NF-κB抑制剂PDTC治疗大鼠子宫内膜异位症的实验研究

目的:评价脯氨酸二硫代氨基甲酸酯(PDTC)对大鼠子宫内膜异位症(EMT)模型的治疗效果.方法:将构建成功的EMT模型鼠分为PDTC治疗组(PDTC组),亮丙瑞林(LEU)治疗组(LEU组)及未干预组,未成模鼠作为阴性对照组.测量用药前后各成模组异位内膜体积,并采用酶联免疫分析(ELISA)法比较各组大鼠血清中白细胞介素1 β(IL-1 β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)蛋白表达水平;采用免疫组化SP法测量各组中核因子κB(NF-κB)的表达.结果:①治疗后各研究组异位内膜体积均缩小,PDTC组及LEU组与未干预组之间差异均有统计学意义;而PDTC组与LEU组之间差异无统计学意义.②阴性对照组血清TNF-α及IL-1β的表达水平比未干预组低,而PDTC及LEU两干预组的表达均降低.结论:PDTC可使大鼠EMT模型异位病灶显著缩小及血清中的TNF-α及IL-1β表达降低.     

中期因子在重度子宫内膜异位症患者异位和在位内膜组织中的表达及其临床意义

目的探讨中期因子（MK）蛋白在重度子宫内膜异位症（内异症）患者异位和在位内膜组织中的表达变化及其临床意义.方法应用免疫组化链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连接（SP）法,检测41例重度内异症患者（研究组）的异位内膜和在位内膜组织及32例子宫肌瘤患者（对照组）的内膜组织中MK蛋白表达和微血管密度（MVD）.结果研究组异位内膜组织中MK蛋白的阳性表达率为29%（12/41）,在位内膜组织中MK蛋白的阳性表达率为63%（26/41）,对照组内膜组织中MK蛋白的阳性表达率为22%（7/32）,研究组在位内膜组织中MK蛋白阳性表达率与异位内膜组织及对照组内膜组织比较,差异均有统计学意义（P均＜0.05）,而且两组MK蛋白的阳性表达率与MVD呈正相关关系（r=0.637,P＜0.05）.结论MK蛋白在重度内异症患者的在位内膜过度表达,且与内膜血管生成密切相关.在位内膜中MK蛋白的表达变化可能与重度内异症的发生、发展有关.     

内皮祖细胞在子宫内膜异位症血管形成中的研究进展

子宫内膜异位症（endometriosis,EMs）是一种复杂的多病因妇科疾病,EMs的发生、发展依赖于血管新生（neovascularization）。EMs的血管新生包括血管生成（angiogenesis）和血管形成（vasculogenesis）。血管形成是由循环中的内皮祖细胞（endothelial progenitor cell,EPC）参与的,此过程包括骨髓来源的EPC活化、动员和向外周组织的募集。除EMs外,血管形成还是肿瘤、动脉硬化等多种疾病的特征性病理变化。研究表明部分 EMs病灶微血管内皮细胞是由EPC分化而来的,基质细胞衍生因子1（SDF-1）/CXC趋化因子受体4（CXCR4）轴参与了外周组织对EPC募集的调控,阻断EPC募集能有效地抑制异位病灶微血管的形成。抑制异位内膜中EPC介导的血管形成有望成为EMs抗血管治疗新的切入点。     

