非线性混合效应模型法估算肾移植患者环孢素A的相对清除率

目的:用非线性混合效应模型(NONMEM)法定量考察年龄、性别、体重、合并用药、肝功能、合并症和服药持续时间对清除率的影响.方法:收集中山大学附属第一医院由1999～2001年临床221例肾移植患者323人次肾移植后服用环孢素A(CsA)3 d以上谷值浓度,应用SAS程序估算其药动学参数(参考NONMEM程序一步法).结果:按口服吸收一室开放模型的群体药动学参数:清除率CL、表观分布容积Vd分别等于13.46 L·h-1,228.2 L,浓度观察值与模型预测值的残差变异σE(%)等于0.006 5.其个体间变异σCL(%)为5.94.CL(L·h-1)的最终回归方程为:CL=13.46-0.063 A 0.082 W.其中A为患者年龄;W为患者体重(kg).结论:年龄越大,CL越小;体重越大,CL越大.     

非线性混合效应模型法估算门诊癫痫患者丙戊酸的相对清除率

目的 :用非线性混合效应模型 (NONMEM)法估算门疹癫患者丙戊酸 (VPA)的相对清除率。方法 :5 6例门诊癫患者 po VPA达稳态 ,得到谷浓度数据 71点 ,用 FPIA法进行检测。采用 NONMEM法估算其清除率 (CL ) ,并定量考察体重、合并用药、VPA剂量对清除率的影响。结果 :按口服一房室开放模型得到 CL(L/ h)的最终回归方程为 :CL=(0 .0 0 896· WT 0 .0 919·L 0 .787· DCBZ)· (1 0 .2 96· m)。其中 WT为患者的体重 (kg) ;L 的值当体重小于 30 kg时为 1,其余为 0 ;DCBZ的值为卡马西平 (CBZ)按体表面积折算的日剂量 (g· m- 2 · d- 1 ) ;m的值当 VPA剂量大于 1.3g/ d时为 1,否则为 0。结论 :当VPA剂量 >1.3g/ d或合并使用 CBZ时 ,CL 增加 ,儿童 CL/ WT大于成人。     

Bayesian法估算丙戊酸动力学参数

目的采用丙戊酸(VPA)群体药动学参数结合Bayesian法估算癫疒间患者VPA的个体药动学参数。方法60例癫疒间患者口服VPA达稳态,取其每天早晨服药前10 min血样,用荧光偏振免疫法(FPIA)测得血清中VPA血药浓度谷值。用Bayesian法估算其药动学参数,并用逐步回归法分析个体的性别、年龄等18种因素对其药动学参数的影响。结果按口服一级吸收和消除的一房室开放模型用Bayesian法计算得VPA药动学参数清除率CL为(8.98±2.50)mL.h-1.kg-1,逐步回归CL方程:CL=5.858+1.423X5+1.593X11,式中X5表示身高(cm)体重(kg)比,X11表示当合并用苯妥英钠时系数为1,否则为0。估算的个体稳态VPA血药浓度谷值平均为(54.19±20.50)mg.L-1,实测结果平均为(53.58±20.85)mg.L-1,估算结果与实测结果之间无显著性差异(P>0.05)。结论可采用Bayesian法估算癫疒间患者VPA动力学参数CL和预测癫疒间患者个体稳态VPA血药浓度谷值;当癫疒间患者身高体重比增加或合并使用苯妥英时VPA动力学参数CL增加。     

非线性混合效应模型法估算癫(间)患者苯妥英群体药物动力学参数

目的 应用非线性混合效应模型法(NONMEM),估算癫癇患者苯妥英群体药物动力学参数,考察各因素对最大消除速率常数Vm(mg·d-1)及米氏常数Km(mg·L-1)的影响。方法 回顾性搜集56例门诊及住院癫癇患者服用苯妥英钠日剂量和血药浓度数据96对,并运行SAS程序进行计算。结果 患者的性别、年龄、体重、合并用药等对药物动力学参数均无显著性影响,Vm=(522.40±10.25)mg·d-1(513.14～630.63 mg·d-1),Km=(11.05±9.62)mg·L-1(1.90～34.83 mg·L-1)。血药浓度预测值与实测值相关性良好。结论 用非线性混合效应模型法估算癫癇患者苯妥英群体药物动力学参数方法可靠,值得推广。     

