血小板生成素研究进展

血小板生成素研究进展潘峰石远凯王奇璐综述３０年前即有人证明，把经处理后患严重血小板减少症的动物血浆给其它动物注射后，能明显增加其血液中血小板的数量。巨核细胞集落（ＣＦＵ－Ｍｅｇ）培养也证明这种血浆具有刺激巨核系祖细胞增殖分化和巨核细胞成熟的活性，因此...     

重组人血小板生成素治疗肿瘤化疗后血小板减少的临床观察

目的：评价重组人血小板生成素（rhTPO）治疗肿瘤化疗后血小板减少的疗效和不良反应.方法：采用自身对照交叉研究方法,对第1周期（对照组）化疗后血小板（PLT）≤75×10^9/L的38例实体肿瘤患者于第2周期采用相同化疗方案,随机分为A组和B组（治疗组）,每组19例.A组：第2周期化疗前3天开始皮下注射rhTPO（15 000U）,每日1次,连用7d;B组：第2周期化疗结束后6～24 h注射rhTPO（15 000 U）,每日1次,连用7d.结果：与对照组相比,A组和B组血小板减少程度和持续时间差异有统计学意义（P＜0.05）;A组与B组比较,血小板最低值、血小板≤50×10^9/L持续时间及血小板恢复至≥100×10^9/L时间差异有统计学意义（P＜0.01）.结论：rhTPO可减少PLT降低程度和持续时间,提前给药效果更佳,且无严重不良反应.     

重组人血小板生成素治疗脓毒症血小板减少症

目的 评价重组人血小板生成素(recombinant human thromobopoietin,rhTPO)对脓毒症相关血小板减少症的疗效和安全性.方法 前瞻、对照方法观察2009年1月至2009年11月入住天津市第一中心医院ICU的脓毒症并发生血小板减少的患者,外周血血小板计数≤40×109 L-1且主治及以上医师认为有必要升高血小板治疗的脓毒症患者为研究对象,排除恶性肿瘤、6个月内接受过免疫调节剂治疗、年龄＜14岁或＞75岁、心肺复苏后、入院24 h内转出或死亡者及终末期肝或肾功能衰竭者.将入选43例患者根据"不平衡指数最小的分配原则"随机分为特比奥(rhTPO)组(21例)和静脉注射用人免疫球蛋白(Intravenous Immunoglobulin,IVIG)组(22例),rhTPO组在综合治疗的基础上加用特比奥300 U·kg-1·d-1,2～8 d,IVIG组则在综合治疗的基础上加用静脉注射用人免疫球蛋白400 mg·kg-1·d-1,连用5 d.观察比较两组患者治疗后第1,2,3,5,7天外周静脉血血小板计数以及凝血指标、肝肾功能、出血及血制品输注情况、ICU住院时间、治疗费用等指标,随访并比较28 d病死率等预后情况.两组间参数的比较采用独立样本t检验,计数资料进行χ2检验.结果 rhTPO组治疗后血小板恢复最高值明显高于IVIG组(t=2.21,P=0.032);rhTPO组血小板最低值和最高值的差值明显大于IVIG组(t=7.40,P＜0.001).治疗前两组血小板计数差异无统计学意义(t=0.458,P＞0.05),用药第2天、第3天rhTPO组血小板计数升高明显高于IVIG组(t=2.166和t=2.132,P=0.036和P=0.041),两组存活病例用药第3天rhTPO组血小板计数明显高于IVIG组(t=2.28,P=0.032),两组出血发生率差异无统计学意义(χ2=0.720,P＞0.05),但rhTPO组血小板及血浆输注量明显少于IVIG组(t=2.038和t=2.252,P=0.048和P=0.030).两组ICU住院时间及病死率差异无统计学意义(t=0.91和χ2=0.264,P＞0.05),但rhTPO组用药平均消费显著低于IVIG组(t=16.93,P＜0.001).所有病死病例治疗前血小板计数显著低于存活组(t=3.448,P=0.001).rhTPO组无一例发生不良反应.结论 重组人血小板生成素可促进脓毒症相关血小板减少症血小板计数的恢复,减少患者血制品输注量,降低医疗费用且安全可靠.