褪黑素通过NF-κB/NLRP3信号抑制子宫内膜异位症的进展机制研究

目的:探讨褪黑素(MEL)对子宫内膜异位症(EMT)进展的抑制作用,以及其对核转录因子κB(NF-κB)/核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)信号的调控机制。方法:通过自体子宫内膜皮下种植法构建EMT大鼠。动物实验模型分假手术组(Sham组,大鼠在造模过程中仅进行子宫片段剪取)和实验处理4组,分别为：模型组(EMT组,大鼠进行自体子宫内膜皮下种植)、褪黑素组(EMT+MEL组,以50 mg/kg的MEL灌胃处理)、EMT+NF-κB信号通路激活剂佛波酯(PMA)组(EMT+PMA组,以5 mg/kg的PMA腹腔注射)、EMT+MEL+PMA组(以50 mg/kg的MEL灌胃处理和5 mg/kg的PMA腹腔注射)。检测各组大鼠子宫内膜异位的质量、血清和腹腔液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)的含量;免疫组化、免疫荧光检测各组样本中髓过氧化物酶(MPO)、血管内皮生长因子(VEGF)的表达;Western blot实验检测各组样本中NF-κB/NLRP3信号通路相关蛋白的表达。结果:与Sham组相比,实验处理4组大鼠中动情周期紊乱的比例、异位子宫内膜的...     

NF-κB信号通路与子宫内膜癌关系的研究进展

NF-κB信号通路是一个复杂的网络,该通路的异常激活可导致肿瘤相关基因的异常表达,在肿瘤的发生、发展中起着抑制细胞凋亡、促进细胞增殖、促进肿瘤转移的重要作用。目前研究表明,该信号通路与子宫内膜癌细胞凋亡、增殖、侵袭、转移、血管生成及治疗有关。本文就NF-κB信号通路与子宫内膜癌关系的研究进展做一综述。     

女性生殖道炎症在子宫内膜异位症发病机制中的作用

子宫内膜异位症（endometriosis,EMs）是妇科常见病,其发病机制尚不清楚。炎症反应可以改变宫腔和腹腔的微环境,其中盆腔炎性疾病的发生可导致异位内膜病灶在形成过程中更易发生黏附、侵袭和血管生成。慢性子宫内膜炎可以通过影响在位内膜组织雌激素受体水平的变化,进而导致雌激素生成增加,使内膜组织具有更强的生物活性,可以在逃离盆腔免疫监视后更易种植在盆腔器官上。女性下生殖道炎性疾病可感染上生殖道导致宫腔和腹腔微环境处于炎症状态,这在EMs发生过程中具有重要作用。同时,盆腔炎性疾病、慢性子宫内膜炎及女性下生殖道炎性疾病也是加重EMs的危险因素。     

HMGB1对子宫内膜异位症新生血管生成的潜在作用

新生血管生成是子宫内膜异位症（EMs）的重要发病机制之一。异常的血管增生为异位内膜组织的生长、浸润和转移提供有利的条件。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）除了介导炎症反应外,近年研究发现其也可促进多种肿瘤的新生血管生成。研究发现,EMs患者体内HMGB1的表达明显升高,提示HMGB1可能参与EMs的发病机制。HMGB1可直接作用于血管内皮细胞,或激活巨噬细胞上调核因子κB（NF-κB）,促进血管内皮生长因子（VEGF）的合成和分泌,间接作用于内皮细胞,促进新生血管网的形成。此外,HMGB1还可通过上调成纤维细胞生长因子（FGF）的表达及提高整合素的活性和亲和力,促进内皮细胞的增殖和迁移;刺激血小板衍生生长因子（PDGF）的分泌,募集周细胞和平滑肌细胞,促进血管管状结构的形成;促进内皮细胞释放转录生长因子β（TGF-β）,推动血管管状结构的成熟。综述HMGB1参与调节EMs中新生血管生成的潜在作用机制,可为EMs的治疗提供新的靶点。     

