乳腺干细胞的信号转导与乳腺癌

乳腺干细胞是一种乳腺内处于静止状态、具有自我更新能力的细胞群,能分化出导管上皮细胞、腺泡上皮细胞及肌上皮细胞。许多学者应用了包括乳腺球培养、5-溴基-2-脱氧-尿苷(BrdU)标记法、细胞表面标记如干细胞抗原1(Sca1)和CD49f、Hoechst染色等一系列方法来鉴定乳腺干细胞。这些方法帮助鉴定及进一步明确了乳腺干细胞的信号转导通路:Notch、Wnt及Hedgehog等通路。这些信号转导通路对于乳腺干细胞的自我更新及分化方向可能十分重要。目前认为乳腺内的干细胞是多种类型乳腺癌的发病基础。更好地理解乳腺干细胞的信号转导通路及调控其自我更新的关键分子,对于设计更为有效的根除肿瘤起始细胞和乳腺癌干细胞的治疗方法至关重要。     

乳腺癌干细胞研究进展

肿瘤不仅是基因病,也可能是一种干细胞疾病。肿瘤干细胞的发现将对现有的肿瘤发病机制、诊断及治疗的认识产生重要影响,给传统治疗带来极大挑战。现综述目前乳腺癌干细胞的发现、分离、可能相关的信号分子机制、内分泌调控特征及临床应用前景。     

乳腺癌干细胞研究进展

肿瘤不仅是基因病,也可能是一种干细胞疾病。肿瘤干细胞的发现将对现有的肿瘤发病机制、诊断及治疗的认识产生重要影响,给传统治疗带来极大挑战。现综述目前乳腺癌干细胞的发现、分离、可能相关的信号分子机制、内分泌调控特征及临床应用前景。     

乳腺癌干细胞研究进展

乳腺癌干细胞与乳腺癌的放疗抵抗性和化疗耐受性有关,特定表面分子标志与不同乳腺癌分子分型相关.目前,针对乳腺癌干细胞的抑制剂正逐步进入临床试验研究并在临床上使用.乳腺癌干细胞同时也是转移的源泉,它和循环肿瘤细胞之间存在一些共同点.总之,探究乳腺癌干细胞的各种特性有利于开发其在临床的应用.     

乳腺癌干细胞研究进展

乳腺癌干细胞与乳腺癌的放疗抵抗性和化疗耐受性有关,特定表面分子标志与不同乳腺癌分子分型相关。目前,针对乳腺癌干细胞的抑制剂正逐步进入临床试验研究并在临床上使用。乳腺癌干细胞同时也是转移的源泉,它和循环肿瘤细胞之间存在一些共同点。总之,探究乳腺癌干细胞的各种特性有利于开发其在临床的应用。     

骨桥蛋白与乳腺癌的研究现状

目的:总结骨桥蛋白(OPN)在乳腺癌中的研究进展。方法:应用PubMed和CNKI数据库检索系统以"乳腺癌、骨桥蛋白"为关键词,检索1995-01-2010-12相关文献118篇。纳入标准:1)OPN的分子结构、生物活性、表达和调控;2)OPN的信号转导机制;3)OPN在乳腺癌发生、发展、转移、诊断、预后、免疫组化、化疗耐药及生物治疗方面的研究进展。根据纳入标准符合分析的文献37篇。结果:OPN在乳腺癌的发生、发展、转移中起重要作用。OPN在乳腺癌组织中的阳性表达率为50%~80%;乳腺癌组织OPN表达与患者的年龄、月经状况、组织学类型(是否为基底样癌)、原发瘤大小和腋窝淋巴结转移数目无相关性与TNM分期正相关,P=0.038;与ER、PR(P=0.035 0,P=0.006 9)负相关,与HER-2(P=0.028 6)表达呈正相关;三阴性乳腺癌患者OPN表达水平可能高于非三阴性患者,P=0.035;血清OPN检测可作为乳腺癌诊断的标志;OPN过表达可能与紫杉醇、长春新碱和蒽环类等多种化疗药物的耐药有关;乳腺癌患者血清OPN浓度越高,无瘤生存期越短,并易发生体内脏器转移。针对OPN基因启动到信号传导途径等各方面的干预,使OPN表达下调或阻断其信号传导通路,从而降低肿瘤的生物学恶性程度,控制肿瘤的浸润和转移已经成为乳腺癌治疗的新思路。结论:研究乳腺癌组织及患者血清OPN的表达状况,可能为乳腺癌的诊断、治疗及其预后的预测提供新的思路。     

