乳腺癌内分泌治疗耐药的机制及应对策略

内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌的治疗方法之一,治疗药物包括选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator, SERM)、选择性雌激素受体下调剂(selective estrogen receptor downregulator, SERD)和芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor, AI)。肿瘤细胞对内分泌治疗药物的耐受性是限制内分泌治疗药物临床应用的关键因素之一,耐药性又分为固有性耐药和获得性耐药。获得性耐药的产生可能与雌激素受体(estrogen receptor, ER)、受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)等通路介导的ERα共激活因子的过度表达,细胞周期调节因子的异常表达等有关。本文主要对乳腺癌内分泌治疗耐药发生的机制以及应对策略进行综述。     

三阳性乳腺癌的治疗进展

三阳性乳腺癌是指雌激素受体（estrogen receptor,ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)均为阳性，约占HER2阳性乳腺癌病人总数的50%～60%。三阳性乳腺癌中存在的ER信号通路和HER2信号通路之间的交互作用可能会削弱其抗HER2治疗和内分泌治疗的疗效，这一特点引起了广泛的关注。越来越多的证据显示，同时阻断HER2信号通路和ER信号通路，如采用抗HER2双靶向+内分泌治疗±CDK4/6抑制剂，可有效规避治疗之间的相互耐药，提高治疗效果且安全性良好。同时，生物标志物也在积极探索中，包括Ki67、内生亚型及多基因检测等，有助于选择真正获益的人群，指导精准治疗。     

选择性雌激素受体下调剂研究进展

乳腺癌作为全球女性发病率最高的癌症,一直威胁着全世界女性的健康。雌激素受体(estrogen receptor,ER)介导的信号通路在乳腺癌疾病发展中扮演着重要的角色,成为乳腺癌治疗的重要靶点之一,一直吸引着许多药企进行相关药物的研发。2002年,由阿斯利康开发的首个选择性雌激素受体下调剂(selective estrogen receptor down-regulators,SERDs)——氟维司群正式在美国上市。氟维司群通过下调ER水平,全面抑制ER信号通路,临床疗效优于其他内分泌治疗药物,使得SERDs受到越来越多药企的关注。然而,肌内注射限制了氟维司群的临床应用,表明SERDs的开发仍有很大提升空间。综述相关SERDs的研发现状,为进一步研究与应用提供参考。     

依维莫司联合氟维司群用于激素受体阳性晚期乳腺癌的研究进展

乳腺癌是一种经典的激素依赖性肿瘤,内分泌治疗是激素受体阳性［HR（+）］/人表皮生长因子 2 阴性 ［HER-2（-）］晚期乳腺癌的主要治疗方法。传统的内分泌药物,如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（AI）和氟维司群已被 广泛应用于晚期（局部晚期或转移）绝经后患者。然而,对于这种亚型的乳腺癌患者,在引入靶向药物,如人哺乳动 物雷帕霉素位点（mTOR）抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂后,内分泌治疗的选择已经扩大,出 现了各种靶向药物与内分泌治疗的组合。本文旨在探讨mTOR抑制剂依维莫司联合氟维司群在对AI耐药的雌激素 受体阳性［ER（+）］/HER-2（-）晚期乳腺癌中的应用。     

异时性双侧原发三阴乳腺癌一例报告并文献复习

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率均位居女性恶性肿瘤首位[1]。三阴乳腺癌是乳腺癌的一种特殊亚型,其雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2),具有治疗手段受限、易复发转移,预后差等特点。由于三阴乳腺癌患者雌激素及孕激素受体均为阴性,因此乳腺癌内分泌治疗效果不佳,目前亦无针对这一亚群患者的特定分子靶向药物。笔者现     

三阴性乳腺癌的研究进展

<正>三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是指一种不表达雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)和人类表皮生长因子受体2亚型(human epidermal growth factor receptor 2,Her-2)的乳腺癌亚型,具有高侵袭性、恶性程度高、治疗棘手等特点。由于其不表达ER、PR和Her-2,不能从内分泌治疗和抗Her-2的靶向治疗中受益,其治疗手段相对于其他乳腺癌亦相应受到限制。目前逐渐引起学者的广泛关注。本文就TNBC的临床研究新     