乙酰肝素酶和促血管生成素2与子宫内膜异位症发病的关系

目的探讨乙酰肝素酶（Hpa）和促血管生成素2（Ang-2）基因在子宫内膜异位症（内异症）发生、发展中的作用.方法采用逆转录PCR（RT-PCR）技术,检测86例内异症患者（内异症组,其中Ⅰ～Ⅱ期内异症患者25例,Ⅲ～Ⅳ期内异症患者61例）的异位和在位内膜组织及30例非内异症患者（对照组）的子宫内膜组织中Hpa mRNA和Ang-2 mRNA表达.结果（1）内异症组异位和在位内膜组织中,Hpa mRNA阳性表达率分别为62%（53/86）和55%（47/86）,两者比较,差异无统计学意义（P＞0.05）;对照组内膜组织中Hpa mRNA阳性表达率为27%（8/30）,明显低于内异症组,两组比较,差异有统计学意义（P＜0.05）.（2）内异症组异位和在位内膜组织中Ang-2 mRNA的阳性表达率分别为71%（61/86）和65%（56/86）,两者比较,差异无统计学意义（P＞0.05）;对照组内膜组织中Ang-2 mRNA的阳性表达率为33%（10/30）,明显低于内异症组,两组比较,差异有统计学意义（P＜0.05）.（3）Ⅰ～Ⅱ期内异症患者的异位及在位内膜组织中Hpa mRNA阳性表达率分别为44%（11/25）和32%（8/25）,明显低于Ⅲ～Ⅳ期内异症患者异位与在位内膜组织的阳性表达率[69%（42/61）和64%（39/61）],两者比较,差异有统计学意义（P＜0.05）.（4）Ⅰ～Ⅱ期内异症患者的异位及在位内膜组织中Ang-2 mRNA阳性表达率分别为60%（15/25）和64%（16/25）;Ⅲ～Ⅳ期患者异位与在位内膜组织的阳性表达率分别为75%（46/61）和66%（40/61）,不同期别内异症患者异位及在位内膜Ang-2 mRNA阳性表达率比较,差异无统计学意义（P＞0.05）.（5）内异症组的异位内膜组织中Hpa mRNA与Ang-2 mRNA的表达呈显著正相关（P＜0.05）.结论内异症患者异位和在位内膜组织中Hpa mRNA和Ang-2 mRNA均呈高表达,且二者呈正相关关系;推测Hpa和Ang-2可能与内异症的发生和发展有密切关系.     

NF-кB与子宫内膜异位症关系的研究进展

NF-кB是一类具有多向调节作用的转录调控因子家族,与子宫内膜异位症的发生、发展相关。现对NF-κB的结构及调节,及其与子宫内膜异位症关系的研究进展,旨在为子宫内膜异位症的诊治提供新的依据。     

巨噬细胞在子宫内膜异位症神经纤维及血管生成中的作用及机制

子宫内膜异位症（endometriosis,EMs）是育龄期女性常见疾病,其发病机制目前尚未明确,其中神经纤维及血管生成是促进疾病进展、产生慢性盆腔痛及子宫内膜异位病灶增大的重要机制,而其形成原因亦非常复杂,很可能与EMs免疫微环境的改变密切相关。而作为EMs免疫因素重要成分的巨噬细胞,在疾病发生、发展中异常募集并产生表型及功能的改变,分泌多种促炎及抗炎细胞因子,引起神经信号的过度兴奋和通路转导异常,并参与血管内皮生长因子（VEGF）通路的调控,对神经血管的生成有重要作用。总结在EMs中巨噬细胞表型功能变化对神经纤维异常生成及盆腹腔中血管增生的作用及其潜在机制,为针对巨噬细胞与EMs神经血管生成的靶向治疗可以干预炎症过程、周围神经和血管的生成提供理论支持,为解析EMs的发病机制提供新的思路。     

NF-κB、MIF在子宫内膜异位症的表达及意义

目的:探讨NF-κB、MIF与子宫内膜异位症(EMs)发病的关系,及在子宫内膜异位症表达的相关性。方法:采用免疫组化(SABC法)分别检测NF-κB、MIF在35例EMs在位内膜、60例EMs异位内膜及30例正常子宫内膜(对照组)中的表达;ELISA法检测TNF-α、PDTC+TNF-α干预后子宫内膜基质细胞(ESC)上清液中NF-κB、MIF的浓度,并统计分析检测结果。结果:(1)NF-κB、MIF在3组内膜中均有表达,以异位内膜的表达最强;(2)NF-κB、MIF的表达与月经周期无关,其在3组内膜的表达有相关性,相关系数为0.875、0.882、0.927;(3)NF-κB、MIF在经TNF-α、PDTC+TNF-α处理过的ESC上清液中有表达,TNF-α促进二者表达,而PDTC可抑制此作用,且两者表达有相关性,相关系数为0.947。结论:NF-κB、MIF在EMs内膜高表达,MIF可能通过NF-κB途径在EMs发病机制中起作用。     

