雷公藤肝毒性及其作用机制的研究进展

雷公藤系卫矛科雷公藤属木质藤本植物,化学成分复杂,具有多种药理作用,临床应用广泛且疗效显著,但其引起肝毒性的报道也时有发生,因此作者从雷公藤引起肝毒性的物质基础、临床特点、病理学基础以及肝毒性发生的作用机制几个方面进行综述,以便为雷公藤临床安全用药和科学研究提供更多的依据和方法。     

雷公藤甲素肝毒性作用机制研究进展

雷公藤甲素是雷公藤的主要有效成分之一,近年关于其肝毒性的报道较多,笔者对近10年来关于雷公藤甲素所致肝毒性的作用机制的研究进行综述,以期为临床应用和科学研究提供参考依据。参考文献20篇。     

近20年来雷公藤肝毒性研究概述

雷公藤为治疗风湿病常用中药,疗效突出,然而其毒副作用,尤其肝毒性居单味肝损伤中药的首位,是困扰其临床运用的关键,也是阻碍其走向世界的绊脚石。基于此,该文对近20年来关于雷公藤肝毒性相关文献进行查阅,并从肝毒性表现、肝损伤的因素、毒性机制、减毒应对措施等方面对雷公藤的肝毒性研究进行总结,发现:①动物实验中雷公藤的肝毒性在生理状态下较病理状态下更为严重;②雷公藤的肝毒性是其所含有的多种有毒成分综合作用的结果,但生物碱类对肝脏毒性最大;用药剂量过大和累积服药量过大是雷公藤产生肝毒性的主要原因;③氧化应激学说仍是雷公藤肝毒性的重要机制,且Nrf2作为氧化应激的关键调控酶,已成为肝保护药物拮抗雷公藤肝毒性的作用靶点之一;线粒体自噬和肝超敏状态,是雷公藤诱导肝损伤的新机制;④控制用药量、药物配伍、炮制或改变剂型等措施有助于减轻雷公藤的肝毒性。该文旨在明确雷公藤肝毒性的研究现状和不足,以期提出新的研究策略,为合理评价雷公藤的安全性及临床合理用药提供思路。     

雷公藤肝毒性机制及配伍减毒研究进展

综合分析国内外雷公藤研究相关文献,对雷公藤临床不良反应及肝毒性表现进行表述和总结,分析肝毒性产生的机制。通过雷公藤配伍单味中药、有效化学成分及中药复方及炮制加工降低肝毒性进行归纳,并分析其降低毒性机制,从而明确雷公藤肝毒性研究现状及不足,并进一步对雷公藤药材及成分降低毒性提高疗效发展提出建议,以期为雷公藤药材研究发展及临床安全有效使用提供参考。     

雷公藤的肝毒性研究及ADME/Tox评价思路

雷公藤Triptergium wilfordii为卫矛科植物,具有多种药理作用,作为一种传统常用中药,其临床应用广泛,疗效显著,但使用中引起的肝损伤报道频繁发生.作为一种有毒中药,雷公藤本身所含化学成分多而复杂,且化合物多存在同物异名现象.现就雷公藤所含成分进行总结,并从相关临床病例报道出发,对雷公藤所致肝损害的特点及其可能的作用机制进行综述,提出基于ADME/Tox评价中药肝毒性的研究新思路,在原有的病理表征等传统研究方法的基础上,开展更为细致的中药毒性物质基础的研究.     

基于肝毒性的雷公藤中药复方配伍减毒的研究进展

随着中药毒理学研究的不断深入,雷公藤导致肝毒性的作用机制逐渐被揭示。中药配伍作为中医用药的特色之一,在减毒方面具有合理性和科学性。基于肝毒性,笔者对现阶段雷公藤毒性物质基础及机制的研究进行总结与展望,对配伍中药(制剂)以减轻雷公藤毒性的作用进行归纳,以期为雷公藤临床用药的合理性与安全性提供参考,从而减轻肝脏不良反应。     

