中医药通过Nrf2/ARE发挥抗肝纤维化作用的研究进展

中医药在肝纤维化防治中的地位日益受到关注,越来越多的研究证实了中药在肝纤维化的治疗方面具有广泛的前景,因而也成为诸多研究者关注的热点。Nrf2/ARE是体内一条极为重要的抗氧化应激反应的信号通路,核因子E2相关因子(Nrf2)是亮氨酸拉链家族中调整细胞或机体氧化应激反应中的重要转录因子,是细胞或组织抗氧化还原反应的中枢调节者,Nrf2通过识别并结合抗氧化反应构件(antioxidant response element,ARE),从而启动下游抗氧化保护基因和II相解毒酶基因的转录,在肝纤维化的防御与保护中发挥重要作用。机体或细胞内活性氧(ROS)引发的氧化应激是多种肝病的共同病理生理基础,抗氧化应激是防治各种慢性肝病的重要方法,因此Nrf2/ARE通路也成为中医药防治肝纤维化的重要靶点。     

人参皂苷通过Nrf2/ARE信号通路发挥抗氧化应激作用的研究进展

人参皂苷作为一种从人参属药材中提炼的物质,被视为是人参中的活性成分,因而成为热门的研究目标。而Nrf2/ARE信号通路是迄今为止发现的最为重要的内源性抗氧化应激通路,其调控的下游抗氧化基因在抗氧化应激中发挥了重要的作用。就人参皂苷通过调控Nrf2/ARE信号通路下游多种保护性基因的表达发挥其抗氧化应激的作用进行综述,为今后人参皂苷用于氧化应激的治疗提供科学依据。     

糖肾安对高糖环境下人肾系膜细胞Nrf2/ARE通路的影响

目的:探讨糖肾安对肾脏的保护作用是否与激活核转录因子NF-E2相关因子(neclear factorerythroid 2-related factor 2,Nrf2)/抗氧化反应元件(antioxidant response element,ARE)通路,发挥抗氧化应激作用,减轻炎症反应有关。方法:健康雄性Wistar大鼠随机分6组,正常组、模型组、糖肾安低、中、高剂量组、厄贝沙坦组,制备含药血清;将正常组含药血清加入正常糖浓度培养的肾系膜细胞中培养,其他5组加到高糖培养的肾系膜细胞中培养;实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)与蛋白免疫印迹法(Western blot)检测Nrf2和谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-glutamylcysteinesynthetase,γ-GCS)的mRNA及蛋白表达水平;酶联免疫吸附法(ELISA)检测各组细胞上清液中白细胞介素-6(interleukin-1,IL-6)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α)的含量。结果:与模型组比较,各给药组Nrf2,γ-GCS mRNA及蛋白表达显著上调(P0.01),IL-6和TNF-α的含量下降(P0.01)。结论:糖肾安能通过激活Nrf2/ARE通路,发挥抗氧化应激作用,减轻炎症反应,最终实现肾脏保护作用。     

中药基于Nrf2信号通路干预糖尿病肾病的研究进展

糖尿病肾病（diabetic kidney disease,DKD）是糖尿病发展至一定阶段引起的肾脏微血管病变,最终可导致终末期肾病。氧化应激和炎症反应是其重要发病机制,但目前尚缺乏较为有效的干预手段。核因子 E2 相关因子 2（nuclear factorerythroid 2-related factor 2,Nrf2）作为一种调节氧化应激的关键转录因子,在DKD发病过程中发挥重要作用。中药复方如冠心丹参方、糖肾安、黄芪汤等及中药提取物如姜黄素、白藜芦醇、白皮杉醇、丹皮酚、丹酚酸B、黄芩苷、五味子醇提液、木犀草素等可调控Nrf2及其下游因子表达,通过抗氧化应激以及抑制炎症反应,减轻肾脏纤维化等损害,改善DKD。本文对近年来中医药基于Nrf2信号通路干预DKD的研究进展进行综述,以期为中医药通过调控Nrf2信号治疗DKD的进一步研究提供理论依据和思路。     

