甲氨喋呤的不良反应

甲氨喋呤为干扰叶酸代谢类药物,主要作用于细胞增值S期,人体内的骨髓、肝脏、消化道、黏膜等组织细胞代谢比较旺盛,故会受到该药影响,常产生消化道反应、皮肤黏膜损害、肝肾功能损害、骨髓抑制等不良反应,本文对近年来文献报道的甲氨喋呤不良反应作一综述。     

甲氨喋呤和甲氨喋呤联合米非司酮治疗异位妊娠的疗效观察

异位妊娠是一种妇科常见病，由于大量腹腔内出血可导致患者死亡，因此一直被认为是高度危险的早期妊娠并发症。近年来，异位妊娠发病率有增高的趋势，但随着全民医疗意识的增强和超声、血清放免HCG测定及腹腔镜技术的快速发展，使异位妊娠能得到早期的诊断，为保守治疗提供了时间。当前应用保守治疗的患者越来越多，保守治疗方法已成为异     

甲氨喋呤

一项澳洲的研究结果发现使用甲氨喋呤（Methotrexate）治疗类风湿关节炎的患者，相对普通人群有较高的发生黑色素瘤风险。     

甲氨喋呤的临床新用途

甲氨喋吟(氨甲喋呤,Methotrexate,MTX)为叶酸拮抗剂,通过抑制二氢叶酸还原酶,干扰叶酸代谢,抑制肿瘤细胞的增殖,临床上用于白血病、绒毛膜上皮癌等恶     

甲氨喋呤治疗银屑病

甲氨喋呤(MTX)是一种常用的叶酸拮抗剂，广泛用于多种肿瘤的化疗。Cubner首先用于银屑病，近来发现在银屑病的治疗中疗效最稳定的细胞毒性药，且付作用相对较小。     

生物液中甲氨喋呤及其主要代谢产物7-羟基-甲氨喋呤的分离和检测

本文采用阴离子交换剂DEAE-纤维素柱层析的方法,从接受MTX的家免(100 mg/kg)和肿瘤病人(总剂量2 g)的生物液中,分离MTX和它的主要代谢产物7-OH-MTX,并分别于302 nm、305 nm处测定其吸收度,该法灵敏度1×10^-7M,回收率93.6%,而且克服了其它方法,如全放射学分析、荧光分析、放射免疫、酶抑制等不能区别MTX、7-OH-MTX和叶酸同系物等的缺点,为临床药理的研究提供了有效的实验依据。     

类风湿性关节炎患者甲氨喋呤的群体药代动力学

目的研究类风湿性关节炎患者甲氨喋呤的群体药代动力学。方法收集风湿科40例类风湿性关节炎（RA）患者单剂量口服甲氨喋呤（MTX）稀疏血药浓度数据155个,采用荧光偏振免疫法（FPIA）测定,按口服一级吸收二房室线性开放型模型,用NONMEM程序估算甲氨蝶呤的群体药代动力学参数,并定量分析患者年龄、性别、族别、体重、肌酐清除率等固定效应对甲氨蝶呤清除率的影响,得到最终回归模型。结果肌酐清除率对甲氨蝶呤清除率具有显著影响（P<0.05）CL(L.h-1)=6.53+0.0184*CLer。甲氨蝶呤药代动力学参数个体化差异较大,各参数群体标准值及变异分别是Ka为1.69h-1(81%);Vc为29.7l(25%);Vp为8.19l(110%);Lag为22.06min(26%);Q为1.16lh-1(470%);固定效应参数θCLer,0.307。结论此研究结果有助于甲氨喋呤合理应用。     

舒尼替尼的合成

乙酰乙酸乙酯经Knorr反应、水解脱羧、甲酰化、水解、酰胺化得N-（2-二乙胺基乙基）-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺（8）;另以对氟苯胺、水合氯醛和盐酸羟胺经羰基化、环合、还原得5-氟-1,3-二氢吲哚-2-酮（13）。8和13在三乙胺存在下缩合得抗肿瘤药舒尼替尼,总收率约13%（以乙酰乙酸乙酯计）。     

贝萨罗汀的合成

2,5-二氯-2,5-二甲基己烷(2)先后与甲苯、4-氯甲酰基苯甲酸甲酯发生傅-克烷基化和酰化反应制得4-[(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸甲酯,继而在微波辐射下与溴化甲基三苯膦经Wittig反应、水解制得抗肿瘤药贝萨罗汀,总收率约64％(以2计).     

对甲苯磺酸索拉非尼的合成

4-氯-3-三氟甲基苯胺(5)和氯甲酸苯酯反应得到[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(6),再和对氨基苯酚缩合得到N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N-(4-羟基苯基)脲(7)。另用2-吡啶甲酸(2)经氯化、酰胺化得中间体N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺(4)。4和7经亲核取代及成盐反应制得对甲苯磺酸索拉非尼,总收率约62%(以5计)。     

顺糖氨铂(Ⅱ)的合成

以氯铂酸钾为原料，经硫酸氨铂(Ⅱ)中间体制得抗肿瘤药物顺糖氨铂(Ⅱ)，操作简便，总收率46．1％。     

帕比司他的合成

苯肼与5-氯-2-戊酮经缩合、分子内成环及重排反应得到2-甲基色胺(2),继而和由(E) -4-甲基肉桂酸甲酯(3)与NBS溴化得到的(E)-4-溴甲基肉桂酸甲酯(4)发生N-烷基化反应制得(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐(5).5与过量的羟胺进行酰胺化反应制得抗肿瘤药帕比司他,总收率约40％(以3计).     

盐酸帕唑帕尼的合成

3-甲基-6-硝基-2H-吲唑(3)经甲基化、还原、单甲基化后,与2,4-二氯嘧啶缩合制得2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺,再与2-甲基-5-氨基苯磺酰胺经缩合、成盐酸盐制得抗肿瘤药盐酸帕唑帕尼,总收率约为37%。     

帕唑帕尼盐酸盐的合成

目的合成帕唑帕尼盐酸盐并改进合成工艺。方法以3-甲基-6-硝基-1H-吲唑为起始原料,经N-甲基化、还原、亲核取代、成盐等反应制得帕唑帕尼盐酸盐。结果所得产物经核磁共振氢谱、质谱、红外等确证其结构。结论该工艺原料易得,方法简便,适合工业化生产。     

来那度胺的合成

N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺经酯化和氢化脱保护制得中间体L-谷氨酰胺甲酯(4),另用2-甲基-3-硝基苯甲酸(5)经酯化和溴化制得另一中间体2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(7).4与7经缩合、氢化还原、分子内环合制得来那度胺,总收率约33%(以5计).     

卡培他滨的合成

D-核糖经缩酮化、酯化、还原、水解和酰化反应制得1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖(7),7与5-氟胞嘧啶进行Silyl反应,再与氯甲酸正戊酯进行酰胺化,最后水解去除乙酰基得到卡培他滨,总收率约21%。     

抗肿瘤药物NSC-639829的合成

目的合成抗肿瘤药物NSC-639829。方法以4-氨基-2-甲基苯酚为起始原料,经亲核取代、异氰酸酯化合成4-（5-溴-2-嘧啶氧基）-3-甲基苯基异氰酸酯,再与2-二甲氨基苯甲酰胺缩合得目标化合物NSC-639829。结果目标化合物经质谱、核磁共振氢谱和元素分析确证其化学结构,经HPLC分析纯度达99．5％,总收率达40．2％。结论此工艺路线原料易得,产品收率高,操作安全,适用于工业化生产。