基于网络药理学探讨雷公藤治疗免疫性肝损伤“有故无殒”思想内涵

目的 通过整合网络药理学和网络毒理学探究雷公藤治疗免疫性肝损伤的药理机制和导致肝毒性的毒理机制,以及两者之间的关系,初步探讨中医“有故无殒”思想内涵。方法 通过TCMSP数据库搜集雷公藤的活性成分及其作用靶点,使用Cytoscape3.7.2软件构建“药物-活性成分-靶点”网络。应用GeneCards、Pub Med数据库搜集免疫性肝损伤和肝毒性相关靶点,并与雷公藤作用靶点整合。分别构建共有靶点蛋白相互作用（PPI）网络,以及“活性成分-靶点-通路-免疫性肝损伤”网络和“活性成分-靶点-通路-肝毒性”网络,预测雷公藤治疗免疫性肝损伤和导致肝毒性的潜在靶点,并进行GO和KEGG富集分析,进而应用AutoDock软件进行分子对接验证。结果 雷公藤活性化合物靶点分别与免疫性肝损伤、肝毒性相关靶点存在136、139个共有靶点。GO富集分析结果提示,雷公藤可抑制相关促炎因子及炎性介质的作用。KEGG通路富集分析表明,雷公藤治疗免疫性肝损伤和导致肝毒性的作用机制与PI3K-Akt、TNF、TLR信号通路等有关,其关键活性化合物的潜在靶点可能是AKT1、TNF、TP53、VEGFA等。分子对接结果提...     

基于“异类相制”理论探讨雷公藤肝毒性配伍减毒的作用

雷公藤作为治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的首选药,其所含化学成分复杂,具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节及抗生育等作用,是目前国内外研究的热点天然药物之一。但在使用中雷公藤所引起的肝损伤报道频繁发生,大大限制了其临床应用。依据"异类相制"的中药配伍理论,对雷公藤肝毒性减毒方面的有关文献进行归类分析,提出雷公藤肝毒性配伍减毒的组方原则,以期为提高雷公藤临床应用的安全性提供参考。     

雷公藤化学成分及其毒性研究进展

雷公藤的临床疗效显著,但其毒副作用限制了其在许多领域的应用。作为一种有毒中药,雷公藤本身所含化学成分多而复杂,而化合物多存在同物异名现象,结构名称的混乱成为了研究雷公藤药效毒效的一大障碍。文章对雷公藤所含成分进行归类梳理,对其毒副反应的研究做一综述,并将其毒性作用机制总结为诱导细胞凋亡、诱导氧化应激,以及多途径共同作用,提出深入开展对已知有毒性的单体成分的毒性研究,同时围绕单体、组分、提取物3个层次,系统阐明雷公藤毒性物质基础和毒理作用机制的研究思路。     

雷公藤毒性机制的研究进展

雷公藤是我国的一种传统中药,但同时也具有很大毒性。文章主要对中药雷公藤在毒性方面的最新研究进展进行了综述。简要介绍了雷公藤基源和毒性物质基础,详细评述了近年来雷公藤毒性反应、毒性作用机制、减毒研究的最新进展,并对其应用前景进行了展望,以期对雷公藤在临床上的应用提供指导和依据。     

雷公藤配伍减毒研究进展

雷公藤具有清热解毒、祛风除湿、消肿止痛、杀虫止痒的功用,现代药理研究亦表明其具有抗炎、镇痛、抗肿瘤及免疫调节等作用,临床主要用于治疗免疫性疾病、肾脏性疾病、皮肤性疾病等,对治疗类风湿性关节炎疗效尤为显著。但因其具有严重的毒副反应,尤其是肝肾毒性,限制了雷公藤的临床安全应用,成为了迫切需要解决的难题。虽然目前存在的减毒方式众多,包括传统的净制减毒、炮制减毒、配伍减毒和现代的制剂减毒、结构修饰减毒、生物技术减毒以及其相互间的联合应用等,但并没有本质上解决雷公藤的安全问题。在古代医药文献中药物的毒性常指这种药物的偏性,在中医药理论看来,作为药物都有毒性,关键是正确使用。中药的配伍使用是中医药文化的重要组成部分,从春秋战国时期的配伍雏形,到《黄帝内经》中已有君臣佐使配伍用药的方剂,再到《神农本草经》中配伍理论的形成,到最后《伤寒论》经典名方的传世,记录了中药配伍应用的发展,也记录了中药配伍使用的重要意义,随着中药事业逐渐走向现代化和国际化,中药配伍又有了进一步的发展,开始迈向质量可控、机制清楚的组分配伍,故本文以雷公藤配伍减毒为中心,以配伍形式的发展为主线,对雷公藤配伍减毒进行综述,为雷公藤减毒增效研究提供思路,促进其合理开发和临床安全应用,也为其他有毒中药的合理应用提供参考。     

