趋化因子受体CCR7及配体对肿瘤生物学行为的影响

在正常和非正常的生理状况下，趋化因子受体通过与其配体的结合在体内发挥着多种生物学作用。全文就新近发现的趋化因子受体CCR7及其配体CCL21和CCLl9的研究进展作一综述。     

CCL19/21-CCR7生物学轴与肿瘤转移

肿瘤转移有其选择性和特异性,不同组织来源的肿瘤易向某些特定的组织和器官如淋巴结、肺、肝、骨等转移,但人们对其机制知之甚少。近年来,发现不少趋化因子及其受体在肿瘤的转移中扮演重要角色。现就CCL19/21-CCR7生物学轴在肿瘤转移中的作用作一综述。     

CCL19/21-CCR7生物学轴与肿瘤转移

肿瘤转移有其选择性和特异性,不同组织来源的肿瘤易向某些特定的组织和器官如淋巴结、肺、肝、骨等转移,但人们对其机制知之甚少。近年来,发现不少趋化因子及其受体在肿瘤的转移中扮演重要角色。现就CCL19/21-CCR7生物学轴在肿瘤转移中的作用作一综述。     

NDV7793对小鼠肺腺癌皮下移植瘤组织CCL21/CCR7表达的影响

摘 要：［目的］研究NDV7793影响小鼠肺腺癌皮下移植瘤CCL21/CCR7表达来抑制小鼠肺腺癌皮下移植瘤转移的机制。［方法］建立小鼠肺腺癌皮下移植瘤模型。用PBS、顺铂和NDV7793给药对移植瘤进行治疗,每两天给移植瘤瘤内注射1次,一共进行5次注射。11d后杀死小鼠取出移植瘤。观察小鼠胸腔有无肿瘤转移,免疫组化检测移植瘤癌旁组织有无肿瘤细胞浸润,流式细胞术检测移植瘤细胞CCR7表达水平,ELISA检测移植瘤CCL21和CCL19。［结果］ PBS阴性实验组免疫组化实验结果显示移植瘤癌旁组织出现明显肿瘤细胞浸润。NDV7793组免疫组化实验结果显示移植瘤癌旁组织未发现有肿瘤细胞浸润。流式细胞术检查发现,NDV7793实验组的CCR7相对于PBS阴性组及顺铂阳性对照组明显降低。ELISA实验显示,NDV7793组CCL21表达水平高于PBS阴性对照组（P=0.049）及顺铂阳性对照组（P=0.046）,差异具有统计学意义。PBS阴性组、NDV7793组及顺铂阳性对照组CCL19水平差异无统计学意义。［结论］ NDV7793在治疗小鼠肺腺癌皮下移植瘤上,可通过上调CCL21和下调CCR7来抑制肺腺癌细胞的浸润和转移。     

CCL21在人结肠癌SW480细胞侵袭过程中的作用

背景与目的：既往研究显示趋化冈子受体CCR7在胃肠道肿瘤中表达上调,并与淋巴管浸润和淋巴结转移相关。本研究旨在探讨趋化因子CCL21及其受体CCR7在人结肠癌SW480细胞体外侵袭中的作用。方法：在趋化因子CCL21作用的条件下,用划痕实验和Transwel!小室检测SW480细胞侵袭能力．免疫印迹检测SW480细胞中金属基质蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9．MMP-9）表达;CCL21预处理的SW480细胞在含足叶乙甙（VP—16）的体系中培养,MTr法检测细胞增殖活力,流式细胞术和Hoechst33258染色检测细胞凋亡。结果：CCL21（100ng／mL）组中SW480细胞向划痕处爬行的速度明显快于阴性对照组：阴性对照组与CCL21（100ng／mL）组中穿膜细胞数分别为（48±4）个和（113±7）个,差异有统计学意义（P〈0．05）;CCL21（100ng／mL）组中MMP-9的相对表达水平为0．83±0．02,高于阴性对照组的0．38±0．0l（P〈0．05）。CCL21单独作用不能促进SW480细胞增殖;VP-16组中SW480细胞的增殖抑制率为68．3％,CCL21预处理增强SW480细胞活力,CCL21（100ng／mL）中抑制率降至47．4％：VP-16组与CCL21（100ng／mL）组中凋亡率分别为（65．2±5．2）％和（48．7±3．1）％,差异有统计学意义（P〈0．05）。结论：CCL21／CCR7可以促进结肠癌SW480细胞的体外侵袭力,并增强其在微环境中的生存能力。     