哌伯塞克雷布

<正>由美国辉瑞公司研发的治疗乳腺癌药物哌伯塞克雷布(palbociclib,商品名为Ibrance)于2015年2月3日获美国FDA批准上市。哌伯塞克雷布是FDA批准的首个细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂,该药为胶囊剂,作为内分泌治疗的初始方案,与来曲唑联合使用治疗雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体-2阴性(ER+/HER2)绝经后的晚期乳腺癌[1]。哌伯塞克雷布的中     

三阴性乳腺癌的临床研究进展

目前,三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)已经成为国际上乳腺癌研究的新热点。三阴性乳腺癌即表现为雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progester-one receptor,PR)和人表皮生长因子受体-2(human epidermalgrowth Factor receptor-2,Her-2)均阴性表达的乳腺癌,被认为是一种独立的临床病理类型,具有侵袭性强、预后差的特点。本文对三阴性乳腺癌的临床研究和治疗进展作一综述。     

抗雌激素药物的研究进展

三苯氧胺（tamoxifen,TAM）在乳腺癌治疗中有显著的作用。然而一些新兴的抗雌激素药物已经诞生。这些药物包括新的选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators．SERMs）和选择性雌激素受体下调剂（selective estrogen receptor downregulators，SERDs）。SERD也就是以前所说的纯抗雌激素物质，它的研究成为当今乳腺癌研究的一大热点。     

中医辨证分型在HER-2过表达型乳腺癌化疗后的临床观察

乳腺癌的4种亚型分别为 luminal A 型、luminal B 型人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor re ceptor-2,HER2)过表达型和 Basal-like型[1,3],HER-2过表达型指的是在临床上雌激素受体(estrogen receptor,ER...     

晚期三阴性乳腺癌56例治疗临床观察

目的 观察与评价多西他赛联合盐酸表柔比星(TE)序贯多西他赛联合顺铂(TP)一线治疗晚期三阴性乳腺癌(TNBC)的疗效和安全性.方法 从2006-2010年郑州市中医院肿瘤血液科、河南省肿瘤医院收治的乳腺癌中选择56例雌激素受体( estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone rec...     

表观遗传修饰-他莫昔芬耐药机制研究的新方向

他莫昔芬(tamoxifen,TAM)为人工合成的非甾体类抗雌激素药物,被广泛用于雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性的乳腺癌患者的治疗.但是仍有约40％的ER阳性乳腺癌患者对TAM产生继发性耐药.目前对TAM耐药机制研究众多,而表观遗传学是最新的研究方向.在本综述中,我们将从表观遗传调控方面阐述当前对TAM耐药机制研究的新进展,以便更好地了解TAM耐药,并为乳腺癌治疗提供新的策略.     

HER2、EGFR、ER、PR在乳腺癌中的表达及其临床意义

目的 探讨人表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)在乳腺癌中的表达及其临床意义.方法 用免疫组化方法检测182例乳腺浸润性导管癌和小叶癌患者HER2、EGFR、ER、PR的表达情况,并进行比较.结果 HER2、EGFR、ER、PR表达阳性率分别为36.8%、42.3%、53.8%、50.5%.HER2的表达与EGFR呈正相关性(P<0.05),与ER和PR呈负相关(P<0.05).HER2、EGFR、ER、PR表达与乳腺癌的组织学分级相关(P<0.05).HER2、EGFR、ER表达与淋巴结转移相关(P<0.05),HER2、EGFR、ER、PR与乳腺癌的病理学类型、患者年龄及肿瘤大小无关(P>0.05).结论 乳腺癌中HER2、EGFR表达提示患者预后不良,ER、PR表达提示患者预后良好,HER2、EGFR、ER、PR是判断乳腺癌预后的有效指标,并可作为临床选择内分泌治疗或基因靶向治疗的指南.     

晚期乳腺癌治疗药物依维莫司

诺华制药公司开发的依维莫司(商品名:Afinitor)于2012年7月20日获美国FDA批准,与依西美坦(商品名:Aromasin)联用于治疗激素受体阳性、HER2 阴性的绝经后晚期乳腺癌患者.FDA药物评价和研究中心血液和肿瘤学产品办公室主任Richard Pazdur博士称,这是mTOR抑制剂类药物首次获准用于激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌患者的治疗.     