丙戊酸清除率的群体药动学模型的建立

目的:建立中国癫痫病患者丙戊酸清除率的群体药动学模型.方法:前瞻性收集上海、北京两地4所医院服用丙戊酸的350名患者的稳态血药浓度(n=435).数据分析采用非线性混合效应模型.结果:最终模型为:CL(L·h-1)=0.0422·Dose·BSA0.269·1.41(如果合用卡马西平,否则为1)·1.37(如果合用苯妥因,否则为1)·(0.00735·PBS 0.807)(如果合用苯巴比妥,否则为1)·(Dose/950)(如果Dose大于950 mg·m-2·d-1,否则为1)·1.21(如果BSA大于1.7 m2,否则为1)·1.24(如果年龄小于6,否则为1).上式中Dose为日剂量(mg·m-2·d-1);BSA为体表面积(m2);PBS为苯巴比妥的日剂量(mg·m-2·d-1).结论:根据患者的生理用药资料,结合上述模型,可估算其清除率,为制定给药方案提供依据.     

110例癫癎患儿丙戊酸钠血药浓度监测

110例癫癎患儿丙戊酸钠血药浓度监测@杨彤~~~~     

丙戊酸群体药动学模型的建立与临床应用

目的建立门诊癫痫患者应用丙戊酸的群体药代动力学模型,并进行血药浓度预测。方法162例门诊癫痫患者连续服用丙戊酸钠达稳态,测定其谷浓度附近血样标本共196个。用非线性混合效应模型（NONMEM）考察固定效应对丙戊酸相对清除率的影响。结果体重、丙戊酸钠日剂量、合并用药等因素与清除率CL（L/h）之间的拟合模型为CL=0.00482×WT＋0.110×TAMT＋0.394×CBZS＋0.108×PHT＋0.0822×PB＋0.0583。将11例患者血药浓度预测值与实测值作线性回归,其方程为DV=1.0632×PRED—3.2665（μg/ml）,r=0.     

非线性混合效应模型法估算癫痫患者卡马西平的群体药动学参数

目的:建立癫痫患者卡马西平(CBZ)的群体药动学(PPK)模型。方法:采集我院服用CBZ的270例门诊癫痫患者的稳态血药浓度数据(共316个样本)以及患者相关资料数据。应用非线性混合效应模型(NONMEM)法估算癫痫患者CBZ的PPK参数值,建立PPK模型。并运用自举法(Bootstrap)验证模型的可靠性。结果:年龄(AGE)、每日服药剂量(DKG)、体质量(BW)均为CBZ清除率(CL)的影响因素。最终模型:当AGE≤14岁时,CL(L/h)=[2.55+0.013×(AGE-15)]×(DKG/0.011)0.443×(BW/40)0.392;AGE>14岁时,CL(L/h)=2.55×(DKG/0.011)0.443×(BW/40)0.392。表观分布容积(Vd)=85L。经Bootstrap法验证,本模型稳定、可靠。结论:用NONMEM软件成功建立我院癫痫患者服用CBZ的PPK模型。根据本院癫痫患者的PPK模型,结合患者DKG、BW和合并用药可估算其CL,优化临床个体化用药方案。     

NONMEM法估算中国癫痫患者卡马西平的清除率

目的　考察中国癫痫患者卡马西平的群体药动学参数。方法　癫痫病例来自上海、北京两地 4所医院 ,采集服用卡马西平的 5 92例患者的稳态血药浓度 (n =70 3)。NONMEM程序估算分析时 ,采用一级吸收和消除的药动学模型并固定吸收速率、生物利用度和表观分布体积参数。结果　体重 (TBW )、剂量 (Dose)、合用丙戊酸钠 (VPA)且其日剂量大于 2 0mg·kg-1·d-1、苯妥英 (PHT)、苯巴比妥 (PB)和年龄大于 6 5岁的老年人 (ELDER)均为卡马西平清除率(CL)的影响因素。性别、合用氯硝西泮、妥吡酯不改变卡马西平的清除率。最终模型为 :CL(CL/F) (L/h) =1 32·Dose(g·kg-1·d-1) 0 42 1·TBW (kg) 0 .691·1 2 0 VPA·1 4 3PHT·1 14 PB·0 836 ELDER。讨论　根据中国癫痫患者的群体药动学模型 ,结合患者服用的剂量、体重和合并用药可估算其清除率 ,制定给药方案     