CCR7： 肿瘤治疗及疗效评价中的新靶点

趋化因子受体7(CC chemokine receptor 7,CCR7),主要表达于树突状细胞、淋巴细胞和各种肿瘤细胞表面,在树突状细胞抗肿瘤免疫应答和促进肿瘤侵袭和淋巴转移过程中发挥着不容忽视的作用。一方面,CCR7使活化的成熟DC通过输入淋巴管进入淋巴结,引导负载抗原的(dendritic cell,DC)从肿瘤部位迁移至淋巴组织,在诱导DC的抗肿瘤免疫反应中起重要作用;另一方面,CCR7在多种肿瘤如乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、胃癌等中表达,而淋巴结中丰富的CCL21则能趋化CCR7阳性的肿瘤细胞向淋巴结转移,直接导致肿瘤的扩散。CCR7在免疫细胞和肿瘤细胞共同表达的这一特点决定了其很有可能成为DC疫苗免疫效果和DC功能评价,以及某些实体瘤淋巴结转移评价乃至治疗的新靶点。     

CCL20及其受体CCR6在大肠癌中的表达及其意义

 目的　观察趋化因子CCL20及其受体CCR6在大肠癌组织中的表达及其与临床病理特征的关系,探讨其对大肠癌肝转移的影响。方法　采用荧光定量反转录聚合酶链反应（Q-RT-PCR）方法检测123例行大肠癌根治术患者的大肠癌组织、正常肠黏膜组织及其中19例大肠癌肝转移组织及肝转移灶旁肝组织中CCL20和CCR6 mRNA表达情况。结果　趋化因子受体CCR6在大肠癌组织及相应的肝转移组织中呈高表达（分别为2.100±0.216,1.530±0.172）,与正常肠黏膜组织（0.636±0.190）比较,表达水平差异有统计学意义（t值分别为-3.778、-1.598,均P＜0.05）;肝转移灶旁组织（0.597±0.247）与正常肠黏膜组织比较,表达水平差异无统计学意义（t＝-0.200、P＞0.05）。趋化因子CCL20 mRNA在大肠癌肝转移组织及肝转移灶旁组织中高表达（分别为1.780±0.126,3.461±0.134）,与正常肠黏膜组织（0.759±0.072）比较,表达水平差异有统计学意义（t值分别为-2.087、-5.607,P＜0.05）。在大肠癌肝转移组织中,CCL20 mRNA的表达量明显高于无大肠癌肝转移组织,差异有统计学意义（t＝-8.357,P＜0.05）。CCR6／ CCL20轴的mRNA表达与患者性别（U值分别为0.360、0.530）、年龄（U值分别为0.089、0.436）及肿瘤分期（U值分别为0.063、0.129）无相关性（均P＞0.05）,而CCR6及CCL20 mRNA的表达与大肠癌的远处转移（U值分别为0.002、0.032）及淋巴结转移（U值分别为0.013、0.007）有一定的相关性（均P＜0.05）。结论　CCR6／CCL20信号轴在大肠癌组织中的表达与大肠癌肝转移的形成有相关性。     

CCL21/CCR7轴促进人肺癌A549细胞的趋化与侵袭

目的：研究CCL21/CCR7轴对肺癌A549细胞定向趋化与侵袭活性的影响.方法：RT-PCR法从临床肺腺癌标本中扩增出CCR7编码区序列,定向克隆至载体pEGFP-N1中,稳定转染A549细胞,Boyden小室法检测转染前后A549细胞对CCL21的趋化和侵袭活性的改变.结果：CCL21作用下多聚碳酸酯膜背面的转染后A549细胞数明显多于转染前的A549细胞数.结论：CCL21/CCR7轴能够促进A549细胞的趋化与侵袭,其可能参与了肺癌淋巴结转移的过程.进一步研究CCL21/CCR7在肺癌中的作用将有助于阐明肺癌淋巴结转移的机制.     