乳腺癌干细胞的研究进展

乳腺癌干细胞是一群未分化、具有自我更新、多系分化潜能的细胞.人们采用多种策略成功地分离出乳腺癌干细胞.随着乳腺癌干细胞的成功分离以及体外的成功培养,对其生物学行为的认识也逐渐深入.化疗抵抗性、放疗抵抗性、缺氧抵抗性、高致瘤性、高侵袭转移性是这群细胞的特征,成为肿瘤难以根除、日后复发的一个重要原因.而乳腺癌干细胞相关的"侵袭性"基因信号("invasiveness"gene signature,IGS)与预后的关系令人瞩目,具有重要的临床指导意义.乳腺癌干细胞的自我更新、分化以及转移等特性受到许多信号转导通路和微环境的调控.如何靶向治疗乳腺癌干细胞,最终根治乳腺癌,正逐渐成为肿瘤靶向治疗研究的一个热点.     

肿瘤干细胞研究进展

目的:了解近年来肿瘤千细胞的研究进展.方法:应用检索Pubmed数据库检索系统,以"肿瘤"、"干细胞"、"肿瘤干细胞"为关键词,检索1979-01-2008-12的相关文献,共检索到英文文献2 760条.纳入标准:1)肿瘤干细胞的表面标志、耐药机制、信号传导通路;2)肿瘤干细胞来源;3)肿瘤干细胞与肿瘤临床诊治的联系.根据纳入标准,最后精选33篇文献进行分析综述.结果:肿瘤干细胞能够自我更新和分化,具有特异的表面分子标志,对放化疗不敏感.肿瘤干细胞存在Wnt、Notch、Hedgehog、Bmi-1等调节细胞自我更新信号通路异常.肿瘤干细胞是维持肿瘤生长、复发和转移的根源,已经成为抗肿瘤研究的靶细胞.结论:肿瘤干细胞研究进展迅速,深入研究肿瘤干细胞的特性,对恶性肿瘤的诊断,治疗和预后评估具有重要意义.肿瘤干细胞理论将改变目前肿瘤的诊治模式.     

乳腺癌干细胞研究进展

乳腺癌干细胞是乳腺肿瘤细胞中少数具有自我更新和分化潜能,并能维持乳腺肿瘤的生长和异质性的一类细胞。越来越多的证据表明,乳腺癌干细胞在乳腺癌的发生、生长、复发、转移和抗药性等方面起决定性的作用。因此,研究乳腺癌干细胞的调控机理和开发靶向乳腺癌干细胞的新药已经成为乳腺癌研究中的热点。文章简要综述乳腺癌干细胞的概念,分离鉴定及其在乳腺癌转移和治疗中的作用,并对其分子调控进行了探讨。     