Abstract：

Objective To evaluate the efficacy and safety of rhTPO (recombinant human thromobopoietin) employed for the treatment of sepsis-associated thrombocytopenia. Method There were 47 patients with sepsis-associaiod thrombocytopcnia eligible for the prospective, randomized (random number) and controlled clinical study from January 2009 to November 2009 in ICU of the Tianjin First center Hospital. According to the principle of minimum distribution imbalance index, these patients were randomly divided into the rhTPO group (n = 21) and the IVIG (intravenous immunoglobulin) control group (n = 22). In the rhTPO group, rhTPO was given subcutaneously to patients in a dose of 300 U/kg/d for 2 ～ 8 d, and in the IVIG control group, IVIG was used instead of rhTPO in a dose of 400 mg/kg/d for 5 days. Laboratory tests included blood routine examination, hepatic function, kidney function, coagulation function. The amount of blood products used, bleeding events, the days of ICU and hospital stay, total therapy cost and 28-day mortality were compared between two groups. Results The maximal platelet count in the rhTPO group was significantly higer than that in the contral group (t = 2.21, P =0.032). The mean value of difference between minimal and maximal platelet counts in the rhTPO group was much higher than that in the control group (t =7.40, P ＜0. 001). The average platelet count was no statistical difference between two groups before treatment (t =0. 458, P ＞ 0.05), but the average platelet counts in the rhTPO group were significantly higer than those in the contral group on the second and third day after treatment(t = 2. 166 and t = 2. 132, P =0. 036 and P =0.041. There were no statistical differences in incidence of bleeding, length of ICU stay and mortality between two groups (χ2 =0.720, t =0.91 and χ2 =0.264, P ＞0.05) , but the amounts of plasma and platelet transfusion were significantly less in the rhTPO group than those in the control group (t = 2.038 and t =2.252, P=0.048 and P=0.030) and the medical cost was cut down significantly in rhTPO group (t = 16.93, P ＜ 0.001). There was no adverse reaction occurred during period of observation. Conclusions The rhTPO can significantly increase platelet count, and decrease the amount of blood transfused and the medical cost. The administration of rhTPO is safe and efficient for the treatment of sepsis-associated thrombocytopenia.     

重组人血小板生成素联合减量糖皮质激素治疗老年免疫性血小板减少症

目的:总结重组人血小板生成素(rhTPO)联合减量糖皮质激素治疗老年免疫性血小板减少症(ITP)的疗效及不良反应.方法:将老年ITP患者29例分为治疗组和对照组, 治疗组15例采用rhTPO联合减量泼尼松治疗;对照组14例采用标准剂量泼尼松治疗,比较两组疗效及不良反应.结果:治疗组总有效率86.67%,对照组71.43%;随访3个月,治疗组长期反应率78.57%,对照组长期反应率50%.治疗组患者不良反应轻微,无一例终止治疗.结论:rhTPO联合减量糖皮质激素治疗老年ITP疗效佳,无严重药物不良反应,是治疗老年ITP一种安全有效的治疗措施.     

重组人血小板生成素治疗儿童重症免疫性血小板减少症25例临床观察

本研究旨在通过对国产重组人血小板生成素（rhTPO）治疗儿童重症免疫性血小板减少症（ITP）的临床资料分析,探讨儿童患者使用rhTPO的疗效及安全性。采用回顾分析方法,收集北京儿童医院2009年12月-2012年11月收入院的25例予rhTPO治疗（连续14d）的重症免疫性血小板减少症患儿临床资料。分析rhTP0治疗儿童重症免疫性血小板减少症的疗效及安全性。结果表明：25例病例用药前血小板中位数为4×10^9／L（0×10^9／L-10×10^9／L）,用药后最高值中位数为71×10^9／L（14×10^9／L-439×10^9／L）,升至最高值中位时间为11d（范围3—15d）。停用TPO后,血小板计数逐渐下降。疗效分析显示,完全反应11／25例（44％）,有效8／25例（32％）,无效6／25例（24％）,总有效率19／25（76％）。对于治疗有效的患者,用药后血小板最高值中位数为112×10^9／L（43×10^9／L-439×10^9／L）,升至最高值中位时间为12d（范围7—15d）;达到有效疗效的平均中位时间为4d（范围1—11d）。治疗有效者停药2周时平均血小板计数仍显著高于治疗前（P〈0．05）。12例子rhTPO治疗前用足量丙种球蛋白治疗无效的病例,在rhTPO治疗结束后予丙种球蛋白治疗有效。应用rhTPO治疗期间,2例患者出现轻微不良反应,用药后及随访过程中未发现其他相关副作用。结论：儿童重症ITP应用rhTPO治疗安全有效,可以帮助患儿更平稳度过严重出血的危险期,但rhTPO作用不持久,停用后血小板计数逐渐回落,需维持治疗以巩固疗效。     