基于Keap1/Nrf2/ARE信号通路的天然产物在神经保护方面的研究进展

阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化等神经退行性疾病的病理表现为异常蛋白质的聚集和积累、小胶质细胞激活和线粒体功能障碍等,最终导致神经元结构或功能逐渐丧失,并随着时间的推移而恶化,这些病理过程与活性氧（ROS）的产生有关,ROS会引起氧化应激并破坏蛋白质、脂质和DNA,引发细胞和组织损伤。Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)/核因子E2相关因子2(Nrf2)/抗氧化反应元件（ARE）信号通路是维持机体氧化还原平衡、防御氧化应激损伤的主要机制,Nrf2通过与细胞质中Keap1的解离和核转移,激活ARE相关的一系列抗氧化基因的表达,以保护机体免受氧化损伤,因此Keap1/Nrf2/ARE信号通路激活剂的发现与研究对神经退行性疾病的防治具有重要意义。天然产物因有显著的生物活性、不良反应小等特点,是新药研发的宝库。研究表明,多种天然产物能够激活Keap1/Nrf2/ARE信号通路,发挥神经保护作用。根据天然产物的结构特点,可分为黄酮类、萜类及挥发油类、多酚类和苯丙素类等。该文概述了Keap1/Nrf2/ARE信号通路调节疾病的内在机制,并总结了基于该信号通路的天然产物在神经保护方面的研究进...     

Nrf2/HO-1信号通路在骨质疏松症中的作用及中药干预研究进展

骨质疏松症是以骨量低和骨组织微结构破坏、骨稳态失衡为特征的慢性骨骼疾病,导致骨脆性增加和骨折风险增加,产生的过量活性氧（ROS）与抗氧化系统之间的平衡被打破导致的氧化应激是骨质疏松症发生和进展的重要因素。核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素氧合酶-1(HO-1)是重要的抗氧化应激通路,Nrf2是调节细胞氧化应激的主要因素,激活Nrf2可以刺激HO-1的表达,HO-1是一种关键的酶,其代谢产物胆绿素、一氧化碳和游离铁可以清除活性氧,从而在细胞中发挥抗氧化作用。目前,已有国内外学者研究报道,Nrf2/HO-1信号通路与骨质疏松症的发生发展及药物作用机制密切相关。中药具有重要的多靶点、多途径和多层次的优势,可以有效解决西药的不足,中药可以通过调控Nrf2/HO-1信号通路抗氧化应激、抗炎症反应、抗细胞凋亡等,从而治疗骨质疏松症。本文综述了Nrf2/HO-1信号通路及其中关键靶点蛋白因子与骨质疏松症的关系,以明确Nrf2/HO-1信号通路对骨质疏松症的重要作用。同时,对靶向调控Nrf2/HO-1信号通路来治疗骨质疏松症的中药进行系统性总结,以期为骨质疏松症的进一步精准治疗提供理论依据。     

羊栖菜多糖通过激活JNK/Nrf2/ARE信号通路延缓小鼠衰老进程作用研究

目的研究羊栖菜多糖(SFPS)发挥抗氧化、抗衰老的作用机制。方法采用实时荧光定量PCR(q RT-PCR)和Western blotting法检测不同月龄雄性小鼠和ig给予SFPS的老年雄性小鼠肝脏中c-Jun氨基末端激酶1/2(JNK1/2)的表达;RT-PCR特异性区分JNK的各蛋白异构体,并检测各异构体在ig SFPS或生理盐水的自然衰老小鼠肝脏中的表达水平;免疫共沉淀和ARE-荧光素酶报告基因检测JNK激活转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)/ARE信号通路的分子机制。结果 JNK1/2的表达水平与小鼠的衰老进程呈负相关,JNK1-β2、JNK2-α1、JNK2-β2 mRNA表达水平在小鼠衰老过程中显著下降,而ig给予SFPS能够显著提高老年小鼠JNK1-β2(5.4×10~4)的表达水平,JNK(5.4×10~4)蛋白与抗氧化因子Nrf2存在相互作用,且JNK1-β2(5.4×10~4)能够显著激活Nrf2/ARE信号通路。结论 JNK1-β2、JNK2-α1和JNK2-β2与衰老进程负相关,含有C-terminaltail的JNK1-β2能够显著激活Nrf2/ARE抗氧化信号通路。SFPS能显著提高老年小鼠JNK1-β2(5.4×10~4)和Nrf2/ARE信号通路的表达水平,进而提高机体的抗氧化能力,最终延缓小鼠的衰老进程。     