雷公藤制剂指纹图谱及谱效关系研究

采用高效液相色谱法(HPLC)建立7个厂家雷公藤多苷片醋酸乙酯提取物的指纹图谱,得到11个共有峰,各厂家指纹峰种类和含量差异较大.选择Con A刺激的小鼠脾淋巴细胞模型进行药效学研究,分别给予30,15,7.5,3.75,1.88,0.94mg·L-1的雷公藤多苷片提取物进行处理,48 h后测定各药物对小鼠脾淋巴细胞增殖的作用,发现各厂家的雷公藤多苷片均对小鼠脾淋巴细胞增殖有显著抑制作用(P＜0.05),并呈剂量依赖性,且各厂家雷公藤制剂对小鼠脾淋巴细胞增殖的作用的IC50值差异较大.选择灰色关联度分析法分析指纹图谱与增殖抑制药效数据的关系,发现各指纹峰与药效的关联度均大于0.6,表明雷公藤增殖抑制药效是多成分共同起效的结果,其中5号峰与10号峰对增殖抑制作用贡献最大,各共有峰与药效之间关联序为5＞10＞8＞7＞6＞11 ＞4＞9＞2＞3＞1.该文初步探讨了雷公藤的物质基础,为明确雷公藤的作用机制,建立更加全面可靠的质量控制方法提供理论依据与数据支持.     

雷公藤甲素抗类风湿性关节炎机制研究进展

对雷公藤甲素治疗类风湿性关节炎（RA）的分子机制研究进行了综述。雷公藤甲素具有免疫抑制、抗炎反应、诱导细胞凋亡、抑制血管增生、保护软骨以及基因调控等多方面的作用,是一种有良好应用前景的新型免疫抑制剂。     

雷公藤甲素毒性作用及减毒研究的整合探析

雷公藤甲素是从卫矛科植物雷公藤的木质部提取到的环氧二萜内酯类化合物,是雷公藤的主要活性成分之一,具有抗炎、免疫调节及抗肿瘤等生物活性及药理学作用,可以用于治疗类风湿关节炎,多种肿瘤如白血病、乳腺癌、胰腺癌和肺癌等疾病。近年来,雷公藤甲素制剂虽然在临床中得到了一定的应用,但在发挥治疗作用的同时,其对机体消化系统、泌尿系统、生殖系统、循环系统、免疫系统等器官也产生了一些毒性作用,包括肝功能损伤,生育能力下降,胸闷、心悸、心动过缓、房室传导阻滞、心律失常,肾脏功能异常,淋巴器官的萎缩、淋巴组织内淋巴细胞的坏死和细胞数目的减少,免疫功能受损等。这些毒性作用极大限制了雷公藤甲素在临床中的应用,也限制了与其相关的制剂研发,引起了临床医生和科研人员的广泛关注。为了确保雷公藤甲素发挥治疗作用的同时,降低其在使用过程中对机体脏器的毒性,国内外研究者做了大量研究和尝试,如改变雷公藤甲素的化学结构提高其溶解性,开发载药系统削减其毒性,与中草药联合使用增效减毒等。该文对雷公藤甲素在基础研究中产生毒性作用的致毒剂量和机制,以及雷公藤甲素衍生物、载药系统、配伍减毒研究方面进行了整理分析,以期为雷公藤甲素毒性作用及减毒研究的深入探索提供参考。     