重组人促血小板生成素对化疗后血小板减少症的临床疗效

目的:探讨重组人促血小板生成素治疗急性白血病化疗后血小板减少症的临床效果。方法:选取2013年1月~2017年1月我院收治的经化疗后造成血小板减少的急性白血病患者94例为研究对象,随机分为对照组和观察组各47例。观察组给予重组人促血小板生成素(rhTPO)治疗,对照组给予重组人白介素-11(rhIL-11)治疗。比较两组临床疗效及不良反应发生情况。结果:两组治疗前血小板计数比较无显著性差异(P0.05);治疗后观察组血小板计数明显优于对照组(P0.05);观察组血小板计数50×10~9/L的持续时间、升高至75×10~9/L及100×10~9/L所需时间均明显短于对照组(P0.05);观察组患者不良反应发生率明显低于对照组(P0.05)。结论:重组人促血小板生成素治疗急性白血病化疗后血小板减少症效果显著,可明显改善患者血小板减少,且安全性较高,值得临床推广应用。     

重组人血小板生成素联合减量糖皮质激素治疗老年免疫性血小板减少症的观察及护理

总结31例免疫性血小板减少症患者应用重组人血小板生成素联合减量糖皮质激素治疗的观察及护理。认为护理重点为做好心理护理,提高患者治疗信心,掌握正确的给药方法,加强药物不良反应的观察与护理,同时做好皮肤、黏膜出血及颅内出血的观察与预防,避免加重出血,顺利完成治疗。31例均完成1疗程的治疗,显效15例,良效13例,进步3例,总有效28例。     

重组人血小板生成素联合糖皮质激素治疗成人原发免疫性血小板减少症的临床观察

目的:评价重组人血小板生成素(rh TPO)联合糖皮质激素治疗新诊断成人原发免疫性血小板减少症(ITP)的有效性和安全性。方法:选取2018年9月-2019年10月新诊断ITP患者34例,男11例、女23例,中位年龄52(20-76)岁,分为试验组(17例)和对照组(17例)。试验组给予rhTPO 300 IU/(kg·d)联合糖皮质激素治疗;对照组给予rhTPO(15 000 IU/d)联合糖皮质激素治疗。比较两组患者治疗后血小板数、血小板增幅以及总有效率,观察药物的不良反应。结果:试验组治疗后d 14 PLT数及PLT增幅均明显高于对照组基线水平(P<0.05)。治疗后d 3、7试验组和对照组PLT数及PLT增幅差异均无统计学意义(P>0.05)。试验组与对照组在d 7、l4的完全缓解率、总反应率差异均无统计学意义(P>0.05)。试验组、对照组分别有13、12例患者进行了血小板输注。试验组出现轻度肝酶升高、轻微肌肉酸痛不适各1例,对症处理后恢复正常。结论:与常规剂量相比,足剂量rhTPO联合糖皮质激素治疗新诊断ITP患者,d 14血小板数、较基线PLT增幅更大,...     