基于Nrf2/ARE信号通路探讨少腹逐瘀汤对寒凝血瘀证大鼠血管内皮损伤的保护作用及机制

目的:通过制备寒凝血瘀证大鼠模型,观察少腹逐瘀汤对寒凝血瘀证大鼠胸主动脉血管组织核转录因子E2相关因子2(Nrf2)/抗氧化反应元件(ARE)信号通路的影响,探讨少腹逐瘀汤对血管内皮损伤的保护作用及机制.方法 :将50只SPF级大鼠随机分为少腹逐瘀汤高、中、低剂量组(4.8,2.4,1.2 g·kg-1),模型组和空白...     

葛根素对6-羟多巴胺所致帕金森病大鼠黑质组织Nrf2/ARE通路的影响

目的:研究葛根素对6-羟多巴胺(6-OHDA)致帕金森病(PD)大鼠黑质组织核转录因子(Nrf2)/抗氧化反应元件(ARE)通路的影响。方法:建立帕金森SD大鼠模型,随机分成5组:模型组、美多巴阳性组(40 mg.kg-1)及葛根素低、中、高剂量组(20,40,80 mg.kg-1)。持续灌胃给药30 d。Elisa法检测黑质组织中γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)、谷胱甘肽(GSH)、过氧化氢酶(CAT)活性。RT-PCR法检测黑质组织细胞色素c氧化酶(COX)mRNA表达。Western blot法检测转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)、Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Keapl)蛋白表达。结果:与正常组比较,模型组黑质中r-GCS,GSH,CAT活性显著降低,COX mRNA Nrf2,Keapl蛋白表达显著降低(P<0.01);与模型组比较,葛根素有效地增加帕金森病大鼠黑质γ-GCS,GSH,CAT活性(P<0.01)。葛根素低,中,高剂量组能明显上调黑质COX mRNA水平(38.5±4.3)%,(43.2±5.1)%,(57.4±6.2)%(P<0.01),显著增加Nrf2,Keapl蛋白表达(38.5±3.6)%,(52.4±4.8)%,(78.5±7.3)%;(31.7±2.3)%,(40.8±3.5)%,(65.9±6.1)%(P<0.01)。结论:葛根素有效地对抗6-OHDA诱导PD大鼠黑质神经细胞氧化应激性损伤,其机制可能与其调节Nrf2/ARE通路有关。     

Nrf2在中医药治疗脑缺血中的研究进展

核因子E2相关因子2(Nrf2)作为抗氧化反应表达的重要转录因子,在维持细胞的氧化还原稳态中起着基本作用,并涉及细胞解毒,抗炎,NADPH再生和中间代谢等多种细胞保护功能.Nrf2的适度激活有利于减轻脑缺血后各项损伤,靶向Nrf2可能成为预防和逆转脑缺血的新型治疗策略.本文对于Nrf2在脑缺血中的作用机制,以及靶向Nr...     

Nrf2在肿瘤发生发展中的作用及其抑制剂药物研究进展

Nrf2是一种重要的转录因子,主要调控细胞内氧化微环境,炎症反应及细胞稳态.Nrf2/Keap1信号通路是细胞抵御内源或外源性氧化应激压力的重要防御机制之一,此信号通路的激活可以保护机体免受氧化应激压力造成的损伤.最近研究显示,Nrf2及Nrf2/Keap1信号通路的异常激活与肿瘤发生发展、化疗耐药及不良预后密切相关,...     

