程。一方面机体暴露于环境危险因素而导致ＤＮＡ损伤 ,促使癌基因激活和/或抑癌基因失活而形成恶性肿瘤 ;另一方面基因多态性的存在使携带易感基因型的个体较少量地暴露于环境危险因素即可发病。因此 ,肺癌的发生是环境因素与基因交互作用的结果 ,现将国内外这方面的研究进展综述如下。1　环境因素所致的癌基因与抑癌基因的突变1.1　ｐ5 3基因　ｐ5 3基因是一种典型的抑癌基因。大约 5 0 %以上的肺癌患者存在ｐ5 3基因突变 ,其中鳞癌的ｐ5 3突变率高于腺癌和其…     

p18、p19 蛋白在非霍奇金淋巴瘤中的表达

ｐ18和ｐ19基因是新近发现的新型抑癌基因 ,与 ｐ16、ｐ15基因同属ｐ16抑癌基因家族。以往研究表明 ,ｐ16、ｐ15蛋白的异常表达和缺失与许多恶性肿瘤的发生发展有关 ,尤其是造血系统恶性肿瘤[1] 。我们采用免疫组化法初步探讨 ｐ18、ｐ19蛋白在非霍奇金淋巴瘤中的表达情况。1　材料与方法1.1　标本41例非霍奇金淋巴瘤 (ｎｏｎ ｈｏｄｇｋｉｎｌｙｍｐｈｏｍａｓ ,ＮＨＬｓ)及10例淋巴结反应性增生组织均取自我院 1995年 12月至 2 0 0 0年 1月存档的组织标本。 41例中男性患者 2 7例 ,女性 14例 ,年龄 10～ 79岁。其中Ｂ细胞性 2 3例 ,Ｔ细胞…