生长因子信号通路与乳腺癌内分泌耐药的研究进展

肿瘤细胞对内分泌治疗的主要药物他莫昔芬耐药已成为乳腺癌治疗中的一个严重问题。大量研究结果显示,生长因子及其下游的Ras-Raf-Mek-MAPK和PI3K-Akt通路过度表达与乳腺癌内分泌治疗耐药密切相关。15%~30%的乳腺癌患者HER-2基因通过点突变扩增或过表达,与乳腺癌对各种治疗产生抗性和预后不良密切相关。生长因子可通过基因组和非基因组机制使乳腺癌细胞对雌激素的敏感性增加,极低的雌激素水平也可刺激乳腺癌细胞的增殖。雌激素消除后获得性耐药的高敏状态的共同特征是ERα表达增强、MAPK和PI3K信号活性增强。生长因子信号途径的过表达也可下调ERα的表达和功能,致使乳腺癌细胞对雌激素的非依赖性和对抗雌激素治疗的耐药。因此,靶向生长因子家族及其下游的信号传导通路关键酶类的药物,可以有效地杀灭内分泌耐药的肿瘤细胞。体外研究已发现,吉非替尼可以延迟乳腺癌细胞对雌激素消除的耐药,同时也可显著抑制对他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞的增殖。对靶向Ras-Raf-Mek-MAPK途径的法尼基转移酶抑制剂R115777的Ⅱ期临床研究显示,其对内分泌治疗失败的乳腺癌的有效率为24%。临床前研究发现,靶向PI3K-Akt途径的CCI779可以杀灭ER 的耐药乳腺癌细胞。但由于细胞的信号传导通路是一个相互交联的复杂网络,推测联合用药和靶向多位点的药物也许具有更好的疗效。     

维生素D对乳腺癌细胞及乳腺癌干细胞凋亡的影响

目的:探究维生素D对人乳腺癌细胞及乳腺癌干细胞凋亡的影响。方法:MTT法检测维生素D对乳腺癌SUM159细胞活力的影响;Hoechst33258染色检测维生素D对乳腺癌SUM159细胞凋亡的影响;实时定量PCR法检测维生素D对乳腺癌SUM159细胞凋亡相关分子Bax和Bcl-2 mRNA表达水平的影响;无血清悬浮培养法（serum-free medium,SFM）富集乳腺癌干细胞,显微镜下观察维生素D对乳腺癌干细胞球大小和数量的影响;实时定量PCR法检测维生素D对乳腺癌干细胞凋亡相关分子Bax、Bcl-2 mRNA表达水平的影响。结果:MTT法检测结果显示,维生素D可显著抑制乳腺癌细胞活力,且随着维生素D浓度升高,乳腺癌SUM159细胞活力的下降具有一定的剂量依赖效应,单因素方差分析显示,差异具有统计学意义(P＜0.01);Hoechst33258染色结果显示,维生素D可诱导乳腺癌SUM159细胞发生细胞凋亡形态改变;进一步PCR法检测结果显示,维生素D可显著上调乳腺癌SUM159细胞促凋亡蛋白Bax mRNA的表达,下调抗凋亡蛋白Bcl-2 mRNA的表达,单因素方差分析显示,差异具有统计学意义(P＜0.01)。SFM培养可有效富集乳腺癌干细胞,维生素D干预可明显抑制SFM富集的乳腺癌干细胞球的大小和数量,且与对照组相比,维生素D可显著上调乳腺癌干细胞球Bax mRNA的表达水平,下调Bcl-2 mRNA的表达水平,单因素方差分析显示,差异具有统计学意义(P＜0.01)。结论:维生素D可抑制乳腺癌细胞及乳腺癌干细胞活力,诱导乳腺癌细胞凋亡。     

MicroRNA与乳腺癌干细胞的研究进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,尽管目前治疗手段的多样性,乳腺癌的复发及转移仍不断增加,使临床治疗遇到瓶颈,乳腺癌干细胞理论的提出为其治疗提供新的思路。MicroRNA作为一种非编码RNA,通过与靶基因mRNA结合影响转录及表达。随着对MicroRNA和乳腺癌干细胞的进一步研究,MicroRNA在乳腺癌干细胞中的功能日益突出,本文就MicroRNA与乳腺癌干细胞的研究进展及相互作用进行论述。     

间质干细胞乳腺癌治疗的新靶点

间质干细胞是多能成体干细胞,可靶向趋化到达肿瘤靶病灶和转移灶。实验证明间质干细胞可促进肿瘤的恶性行为,表现为恶性增殖,转移和复发,并积极参与血管形成,提供免疫保护。现就其在乳腺癌中的研究做一综述。     