重组人血小板生成素联合糖皮质激素治疗系统性红斑狼疮血小板减少的效果观察

目的观察重组人血小板生成素(rhTPO)联合糖皮质激素治疗系统性红斑狼疮血小板减少(SLE/ITP)患者的疗效。方法选取2018年9月～2019年1月在中山大学附属第一医院接受治疗的SLE/ITP患者60例,随机分为对照组及观察组各30例。对照组患者予以糖皮质激素治疗,观察组患者予以rhTPO联合糖皮质激素治疗。比较两组治疗有效率,观察治疗前后PLT、血红蛋白、白细胞计数水平变化及不良反应发生情况。分析治疗前后两组患者自身抗体阳性例数变化及抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(ds-DNA抗体)含量变化。结果观察组治疗有效率高于对照组,差异有统计学意义(P0.05);PLT计数高于对照组,差异有统计学意义(P0.05),血红蛋白、白细胞计数与对照组比较差异无统计学意义(P0.05);抗Sm抗体阳性率、血清ANA及抗ds-DNA水平低于对照组,差异有统计学意义(P0.05),治疗前后两组患者抗RNP、SS-A、SS-B、Scl-70和JO-1抗体阳性率比较,差异无统计学意义(P0.05)。两组患者均未出现明显不良反应。结论 rhTPO联合糖皮质激素治疗SLE/ITP疗效显著,且安全性高。     

重组人血小板生长因子促进受照射小鼠巨核系和红系造血的恢复(英文)

血小板生长因子(TPO)是巨核细胞系唯一的特异性生理性正调控因子。它可诱导造血干、祖细胞向巨核细胞系分化,促进巨核细胞的发育成熟及血小板的生成和释放。为了研究TPO的生物活性,我们给~(60)Co照射小鼠腹腔注射重组入TPO (rhTPO),每天0.2mg/kg体重或0.3mg/kg体重,连续20天。检测了小鼠的外周血象及骨髓造血祖细胞的培养。结果rhTPO治疗组小鼠的外周血血小板计数下降较慢,并且提前恢复,尤其是在0.3mg/kg体重组(P<0.05-P<0.01)。骨髓造血祖细胞培养见rhTPO治疗组小鼠的骨髓CFU-MK和BFU-E(10天),较对照组明显增高(P<0.01)。骨髓GM-CFU与对照组比较无显著差别。因此,我们认为rhTPO可促进受照小鼠巨核细胞系和红细胞系造血的重建,是临床治疗骨髓抑制性血小板减少的有希望的生物治疗药物。     

重组人血小板生成素基因的COS—7细胞及在小鼠体内的转移与表达

为了观察重组血小板生成素(thrombopoietin,TPO)基因在COS-7细胞及在小鼠体内的表达,应用DNA重组技术构建了含TPO基因的真核表达质粒pcd2/TPO,用脂质体法将其转染COS-7细胞,用裸质粒DNA直接注射加电脉冲的方法将pcd2/TPO质粒转移到小鼠骨骼肌中.用RT-PCR及ELISA法检测到TPO基因在COS-7细胞的瞬时表达,MTT法显示其有刺激TPO依赖细胞系增殖的活性.RT-PCR及免疫组织化学染色可检测到TPO基因在转基因小鼠骨骼肌的表达,ELISA法定量检测转基因组小鼠血清TPO浓度为(1 185±264)ng/L,明显高于正常小鼠的TPO浓度(250±76)ng/L.本实验实现了TPO基因在小鼠体内和COS-7细胞的转移,为今后TPO基因治疗的研究奠定了实验基础.     

重组人血小板生成素治疗肿瘤化疗后血小板减少的临床观察

目的评价重组人血小板生成素（rhTPO）治疗肿瘤化疗后血小板减少的疗效和安全性。方法 2008年12月2009年10月收住恶性肿瘤患者45例,在化疗后出现血小板减少,随机分为A、B组,A组皮下注射rhTPO（15000U/d）,B组皮下注射白细胞介素-11（1.5mg/d）,动态监测注射后血小板生长情况。结果 A组血小板计数的最低值明显高于B组（P〈0.05）;A组血小板开始恢复时间较B组明显缩短（P〈0.01）;血小板恢复至100×109/L以上所需时间A组较B组明显缩短（P〈0.05）,分别为（6.18±4.20）和（10.46±4.54）d,血小板恢复的最高值两组差异无统计学意义（P〉0.05）;B组有2例患者化疗后需要输入外源性血小板,A组无患者需要输入血小板;与B组比较,A组较少发生不良反应,患者可以耐受。结论重组人血小板生成素是一种治疗化疗后出现血小板减少的有效方法。     

