新型β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂

本文综述了新型β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的发展趋向。文章分(1)具有新型母核的β-内酰胺抗生素,(2)新的头孢菌素衍生物,(3)β-内酰胺酶抑制剂三个方面,通过对青霉素与头孢菌素两大类抗生素的结构与生物活性之间的关系研究,从而发展了青霉烯类衍生物、碳杂青霉烯衍生物(如硫霉素)、氧杂青霉烯衍生物、碳杂和氧杂头孢菌素以及单环β-内酰胺抗生素(如诺卡霉素)等过程进行了阐述。同时择要介绍了一些主要的已经应用于临床或将应用于临床的新β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂。本文引用主要参考文献64篇。     

氨噻羧单胺菌素——β-内酰胺抗生素的新进展

自从50年前发现青霉素以来,在世界范围内曾花费了巨大的努力集中在β-内酰胺抗生素的研究和开发方面。但直至1970年仅仅发现了二类天然的β-内酰胺抗生素,即青霉素和头孢菌素类。近几年由于新的筛选方法和分离技术的出现,逐渐发现了各种类型的含有β-内酰胺环的抗生素,如1971年 Na-garajan 等报道了7α-甲氧头孢菌素(即所谓头霉素),这类抗生素不仅具较广的抗菌谱,而且对β-内酰胺酶非常稳定。1976年 Howarth     

头霉素C

头霉素(Cephamycin,又称甲氧头孢菌素)是继青霉素、头孢菌素后又一类新的β-内酰胺类抗生素。头霉素 C 是头霉素类的一种。头霉素以其对β-内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)的优良抗性而引人注目。其原因是在7位上多一个甲氧基(图一)。     

噻甲羧肟头孢菌素、其它β-内酰胺类及氨基糖苷类抗生素对绿脓杆菌的抗菌活性

本文叙述噻甲羧肟头孢菌素、氧哌羟苯唑头孢菌素、氨噻三嗪头孢菌素、氧哌嗪青霉素四种β-内酰胺抗生素及托普霉素、艮他霉素、丁胺卡那霉素、紫苏霉素、乙基紫苏霉素五种氨基糖苷类抗生素对75株绿脓杆菌(50株托普霉素敏感菌,25株多种药物耐药菌)的抗菌活性。其中噻甲羧肟头孢菌素为β-内酰胺类抗生素中抗菌活性最强者,托普霉素为氨基糖苷类中抗菌活性最强者(对绿脓杆菌而言)。     

β-内酰胺抗生素的发展与有机合成

新型结构天然β内酰胺抗生素的发现回顾总结五十年来β-内酰胺抗生素的研究,正如图所示,1929年从天然发现青霉素以来,1955年、1971年又先后发现了头孢菌素和头霉素。化学家们由此而研制了大量高效的β-内酰胺抗生素药物。然而,近年来还发现了一大类与原先的天然β-内酰胺抗生素具有不同骨架结构的新抗生素,即非经典β-内酰胺。这类抗生素的涌现其数量之多使人应接不暇。这一卓越的贡献应归功于先进的发酵技术和筛选方法。诺卡杀菌素A(1)是最早发现的单环β-内酰胺抗生素;陆续又发现了棒酸(2)和以疏霉素(3a)、橄榄酸(3b)为代表的碳杂青霉烯     

7β-氨基-3-氯甲基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的合成路线图解

7β-氨基-3-氯甲基-7α-甲氧基-1-氧代-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（1）是合成拉氧头孢（1atamoxef）和氟氧头孢（flomoxef）等注射用头孢菌素的母核。从6-氨基青霉烷酸（6-APA，2）制取1的合成路线可归纳如下（图1）。     

头霉素、氧头孢烯类抗生素的临床应用

β-内酰胺类抗生素除了青霉素类与头孢菌素类外 ,还有一大组其他 β-内酰胺类抗生素 ,包括β-内酰胺酶抑制剂 (复合剂 )、头霉素类、氧头孢烯类、碳青霉烯类和单环类 ,其分子结构中均含有β -内酰胺环。其中头霉素类与氧头孢烯类的抗菌谱和临床适应证有不少相似之处。1　头霉素     

β—内酰胺酶抑制剂的进展

近年来,β-内酰胺类抗生素已成为抗生素大家族中的重要成员,它包括青霉素类、头孢菌素类及其它β-内酰胺类(如:头霉素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类及氧头孢烯类等)。随着临床上β-内酰胺类抗生素的不断应用,细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药亦呈增长的趋势。此类耐药的一个最重要机理是产生β-内酰酶。β-内酰胺酶能够水解β-内酰胺类抗生素的内酰胺环,从而使这类抗生素失去抗菌活性。     

近年来β-内酰胺抗生素的进展

一、引言β-内酰胺抗生素具有高效低毒、耐受性好的特点,在临床上广泛应用,虽为数众多,但可归纳为如下几种基本结构(括号中指出该类型第一个化合物的发现年份)。青霉素类(1929) 头孢菌素类(1945)、头霉素类(1971)、Chitinovorins(1984) 青霉烯类(1977,合成) 棒酸(1976) 反-碳杂青霉烯类:硫霉素类(1976)     

酶法制备半合成β-内酰胺抗生素的进展

在抗生素产品中,半合成β-内酰胺类抗生素发展最快。目前半合成β-内酰胺抗生素仍以化学合成法为主。但化学法存在收率低、副反应多以及三废公害等问题,因而人们不断地对酶法制备半合成β-内酰胺抗生素进行研究,其中酶法制备氨苄青霉素、头孢菌素Ⅰ和头孢菌素Ⅳ已可供实用。本文介绍最近几年酶法制备半合成β-内酰胺抗生素的进展。     