CXCL12-CXCR4轴、CCL21-CCR7轴在非霍奇金淋巴瘤中的研究进展

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)是由免疫系统中成熟和未成熟细胞的恶性转化所致,涉及B淋巴细胞(B细胞,约占所有NHL的86％)、较小比例的T细胞和自然杀伤(NK)细胞(在发展中地区约占14％).近年来相关研究表明,趋化因子受体4(CXCR4)、趋化因子受体7(CCR7)在淋巴细胞归...     

趋化因子与肿瘤侵袭转移

趋化因子是一类具有趋化作用的分泌型小分子蛋白质,其受体属于G蛋白偶联的7次跨膜受体超家族.越来越多的证据表明趋化因子与肿瘤生长、侵袭和转移密切相关.现综述趋化因子在肿瘤细胞增殖、迁移、粘附、降解细胞外基质、肿瘤血管生成及肿瘤器官特异性转移等过程中的作用.     

CCL20-CCR6-Th17轴与肝细胞癌血管浸润转移的关系

目的 探讨CCL20-CCR6-Th17轴在肝细胞癌血管浸润转移中的作用.方法 采用SYBR Green实时定量PCR测定人肝细胞系L-02、肝细胞癌细胞系Hep3B、Huh7和HepG2中CCL20mRNA的表达,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测上清中CCL20蛋白的分泌,Transwell迁移实验检测肝细胞癌细胞系对人外周血单个核细胞的趋化作用.采用ELISA定量检测93例肝细胞癌患者(转移组51例,无转移组42例)术前外周血中白细胞介素1α(IL-1α)、IL-1β 、IL-6 、IL-8 、IL-10、IL-17、IL-23、γ-干扰素、肿瘤坏死因子α和CCL20的水平,采用SYBR Green RT-PCR检测41例肝细胞癌癌组织及其相应的癌旁组织中CCL20和CCR6的表达水平,免疫组织化学染色检测肝细胞癌及其对应的癌旁组织和正常人供肝组织中CCL20的表达水平.结果 人肝细胞癌细胞系中CCL20的表达水平高于正常肝细胞,对外周血表达CCR6的T细胞具有趋化作用.93例肝细胞癌患者血清中CCL20蛋白的表达水平为(38.2±28.4) pg/ml,高于肝血管瘤患者[(7.8±17.8) pg/ml,P＜0.01].肝细胞癌患者血清中CCL20蛋白的表达水平与肿瘤直径呈正相关(r=0.32,P=0.0018).41例肝细胞癌组织CCL20 mRNA的表达水平高于癌旁组织(P＜0.05),CCL20蛋白主要在肝细胞癌细胞质中表达,某些浸润的免疫细胞也有一定程度表达.多因素分析结果显示,血清中IL-17和CCL20水平是影响肝细胞癌患者发生血管浸润转移的独立影响因素(均P ＜0.05).41例肝细胞癌患者癌组织及对应的癌旁组织中CCL20 mRNA的表达水平与肝细胞癌发生血管浸润转移均无关(均P＞0.05).在发生血管浸润转移患者的癌组织及其对应的癌旁组织中CCR6 mRNA的表达水平分别为5.75 (1.79,19.13)和7.99(4.49,19.54),均高于未发生血管浸润转移的患者[分别为1.69 (0.76,2.87)和3.58(1.84,4.32)],差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 CCL20/CCR6/Th 17轴可能促进肝细胞癌的血管浸润转移.     