丙戊酸血药浓度监测的临床评价

目的:分析抗癫痫药丙戊酸血药浓度的监测结果。方法:采用荧光偏振免疫法对我院226例/次丙戊酸血药浓度进行监测。结果:监测结果在一般参考治疗浓度范围内的占47.79%,平均浓度为(66.19±12.13)μg·mL-1,低于范围下限的占46.90%,高于范围上限的占5.31%。结论:监测结果达标情况不理想,应实施个体化给药,以达到治疗目的。     

Estimation of apparent clearance of valproic acid in adult Saudi patients

International Journal of Clinical Pharmacy - Background Valproic acid is one of several antiepileptic medications requiring therapeutic drug monitoring due to its complex and wide pharmacokinetic...     

Potential relationships between transaminase abnormality and valproic acid clearance or serum carnitine concentrations in Japanese epileptic patients

This study tested the hypothesis that the determinants of mild liver injury are prerequisites for more severe idiosyncratic hepatotoxicity. This study verified whether the possible risk factors for rare idiosyncratic valproic acid (VPA)-induced hepatotoxicity, VPA clearance and/or serum carnitine concentrations are common to those for a mild elevation in transaminases in VPA-treated patients. VPA clearance was calculated in 172 Japanese patients with epilepsy, using a non-linear mixed-effects regression program. Carnitine concentrations were determined in a subset of 60 patients. The relationships between VPA clearance, carnitine concentration and levels of transaminases and ammonia were evaluated by Pearson's correlation coefficients. The final model of VPA apparent clearance (CL/F) was as follows: CL/F (L h(-1) = 0.012 x (BW/40)(0.34) x dose(0.55) x 0.90(gender) x 1.32(PHT) x 1.11(CBZ) x 1.12(PB), where BW = total body weight (kg); gender = 1 if female, 0 if male; PHT/CBZ/PB = 1 if phenytoin, carbamazepine, or phenobarbital, respectively, is coadministrated, otherwise 0. Either a higher VPA clearance or acyl/free carnitine ratio and a lower total and/or free carnitine concentration, but not VPA concentration, were associated with the mild elevation in transaminases or ammonia. These results support the initial hypothesis, while also helping to clarify the mechanism of severe idiosyncratic hepatotoxicity with VPA.     

非线性混合效应模型估算环孢素在人体相对生物利用度和药动学参数

目的:用非线性混合效应模型(NONMEM)估算环孢素2种制剂在人体的相对生物利用度和药动学参数。方法: 20名男性志愿者随机、交叉单次口服环孢素微乳剂和普通乳剂500mg。HPLC法测定血药浓度。经典药动学方法和NONMEM法估算相对生物利用度和药动学参数。结果:用NONMEM法估算环孢素微乳剂生物利用度是普通乳剂的(209±s60) %;普通乳剂和微乳剂的V/F分别是(0. 30±0. 10), (0. 14±0. 06)L;Ka分别是0. 40±0. 11, 0. 9±0. 5;Ke分别是0. 16±0. 18, 0. 32±0. 13;K12分别是0. 23±0. 17, 0. 20±0. 17;K21分别是0. 021±0. 021, 0. 17±0. 08, 与传统方法相比基本一致。结论:NONMEM法为药物生物利用度评价和药动学参数计算提供一种简捷和快速的数据分析途径。     

丙戊酸治疗癫痫患儿诱发高氨血症的危险因素分析

目的观察血氨对癫痫患儿肝功能的影响,以及丙戊酸(VPA)诱发高氨血症的危险因素。方法将236例单用丙戊酸的癫痫患儿按血氨水平分为高血氨组(HG)40例、血氨异常组(AG)96例、对照组(CG)100例。用K-独立样本非参数检验方法考查血氨与患儿肝功能情况的相关性。通过Logistic回归分析年龄、性别、体重、日剂量、丙戊酸浓度对丙戊酸诱发高氨血症的危险。结果 HG组、AG组和CG组分别有25例(62.5%)、42例(43.8%)、43例(43.0%)患儿肝功能指标超出参考值范围,分别有5例(12.5%)、7例(7.3%)、2例(2.0%)患儿出现肝损伤。HG组的肝损伤患儿分布频率显著高于AG组和CG组(P<0.05)。Logistic回归结果显示,年龄(小)、日剂量(大)、丙戊酸浓度(高)是丙戊酸诱发高氨血症的危险因素。结论癫痫患儿在使用丙戊酸治疗时,应关注体内血氨浓度,在病情控制良好的情况下,及时调整用药剂量和血药浓度,避免高血氨的发生。     