四氧化三铁超微粒子的毒性及其在小鼠体内的分布和排泄

研究Ｆｅ３Ｏ４超微粒子的毒性及其在小鼠体内的分布和排泄状况。结果：静脉注射Ｆｅ３Ｏ４超微粒子的小鼠半数致死量（ＬＤ５０）为２０２２ｍｇ／ｋｇ体重。犬长期毒性试验观察到，血常规、肝、肾功能均在正常值范围内，心电图显示，在短时间内，心率有一过性增高，其间Ｑ－Ｔ间期缩短，少数犬伴ＳＴ段轻度下移，但Ｐ－ＱＲＳ－Ｔ波群未见明显异常改变。病理检验发现，肝、脾有不同程度肿大，其组织未见坏死。采用同位素示踪法证实     

血小板生成素对猴急性放射病的治疗

本实验观察了重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin,rhTPO)10μg·kg~(-1)·d~(-1)×21对5.0Gy300kV X线(20cGy/min)照射所致猴急性放射病的治疗效果。治疗组照后第一周内,外周血小板轻度升高至105％—114％,第7天开始下降,第10天达最低值(45％);此后开始迅速回升,第14天达照前值水平,第21天达最高值(311％),第30天仍为263％。对照组照后前6天外周血小板波动在67％—95％,第7天开始迅速下降,第16天达最低值9％,仅为治疗组的1/17(P<0.001);此后开始缓慢回升,第30天仍未恢复到照前水平。外周血网织红细胞数两组动物照后均迅速下降,治疗组于照后第8天达最低值(11％),低于照前值50％的时间为8天,第12天开始迅速回升,第20天达最高值(402％);对照组动物下降程度更为迅速,第8天仅为照前值的9％,低于照前值50％的时间长达16天,第27天达治疗组的最高值水平。病程极期对照组动物均接受了2—3次血小板悬液或全血输注,而治疗组动物均不需要输血或输血小板悬液。以上结果表明,重组人血小板生成素可明显地促进照射动物造血功能的恢复,尤其是促进巨核细胞生成血小板的恢复更为明显。     

重组人血小板生成素对体外培养基质细胞的影响

本研究观察rhTPO有无促进骨髓纤维化的作用。用改良Dexter培养法进行体外不同浓度rhTPO作用下的基质细胞培养，在培养的不同时间用MTT法检测细胞增殖活性，用光学显微镜和扫描电子显微镜观察细胞形态变化，用细胞化学方法观察细胞ALP、PAS、AS—DNCE及纤维染色的变化，用免疫组织化学方法检测纤维连接蛋白，及层黏蛋白和Ⅳ型胶原的变化，用流式细胞术检测细胞表面抗原。结果表明：rhTPO可刺激基质细胞增殖，且随浓度增加而增高；细胞增殖活性随浓度增加而增强，但不随作用时间延长而增加；培养第3天，各组细胞明显贴壁，细胞呈椭圆形，第7天可见散在分布的梭形细胞，第12—14天，细胞排列呈一定的方向性，似漩涡状，细胞为长梭形，70％-80％的瓶底被细胞覆盖。第16—18天细胞覆盖达90％以上，细胞形态均为螺旋状排列的长梭形，类似成纤维细胞形态，瑞氏-姬姆萨染色显微镜下观察主要为成纤维细胞，还有极小部分巨噬细胞，内皮细胞和脂肪细胞，对照组与实验组之间无明显差异。培养14—42天的贴壁细胞，PAS显示为阳性，ALP染色和氯醋酸AS—D萘酚酯酶染色显示为弱阳性，对照组与实验组之间无明显差异；用Masson氏三色和Gomori染色法染色，胶原纤维和网状纤维显示均为阴性；纤维连接蛋白，层黏蛋白和Ⅳ型胶原染色在对照组与实验纽均显示为阳性，但实验组阳性均似稍强，这种阳性并没有随着培养时间的延长而增强；在扫描电镜下观察到随着培养时间延长，细胞表面的绒毛、纤维从无到有，细胞从单层到多层，并逐渐出现新生成的纤维细胞，但对照组与实验各组之间未见明显差异；rhTPO对CD34、CD45、CD105、CD106、CD166的表达无明显影响。结论：rhTPO不影响基质细胞的组织化学特性，纤维染色和扫描电镜观察也未发现有促进纤?     