对不同种类半合成抗生素的评价及其生产的建议

近十余年来,不同种类的半合成抗生素不断涌现并应用于临床上。β-内酰胺类最令人瞩目,其中头孢菌素类的品种尤多。但以产量和应用广泛程度而言,则半合成头孢菌素类远不如半合成青霉素类。非典型β-内酰胺类有单环β-内酰胺类(Monobactams)、碳青霉烯类(Carbapenems)、氧头孢烯类(Oxacephems)、氧青霉烷类(Oxapenems)和青霉烷砜类(Penicillanic acid Sulfones)等,其主要代表分别为氨噻羧单胺菌素(Aztreonam),亚胺硫霉素(Imipenem)、羟羧氧酰胺菌素(Moxalactam)、棒酸(Clavulanic acid)和青霉烷砜(Sulbactam)等。     

利用控制释放的聚合物向摇瓶内棒状链霉菌头孢菌素发酵补铵

棒状链霉菌可产生一系列属于β-内酰胺类的抗生素,包括青霉素N以及脱乙酰氧基头孢菌素C、脱乙酰基头孢菌素C的O-氨基甲酰基衍生物与头霉素C等头孢菌素。此外,它还能合成一种有效的β-内酰胺酶抑制剂——克拉维酸(clavulinic acid)。Aharonowitz等研究表明,天冬酰胺是生产头孢菌素的最佳氮源,而20mM以上的铵(NH_4~+)浓度使产量减少。若以NH_4~+作单一氮源,则头孢菌素产量极低。     

甲氧噻吩头孢菌素的荧光分析

甲氧噻吩头孢菌素(Cefoxitin)是一个半合成的7-甲氧头孢菌素类抗生素。由于在头孢菌素核的第七位上存在α-甲氧基,它能抵抗β-内酰胺酶对它的水解,因而较其他头     

产生β-内酰胺与β-内酯的细菌在自然界的分布

过去30年来,产生抗生素的微生物的筛选已成为抗生素研究的主要内容。这一研究大多数是利用真菌和放线菌进行的,这些菌类能够产生各种各样化学结构的天然产物。1970年以前,只知道有两类天然产生的β-内酰胺抗生素:青霉素与头孢菌素。随着新的筛选与分离技术的发展,找到了许多不同的含β-内酰胺的分子,如头霉素、棒酸、诺卡菌素与碳杂青霉烯(carbapenem)等。且     

HPLC测定头孢噻吩钠的稳定性

头孢菌素是一类具有β-内酰胺结构的半合成抗生素,自1961年天然头孢菌——头孢菌素C的化学结构被证实以后,人们便开始了对其结构改造的研究,目前,大多数半合成头孢菌素均为母核7-ACA中的7位氨基及3位乙酰氧甲基进行化学改造制得的衍生物。由于它们具有高效,低毒,广谱,对β-内     

新型β-内酰胺抗生素的寻找和开发

六十年代中期,随着各种青霉素和头孢菌素的广泛使用,部分细菌因产生一系列β-内酰胺酶而产生耐药性,包括对青霉素酶较稳定的甲氧苯青霉素、异(口恶)唑青霉素类药物。这一问题引起了广泛重视。目前,研究对β-内酰胺酶有高度稳定性的青霉素、头孢菌素类药物仍是一项重大的课题,在这方面取得较大进展的是1970年头霉素的发现。头霉素族是7α-甲氧基头孢菌素化合物。7α-甲氧基的引入增加了头孢菌素类化合物对β-内酰胺酶的稳定性,为化学合成耐β-内酰胺酶药物指出了方向,临床使用的头孢西丁(cefoxitin,1)就是个成功的例子。     

β-内酰胺抗生素的副作用

从1928年Fleming发现青霉素,1945年Brotzu发现头孢菌素,特别是从1942年青霉素G应用于临床,1962年又制造成功头孢菌素Ⅰ以来,β-内酰胺抗生素在细菌性感染症的治疗中一直起重要作用。半合成青霉素和头孢菌素的发展,加上近年来发现的非典型β-内酰胺抗生素,已经构成了一个庞大的β-内酰胺抗生素族。β-内酰胺抗生素在近年来的发展及其在医药工业、临床应用上的地位已有许多专著和综述。众所周知,从发现青霉素和头孢菌素到现在,β-内酰胺     

从取代氧肟酸合成β-内酰胺

β-内酰胺抗生素是广泛应用的抗微生物药物,但由于细菌产生了能促使某些抗生素失效的β-内酰胺酶,这就必须不断寻找新型的抗生素。传统上,大部份衍生物是从青霉素(1)、头孢菌素(2)进行改变而得。最近,诺卡霉素(3)、硫霉素(4)、棒酸(5)以及其它一些化合物的发现和结构的阐明,说明与通     

β-内酰胺抗生素生物技术进展的几个方面

青霉素G、青霉素V、头孢菌素C、头霉素C、克拉维酸和碳青霉烯类的大量生产,都涉及产生菌生产能力的提高。半合成青霉素的工业生产时,应用酶转化获得6-APA已有多年。随着近年来生物技术领域的迅速发展,本综述拟就国外文献中,与β-内酰胺抗生素生产上部分有关的,下列几个方面作一些归纳。     

头孢菌素类的现行使用法

头孢菌素是一类广谱半合成β-内酰胺抗生素。它们的7-氨基头孢霉烷酸,或头孢烯母核由β-内酰胺环与二氢噻嗪环稠合组成。在3位上的侧链取代基常常影响动力学的性质及个别药物的代谢稳定性,而在7位或7α位上的侧链取代基则影响其抗菌谱和对β-内酰胺酶的稳定性。具有7α-甲氧基取代基的头霉素类[如:头孢西丁(Cefoxitin)]和