脂肪来源的间充质干细胞与乳腺癌关系研究进展

脂肪来源的间充质干细胞（adipose-derived stem cells,ADSCs）对乳腺癌细胞的影响备受关注。尽管大部分基础实验研究证明ADSCs具有“促肿瘤”的作用,但是临床病例调查分析结果却有所不同。本文系统性回顾了ADSCs的生物学特性,ADSCs在乳腺癌肿瘤微环境中的作用,ADSCs对乳腺癌细胞的影响以及自体脂肪填充或移植的临床现状,对实验室基础研究及临床现状进行综述。     

非编码RNA调控乳腺癌干细胞干性的研究进展

随着高通量技术的发展和表观遗传学的深入研究,人们发现基因组大量的非编码RNA(noncoding RNA,ncRNA)转录本,其能从基因组上转录而来但并不翻译成蛋白,在多水平、多途径的调节基因表达,参于生物各个层面的重要生物学行为,与肿瘤发生发展关系密切,是肿瘤研究领域热点。乳腺癌干细胞在乳腺癌的发生发展中起着非常重要的作用。目前研究已经证实了一些ncRNA与乳腺癌动态干性相关,ncRNA被发现作为影响干性的崭新靶点。本文就ncRNA在调控乳腺癌干细胞干性的的相关研究进展作一综述。     

AMD3100-mediated production of interleukin-1 from mesenchymal stem cells is key to chemosensitivity of breast cancer cells

Breast cancer cells (BCCs) can remain quiescent for a long period, before detection and during remission. Mesenchymal stem cells (MSCs) exert both protective and growth support of BCCs. Intercellular interactions between MSCs and BCCs partly occur through membrane-bound CXCL12 (SDF-1α) and its receptor, CXCR4. MSCs can protect BCCs by suppressing immune cytotoxicity and concomitant induction of regulatory T-cells. This study investigated how the cellular interactions between MSCs and BCCs can be targeted to sensitize the BCCs to chemotherapy. Knockdown of CXCR4 and CXCL12 indicated that these molecules are involved in reduced proliferation of MDA-MB-231 and T47D BCCs. We therefore treated co-cultures of MSCs and BCCs with the CXCR4 antagonist, AMD3100, and showed that this treatment led to cycling of BCCs with increased sensitivity to carboplatin, although the effectiveness of carboplatin required the presence of AMD3100. Cytokine array analyses and transwell cultures indicated that AMD3100 caused an increase in BCC proliferation by inducing the production of IL-1α and IL-1β in MSCs after uncoupling from BCCs. The findings with cell lines were validated with primary BCCs from the blood of patients, and in nude BALB/ c mice. MDA-MB-231 was injected in the dorsal flank of mice. The tumors were treated with IL-1 receptor antagonist, AMD3100 and/ or carboplatin. The results verified a critical role for IL-1 in transitioning MSCs from protective to supportive with respect to BCC growth. The clinical significance of these studies was further highlighted in preliminary studies that detected circulating MSCs in obese, but not non-obese patients. Since obese breast cancer patients show poor outcome, these findings underscore that importance of MSCs in consideration for future development of efficient therapy.     