重组人血小板生成素治疗化疗相关性血小板减少的研究

目的 观察重组人血小板生成素（rhTPO）治疗肺癌患者化疗所致血小板减少的疗效和不良反应.方法 采用病例自身对照研究,对第一个周期（对照组）化疗后血小板（PLT）≤50×109/L的18例肺癌患者,在下一周期（治疗组）所有患者接受5次rhTPO 15,000u皮下注射（SC）,三次化疗前（第-3、-2、-1天）,两次化疗后（第1、8天）,两个周期化疗方案均为吉西他滨1.0g/m2第1、8天＋顺铂75m/m2第1天,监测两研究组血小板计数变化及毒副反应.结果 在化疗后3、6、9、12、15、18、21天,治疗组平均血小板计数均高于对照组,治疗组和对照组化疗后血小板最低时间分别出现在第15天和第12天,最低值分别为（56±13.0）×109/L和（33.8±14.0）×109/L,两组差异有统计学意义.对照组有4例患者输注血小板,而治疗组无一例.无明显不良反应发生.结论 通过合理的rhTP0使用方法（三次化疗前,两次化疗后）可以明显地降低化疗相关性血小板减少的发生,无明显不良反应.     

重组人血小板生成素对比重组人白细胞介素-11治疗肺癌化疗后血小板减少的临床观察

目的对比观察重组人血小板生成素（rhTPO）和重组人自细胞介素-11（rhIL．11）治疗非小细胞肺癌患者化疗所致血小板减少的疗效和安全性。方法选择2007年-2009年化疗后血小板计数〈75×109几的肺癌患者共40例,其中TPO组和IL-11组各20例,分别给予相应的治疗。结果化疗后TPO组和IL-11组的血小板计数最低值分别为（58．6±13．6）X109／L和（59．3±12．1）×10^9／L,两组差异无统计学意义;Ⅲ度以上血小板减少持续时间、血小板计数恢复至正常时间以及血小板计数恢复最高值,两组均有统计学差异;TPO组中有2例输注外源性血小板,IL-11组有4例（P〉0．05）TPO组和IL-11组不良反应发生率分别为10％和60％（P〈0．01）。结论对非小细胞肺癌化疗后血小板减少的患者,应用rhTPO治疗更安全有效。     

重组血小板生成素对再生障碍性贫血患者巨核祖细胞的作用

应用重组血小板生成素(rTpo)对17例再生障碍性贫血(AA)患者进行CFU-MK和CFU-GM培养。研究结果表明:①Tpo 10ng/ml为CFU-MK培养的最佳浓度;②AA患者CFU-GM和CFU-MK增殖均明显低于正常人,P<0.001;③AA患者CFU-MK增殖较CFU-GM更低(CFU-MKx 3.2,CFU-GMx 17.5);④Tpo对骨髓小剂量照射后CFU-MK的增殖有促进恢复,对血小板的减少起到积极预防作用。     

重组人血小板生成素治疗老年慢性免疫性血小板减少性紫癜的疗效观察

目的:评价重组人血小板生成素(recombinant humanized thrombopoietin,rhTPO)治疗老年慢性免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenia,ITP)的临床疗效和不良反应.方法:对2008年1月-2012年12月收治的25例慢性ITP老年患者,皮下注射rhTPO 300 U/(kg·d),每天1次,共14 d或至血小板计数≥100×109/L时,停止给药.停药后继续观察14d.依据成人ITP诊治中国专家共识(修订版)的标准进行临床疗效和安全性分析和评估.结果:经rhTPO治疗后,完全反应7例,有效13例,总有效率为80.0 ％(20/25).用药后血小板计数最高值平均达到(146.18±83.96)×109/L,停药后血小板计数缓慢下降,治疗后第28天血小板计数回落至(85.40±39.53)×109/L,均显著高于治疗前的血小板计数(15.30±7.97)×109/L(P＜0.01),但白细胞计数和血红蛋白含量在治疗前后差异无统计学意义(P＞0.05).rhTPO对凝血酶原时间、活化的部分凝血活酶时间和纤维蛋白原无显著影响(P＞0.05).治疗过程中出现的不良反应主要有嗜睡、头晕和乏力,分别为4例、3例、3例,腹泻和皮疹各1例.结论:rhTPO是治疗老年慢性ITP有效而且耐受性较好的治疗药物.