土家药竹节参多糖通过Nrf2-ARE信号通路对四氯化碳致大鼠急性肝损伤的抗氧化保护作用

目的 基于核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2,Nrf2）-抗氧化反应元件（antioxidant response element,ARE）信号通路研究竹节参多糖（Panax japonicus polysaccharide）保护四氯化碳（carbon tetrachloride,CCl₄）所致大鼠急性肝损伤的作用机制。方法 通过CCl₄间隔诱导法建立急性肝损伤大鼠模型,给予水提醇沉法制备的竹节参多糖治疗7 d后取材,通过苏木素-伊红（HE）染色观察肝组织病理变化;全自动生化仪检测大鼠血清中肝功能相关指标;ELISA法检测肝组织氧化应激水平;免疫组化法观察大鼠肝组织Nrf2表达;Western blotting测定大鼠肝组织Nrf2-ARE通路相关蛋白表达。结果 与模型组比较,竹节参多糖组大鼠血清中肝功能相关指标呈不同程度的降低（P<0.05、0.01）,肝组织中Nrf2-ARE信号通路明显激活（P<0.01）,肝脏中脂类过氧化产物丙二醛（malondialdehyde,MDA）水平降低（P<0.01）,抗氧化酶活性明显升高（P<0.05、0.01）,细胞质中氧化应激效应物Nrf2阳性的细胞数有所减少（P<0.01）,大鼠肝脏损伤程度明显减轻。结论 竹节参多糖可激活Nrf2-ARE信号通路,增强机体的抗氧化酶系表达,减轻CCl₄引起的氧化损伤。     

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??Nrf2/ARE pathway has become an attractive target using phytochemicals for the prevention and treatment of oxidative stress-related diseases including neurodegenerative diseases,such as Alzheimer??s disease(AD), and Parkinson??s disease(PD). Among phytochemicals, sulforaphane (SFN) has demonstrated neuroprotective effects in several in vitro and in vivo studies. In particular, evidence suggests that beneficial effects of SFN could be mainly ascribed to its peculiar ability to activate the Nrf2/ARE pathway. Therefore, SFN appears to be a promising compound with neuroprotective properties that may play an important role in preventing neurodegeneration. This contribution focuses on Nrf2/ARE-mediated signaling pathways, particularly in relation to neuroprotective effects of sulforaphane.     

Palbinone from Paeonia suffruticosa Protects Hepatic Cells via Up‐regulation of Heme Oxygenase‐1

Paeonia suffruticosa has been traditionally employed for vitalizing blood circulation and alleviating liver and inflammatory diseases. The pathways by which palbinone (PB) isolated from P. suffruticosa mediates heme oxygenase‐1 (HO‐1) induction were investigated using the specific inhibitors for PI3K and mitogen activated protein kinases pathways. The effect of PB‐treatment on Nrf2 translocalization and HO‐1‐antioxidant response element (ARE) regulation was examined employing Western blot and luciferase assays. PB induced HO‐1 expression via the activation of Nrf2 in the hepatic cells, and ARE‐dependent genes were stimulated via the PB‐mediated Nrf2 activation. PB‐mediated HO‐1 expression could be involved with PI3K/Akt and ERK1/2 pathways. Our study suggests the mechanism by which PB induces HO‐1 expression in the hepatic cells. This might substantiate the traditional applications of P. suffruticosa for the treatment of oxidative stress‐related diseases including oxidant and inflammatory‐mediated vascular and liver diseases. Copyright © 2013 John Wiley & Sons, Ltd.     

苦菊提取物对HepG2细胞的抗氧化作用及其机制研究

目的：考察苦菊提取物（CEE）对H₂O₂致HepG2细胞氧化应激损伤的保护作用,并探讨苦菊提取物在HepG2细胞中抗氧化作用机制。方法：通过MTT法和DCFH-DA荧光染色,检测H₂O₂处理HepG2细胞的活性和胞内ROS水平;在抗氧化反应元件（ARE）报告基因转染稳定的HepG2细胞内检测ARE-Luciferase活性;并通过荧光定量RT-PCR测定HepG2细胞内含有ARE序列相关基因的mRNA表达水平。结果：H₂O₂处理HepG2细胞后,细胞存活率下降,胞内ROS水平上升,而加入不同浓度的CEE则可明显改善上述结果。不同浓度的CEE处理转染ARE报告基因的HepG2细胞,可使细胞内的ARE活性呈浓度依赖性增强。此外,CEE可使HepG2细胞中含ARE序列的调控基因GCLC,GCLM和HMOX-1的mRNA表达水平上调,并呈浓度依赖性。结论：CEE通过降低ROS水平,抑制H₂O₂诱导的HepG2细胞损伤,而CEE对HepG2细胞的抗氧化保护作用机制可能与其激活HepG2细胞内Nrf2-ARE通路相关的抗氧化防御系统密切相关。