雷公藤提取液对荷S180肉瘤小鼠血中丙二醛和超氧化物歧化酶的影响

目的探讨雷公藤提取液(TWHF)对荷S180肉瘤小鼠血中丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)活性的影响。方法采用TBA比色法和黄嘌呤氧化酶法观察TWHF瘤内注射后对荷S180肉瘤小鼠血中MDA和SOD的影响。结果雷公藤提取液可使荷S180肉瘤小鼠血中MDA降低而SOD水平升高。结论雷公藤提取液的抗肿瘤作用可能与其提高SOD活性,降低自由基水平有关。     

雷公藤提取物治疗类风湿关节炎的Meta分析

目的评价雷公藤提取物(TWHF)治疗类风湿关节炎(RA)的疗效和安全性。方法检索PubMed、CBM、CNKI等数据库(时间截止至2013年6月),同时手工检索相关杂志和参考文献,选择符合标准的文献。按Cochrane系统评价方法,评价纳入研究的方法学质量评价并提取有效数据,采用Stata 10.0软件进行Meta分析。结果共纳入15个RCTs,TWHF与安慰剂相比,关节肿胀数、晨僵、双手握力、ESR均有显著性差异(P均0.05),不良反应率TWHF高于安慰剂组。TWHF与抗风湿药(DMARDs)比较,晨僵及双手握力有显著性差异(P0.05),不良反应率比较无显著性差异。TWHF+DMARDs与DMARDs相比,关节肿胀指数有显著性差异(P0.05),不良反应率比较无显著性差异。结论 TWHF治疗RA的疗效和安全性尚需要高质量和大样本RCT进一步验证。     

Glycyrrhetinic Acid Accelerates the Clearance of Triptolide through P‐gp In Vitro

Triptolide (TP) is an active ingredient isolated from Tripterygium wilfordii Hook. f. (TWHF), which is a traditional herbal medicine widely used for the treatment of rheumatoid arthritis and autoimmune disease in the clinic. However, its adverse reactions of hepatotoxicity and nephrotoxicity have been frequently reported which limited its clinical application. The aim of this study was to investigate the mechanism of glycyrrhetinic acid (GA) effecting on the elimination of TP in HK‐2 cells and the role of the efflux transporters of P‐gp and multidrug resistance‐associated proteins (MRPs) in this process. An ultra performance liquid chromatography–electrospray ionization–mass spectrometry (UPLC‐ESI‐MS) analytical method was established to determine the intracellular concentration of TP. In order to study the role of efflux transporters of P‐gp and MRPs in GA impacting on the accumulation of TP, the inhibitors of efflux transporters (P‐gp: verapamil; MRPs: MK571) were used in this study. The results showed that GA could enhance the elimination of TP and reduce the TP accumulation in HK‐2 cells. Verapamil and MK571 could increase the intracellular concentration of TP; in addition, GA co‐incubation with verapamil significantly increased the TP cellular concentration compared with the control group. In conclusion, GA could reduce the accumulation of TP in HK‐2 cells, which was related to P‐gp. This is probably one of the mechanisms that TP combined with GA to detoxify its toxicity. Copyright © 2017 John Wiley & Sons, Ltd.     

雷公藤对荷肝癌(H22)小鼠的抑瘤作用的实验研究

目的:探讨中药雷公藤治疗实验性肝癌的疗效.方法:建立荷实体型肝癌(H22)小鼠模型,观察经雷公藤治疗对其肿瘤生长的影响.结果:雷公藤能显著抑制肿瘤的生长,其抑瘤率达35.46%.结论:雷公藤有明显的抗肿瘤作用.     

斑蝥素及衍生物抗肿瘤机制的研究进展

斑蝥素具有抗癌作用,但其毒副作用较大,受限于临床应用。人工合成的斑蝥素衍生物作为一种新型抗癌药物,既保留了斑蝥素的抗肿瘤作用,又减轻了斑蝥素的毒副作用,应用于临床。综述了斑蝥素及其衍生物(去甲斑蝥素、斑蝥酸钠、去甲斑蝥酸钠等)的抗肿瘤机制,为人类更好地利用斑蝥素资源提供理论基础。