趋化因子受体CCR7在NSCLC与转移淋巴结中的表达关系及意义

背景与目的恶性肿瘤的靶向转移是近年来研究的热点,研究已经证实恶性肿瘤的转移是一种非随机的、有组织器官选择性的高度组织化的过程,本研究通过对趋化因子受体CCR7在非小细胞肺癌及其转移淋巴结中的表达状况进行分析,初步探讨趋化因子受体CCR7在非小细胞肺癌中的表达及其与淋巴结转移之间的关系和意义。方法用兔抗人CCR7抗体免疫组化染色检测肺腺癌17例,鳞癌17例,腺鳞癌12例,大细胞肺癌4例和转移淋巴结28例中CCR7的表达情况。阴性对照标本采用炎性假瘤5例,正常肺组织20例。结果判定在双盲法下进行,每张切片由两名病理医师分别判断。结果1.CCR7在癌组织和转移淋巴结中的表达高于正常肺组织(P<0.005);2.转移淋巴结中CCR7表达与癌组织中CCR7的表达相比无差异(P=0.177);3.CCR7在癌组织中的表达与淋巴结转移相关,淋巴结转移组高于无淋巴结转移组(P=0.016);4.随着临床分期的增加,CCR7表达有增高趋势(P=0.003)。结论CCR7蛋白主要在肺癌肿瘤细胞与转移淋巴结中表达,而在正常肺组织中未见表达,其表达水平可能与非小细胞肺癌淋巴转移有关。     

CXCR4/CXCL12轴与白血病复发

趋化因子受体CXCR4与其特异性配体CXCL12结合,启动下游信号通路形成CXCR4/CXCL12生物轴,在造血干细胞的归巢、再植以及维持正常造血和造血微环境的稳定过程中发挥重要作用.CXCR4/CXCL12轴同时也可促进白血病细胞存活、增殖、转移及耐药,与白血病髓内外复发关系密切.CXCR4的表达水平可作为判断白血病...     

CXCL12-CXCR4生物学轴与肿瘤转移关系的研究

趋化因子CXCL12与其特异性受体CXCR4构成的CXCL12-CXCR4生物学轴在肿瘤细胞的选择性转移中起到重要的作用,并有可能参与了肿瘤的种植转移过程.对这一特殊生物学轴的研究可以为肿瘤的防治提供新的思路.     

乌司他丁抑制CCL17/CCL22-CCR4介导的小鼠乳腺癌肝转移

背景与目的：越来越多的研究表明趋化因子及其受体在癌症的发生、发展和转移中起关键作用。本文研究了乌司他丁（ulinastatin）对胸腺和活化调节趋化因子（thymus and activation-regulated chemokine,TARC）即CCL17/巨噬细胞来源的趋化因子（macrophage-derived chemokine,MDC）即CCL22-CC族趋化因子受体4（CC chemokine receptor 4,CCR4）信号通路介导的乳腺癌肝转移的影响及其作用机制。方法：通过小鼠乳腺脂肪垫（mfp）接种4T1乳腺癌细胞的方式构建小鼠乳腺癌模型,15 d后取小鼠乳腺肿瘤,并记录乳腺肿瘤的质量;采用免疫组织化学法检测乳腺肿瘤组织中CCR4及肝脏转移瘤中CCL22、CCL17蛋白的表达;采用慢病毒转染的方式抑制4T1乳腺癌细胞CCR4基因,采用蛋白质印迹法（Western blot）检测抑制效果,并以同样方式进行小鼠乳腺成瘤并观察肿瘤生长情况;用三种不同浓度乌司他丁处理4T1细胞荷瘤小鼠,15 d后采用免疫组织化学法检测乳腺癌组织中CCR4及肝脏组织中CCL22及CCL17的表达,采用Westernblot和实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR）分别检测肝脏组织中TGF-β的表达以及microRNA-34a和microRNA-31的含量,并进行TGF-β和microRNA-34a、microRNA-31、CCL22以及CCL17的相关性分析。结果：小鼠乳腺癌组织高表达CCR4,肝脏转移瘤高表达CCL22和CCL17;沉默4T1乳腺癌细胞CCR4的表达,可抑制乳腺癌成瘤性;乌司他丁抑制CCR4、TGF-β、CCL22、microRNA-31和CCL17的表达,促进microRNA-34a的表达。结论：乌司他丁具有抑制乳腺癌肝转移的作用,其具体机制可能与乌司他丁通过TGF-β-microRNA-34a-CCL22轴及microRNA-31-TGF-β-CCL17轴抑制肝乳腺癌;肝转移;乌司他丁;CCR4;CCL22;CCL17脏组织中与乳腺癌肝转移密切相关的CCL17/CCL22-CCR4信号通路有关。