The potential antiepileptic activity of astaxanthin in epileptic rats treated with valproic acid

ObjectivesEpilepsy is a neurological disease characterized by sudden, abnormal, and hyper- discharges in the central nervous system (CNS). Valproic acid (VPA) is commonly used as a broad-spectrum antiepileptic therapeutic. However, in many cases, patients develop resistance to VPA treatment due to overwhelming oxidative stress, which in turn might be a major catalyst for disease progression. Therefore, antioxidants can potentially become therapeutic agents by counteracting reactive oxygen species (ROS)-mediated damage. The present study is aimed to evaluate the potential antiepileptic effect of astaxanthin (ASTA) in pentylenetetrazol (PTZ) induced epileptic model rats that are chronically treated with VPA for 8 weeks.MethodFifty-male Wistar rats were randomly divided into five groups: Non-PTZ group, PTZ, PTZ/VPA, PTZ/ASTA, and PTZ/VPA/ASTA treated groups.ResultsPTZ/VPA treated group showed a neuroprotective effect with improvement in antioxidant levels, behavioral test, and histopathological changes induced by PTZ. VPA also exhibited an anti-inflammatory effect as its treatment resulted in the reduction of tumor necrosis factor-α (TNF-α). ASTA exhibited an anticonvulsant effect and enhanced anti-inflammatory effect as compared to VPA. During the combined therapy, ASTA potentiated the antiepileptic effect of the VPA by reducing the oxidative stress and TNF-α as well as increased the glutathione (GSH) levels. Also, there were substantial improvements in the behavioral and histopathological changes in the VPA/ASTA treated group as compared to the VPA treated group.ConclusionASTA could have an antiepileptic and anti-inflammatory effect by reducing ROS generation. Therefore, co-administration of both the therapeutics (VPA/ASTA) has a synergistic effect in treating epilepsy and could potentially minimize recurrence and/or exacerbation of seizures.     

丙戊酸单药治疗癫痫患儿导致肉碱缺乏的危险因素研究

目的探讨接受丙戊酸(VPA)单药治疗的儿童游离肉碱和酰基肉碱水平的变化以及丙戊酸导致肉碱缺乏危险因素。方法检测99例单用丙戊酸治疗2个月以上、年龄≤16岁的癫痫患儿(试验组)及50例健康儿童(对照组)的游离肉碱及酰基肉碱水平,用Mann-Whitney U检验分析肉碱水平的变化。通过多因素Logistic回归分析患儿性别、年龄、丙戊酸日剂量、服药时长、丙戊酸浓度、血氨等因素对丙戊酸导致肉碱缺乏的影响。结果试验组游离肉碱和总肉碱水平[27. 13(11. 59),37. 07(14. 16)μmol·L^-1]显著低于对照组[35. 08(12. 98),49. 88(18. 70)μmol·L^-1](P <0. 01),总酰基肉碱及短链(C2-C5)酰基肉碱水平较对照组明显下降(P <0. 01),中链(C6-C12)和长链(C14-C18)酰基肉碱与对照组相比差异无统计学意义,但二者与游离肉碱的比值均升高(P <0. 01)。18例(18. 2%)单用丙戊酸的癫痫患儿出现了肉碱缺乏,其中16例患儿无症状。高血氨(P <0. 05)和高丙戊酸浓度是丙戊酸导致肉碱缺乏的危险因素(P <0. 05)。结论单用丙戊酸可导致游离肉碱和酰基肉碱水平下降。高血氨和高丙戊酸浓度患儿更易出现肉碱缺乏。对于高危患者应筛查游离肉碱和酰基肉碱,及时诊断并进行治疗。