5-FU对小鼠乳腺癌4T1细胞株中肿瘤干细胞样细胞的富集作用

目的:探讨以氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)处理并通过荷瘤小鼠模型体内传代的方法富集乳腺癌干细胞样细胞的可行性,为靶向肿瘤干细胞治疗奠定基础.方法:以乳腺癌细胞株4T1皮下接种小鼠制备荷瘤模型,以一定剂量5-FU腹腔注射4周;处死小鼠后取肿瘤组织制成细胞悬液,并接种小鼠制备下一代小鼠荷瘤模型,5-FU处理及再次传代方法同上,共传4代.对照组小鼠给予生理盐水注射,其余处理同模型组.流式细胞术检测各代肿瘤组织中CD44+ CD24-/low细胞比例,Hoechast 33342染色法检测侧群(side population,SP)细胞的比例,免疫组化法检测CD55和ALDH1蛋白的表达,倒置显微镜观察乳腺癌细胞微球体的形成,小鼠致瘤实验检测不同肿瘤细胞的致瘤能力.结果:各代对照组小鼠模型肿瘤组织中CD44+CD24-/low细胞比例为(11.5±0.9)％,SP细胞比例为(9.7±1.3)％,ALDH1表达阴性,CD55强阳性表达细胞数为(0.6±0.3)％,乳腺癌细胞微球体比例为(0.5±0.2)％;5-FU处理组4代小鼠模型肿瘤组织中CD44+ CD24-/low细胞比例分别为(49.8±1.2)％、(56.8％±1.7)％、(66.4±1.5)％、(69.0±1.6)％,SP细胞比例分别为(25.0±1.2)％、(42.6±2.8)％、(58.4±2.1)％、(61.3±2.6)％,ALDH1阳性表达细胞比例为(3.8±0.7)％、(14.1±2.4)％、(25.2±3.1)％、(27.5±2.7)％,CD55强阳性细胞比例为(7.8±1.6)％、(10.1±2.0)％、(15.6±1.4)％、(17.3±1.9)％,乳腺癌细胞微球体形成比例为(5.9±0.4)％;两组各相应指标之间差异均具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01).5-FU作用后富集了肿瘤干细胞的第3代肿瘤细胞的致瘤作用显著强于对照组细胞(P＜0.05).结论:5-FU作用并通过荷瘤小鼠体内传代能够富集小鼠乳腺癌4T1细胞株中的肿瘤干细胞样细胞.     

Let －7c 通过阻断雌激素激活的 Wnt 信号通路活性而抑制乳腺癌干细胞的自我更新能力

目的：探究 Let －7c 是否能通过 Wnt 信号通路调控乳腺癌干细胞自我更新能力。方法：分析乳腺癌临床样本中 Let －7家族成员的表达情况,检测 Let －7与 ERα的相关性,进一步探讨 Let －7c 与 Wnt 通路活性分子表达的相关性;在细胞试验中,通过 ALDH 流式细胞仪分选法及微成球实验分选乳腺癌干细胞;采用免疫印迹、荧光素酶报告试验及免疫荧光实验,验证 Let －7c 与 ERα－3＇UTR 是否能直接结合。结果：Let －7家族成员在乳腺癌组织中高表达,并且 Let －7b 和 Let －7c 的表达与患者临床预后显著相关;Let －7c 表达与ERα表达呈负相关,Let －7c 表达与 Wnt 信号通路活性分子呈负相关;Let －7c 能够抑制雌激素受体阳性乳腺癌干细胞自我更新能力;Let －7c 能够直接结合到 ERα－3＇UTR 上,进而抑制 ERα的表达和雌激素激活的Wnt 信号通路。结论：我们的研究首次证实了 Let －7c 通过抑制雌激素激活的 Wnt 通路活性,而对肿瘤干细胞的自我更新能力产生抑制作用。     

MMPs与乳腺癌侵袭转移研究的现状

目的:探讨基质金属蛋白酶(MMPs)在肿瘤侵袭和转移过程中的作用机制及其在乳腺癌临床诊断与治疗中的应用价值.方法:以乳腺癌、侵袭转移和MMPs为关键词,检索近几年PubMed全文.纳入标准:1)肿瘤转移机制的最新研究进展;2)MMPs结构及生物学特性的研究;3)与乳腺癌相关的MMPs的最新研究进展.根据纳入标准,最后纳入分析28篇文献.结果:MMPs不仅降解细胞外基质,还促进或抑制肿瘤血管的新生,以及诱导肿瘤细胞免疫耐受.MMPs在乳腺癌中的特异性高表达,为乳腺癌的早期诊断与治疗提供了一种新思路.结论:MMPs与乳腺癌侵袭转移关系尤为密切,将有望成为乳腺癌临床研究中重要的诊断及判断预后的指标.