Alpelisib(Piqray)

<正>Alpelisib (BYL719)由诺华公司研发,与氟维司群(flvestrant)联用,用于治疗接受过内分泌疗法后疾病无进展、呈现PIK3CA基因突变、人激素受体阳性(HR~+)、人表皮生长因子受体-2阴性(HER2-)晚期或转移性绝经后妇女和男性乳腺癌。该药于2019年5月24日获得美国FDA批准     

乳腺癌内分泌治疗的研究进展

1895年，苏格兰外科医生George Beatso率先给1例33岁晚期乳腺癌妇女实施双侧卵巢切除术，使其生存了4年，揭开了乳腺癌内分泌治疗的序幕。20世纪50年代，相继有肾上腺和垂体切除或放射治疗及放射性卵巢去势（ovarian ablation，OA）治疗问世。1966年，Jensen等在乳腺肿瘤中分离出雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progestin receptor，PR），使乳腺癌的内分泌治疗更具针对性，疗效明显提高。1971年引入临床治疗的雌激素受体拮抗剂他莫昔芬（tamoxifen，TAM），被誉为内分泌治疗的里程碑。20世纪90年代第3代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，Ms）和诺雷德（zoladex）等药物性卵巢切除术（medical oophoreetomy）制剂先后研制成功，使乳腺癌内分泌治疗进入一个新的时代，并已成为21世纪各期乳腺癌重要的治疗手段之一。目前认为，只要有10％的肿瘤细胞雌激素受缈孕激素受体阳性，内分泌治疗就可能有效。     

抗癌药他莫昔芬治疗耐受的分子生物学机制与对策

雌激素与雌激素受体(ER)介导的信号转导途径在乳腺癌的发生发展中起着至关重要的作用。内分泌治疗是ER阳性乳腺癌患者全身治疗的重要方法,通过阻断ER途径抑制肿瘤细胞的生长。近年来,非甾体抗雌激素类药物的应用是内分泌治疗的一个重要进展。他莫昔芬(TAM)是常用的抗雌激素药物,已广泛应用于临床,有较好的疗效。但是,肿瘤细胞对TAM的原发性和获得性耐受限制了其在临床上的应用。近期研究强调,生长因子受体和其他信号激酶途径高度激活,可介导ER基因组和非基因组作用,导致TAM治疗耐受。体外实验和临床研究证实,EGFR/HER2途径在TAM内分泌治疗耐受中的作用更为显著,提示阻断其信号转导途径有可能克服TAM耐受。     

基因多态性对他莫昔芬治疗乳腺癌的影响与个体化用药进展

他莫昔芬(Tamoxifen)为人工合成的非胆固醇类抗雌激素药物,被广泛用于临床的雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性乳腺癌患者防治,有显著的个体差异。他莫昔芬经肝药酶CYP2D6、CYP3A4/5和SULT1A1等调节,这些基因的多态性现象是,导致临床治疗个体化差异的重要原因。该文就近年来药物基因多态性对他莫昔芬在乳腺癌治疗的作用与个体化用药进展情况综述。     

首个CDK4/6抑制剂帕博西尼的药理和临床综述

本文介绍了帕博西尼和来曲唑联合用于治疗绝经后妇女对雌激素受体（ER）阳性,对人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期乳腺癌,作为转移性疾病的初始内分泌为基础的治疗的药理、药动学、临床研究和安全性信息。这些信息主要参考了国外有关的帕博西尼的注册和临床资料。临床试验表明帕博西尼和来曲唑联合应用能使患者的无进展生存期（PFS）明显提高。     

雌激素受体突变型乳腺癌的耐药机制及其治疗策略

乳腺癌作为一种女性发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁全球女性的健康。雌激素受体(Estrogen receptor, ER)阳性乳腺癌是其中占比最高的一种亚型，其发展受ER信号通路调控，临床治疗上除手术切除外还可辅以药物治疗。降低雌激素水平或拮抗ER功能的内分泌疗法是针对ER+乳腺癌的经典药物疗法，临床应用广泛且效果明确，但是在治疗中产生的耐药性在晚期或转移性乳腺癌中不可避免，其中一个关键耐药机制为ESR1(编码ERα的基因)基因突变，促使受体形成配体非依赖性激活构象并招募共激活分子，促进下游乳腺癌细胞生长、增殖和转移相关基因转录表达，导致抗雌激素治疗敏感性和有效性降低，目前抵抗突变耐药性乳腺癌的相关药物处于开发中。本综述重点探讨ERα激活性突变产生的耐药机制，总结了目前针对突变型ER+乳腺癌的有效治疗策略，为突变耐药性乳腺癌的治疗提供一定的思路。