NF-κB p65对子宫内膜异位症腺上皮细胞OPN、MMP-9表达及细胞侵袭性的影响

目的:探讨RNAi抑制核因子NF-κB p65对子宫内膜异位症(EMs)在位内膜腺上皮细胞中OPN、MMP-9表达及细胞侵袭性的影响。方法:采用NF-κB p65 siRNA基因沉默转染10例EMs患者在位内膜原代腺上皮细胞,由Western blot、Real-time PCR、Transwell等分别检测干扰前后OPN、NF-κB p65、MMP-9蛋白和mRNA表达及细胞侵袭性的变化。结果:与未干预组比较,NF-κB p65 siRNA干预后EMs腺上皮细胞中OPN蛋白及mRNA表达无明显变化,差异无统计学意义(P均0.05);NF-κB p65、MMP-9蛋白及mRNA表达降低,差异均有统计学意义(P均0.05)。NF-κB p65 siRNA干预后,EMs腺上皮细胞的细胞侵袭性明显降低,差异有统计学意义(P0.05)。结论:揭示NF-κB可能通过下调MMP-9的表达进而改变细胞侵袭性诱导EMs的发生。     

子宫内膜异位症相关巨噬细胞的研究进展

子宫内膜异位症(EMs)是妇科常见病,表现为血管化的子宫内膜组织在子宫腔以外的部位出现和生长,其发病机制尚未阐明。巨噬细胞是腹腔液中数量最多的白细胞,近年研究表明,巨噬细胞在EMs的发生、发展过程中发挥关键作用。巨噬细胞被招募到EMs微环境中并浸润于EMs组织中,发生选择性活化。活化的巨噬细胞分泌多种细胞因子促进黏附、生长、侵袭,参与信号传递。巨噬细胞吞噬能力受损、凋亡增加,造成了相对免疫耐受的微环境,有助于EMs细胞的存活。巨噬细胞通过分泌血管内皮生长因子(VEGF)和表达Tie-2促进血管新生,在EMs病灶的生长过程中不可或缺。巨噬细胞的许多促EMs发生、发展的作用可能与其在局部发生的选择性活化状态有关。综述巨噬细胞在EMs发生、发展中的作用与功能,此领域的深入研究有助于解释EMs的病因并发展新的免疫学诊疗方法。     

S100蛋白在子宫内膜异位症中的作用

S100蛋白家族是钙离子结合蛋白,由25个成员组成,与Ca²⁺结合后在细胞内、外发挥生物学功能,调节增殖、分化、炎症、迁移和侵袭、细胞凋亡、Ca²⁺稳态和能量代谢等多种细胞过程,与多种癌症、炎症性疾病和免疫性疾病的发生和发展密切相关。子宫内膜异位症（endometriosis,EMs）发病机制复杂,是可致盆腔疼痛、不孕等的慢性炎症性疾病,目前尚无准确、易获得的早期无创诊断方法及明确的治疗靶点。研究表明,S100B、S100A7和S100A8可通过激活核因子κB（nuclear factor-κB,NF-κB）信号通路参与炎症反应;S10013可参与新生血管生成,并通过与其他促血管生成因子协同作用促进疾病发展;S100A4、S100A6和S100P可能通过Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路和（或）p38丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）信号通路诱导细胞迁移和侵袭。综述S100蛋白家族在EMs发病机制及诊疗中作用的研究进展,为S100蛋白在EMs中的进一步应用提供思路,为寻找潜在的早期诊断标志物和治疗靶点提供借鉴。     

来曲唑对子宫内膜异位症大鼠TNF-α、IL-6、NF-κB表达的影响

目的:研究不同剂量来曲唑对大鼠子宫内膜异位症(EMs)模型的治疗作用及其对异位病灶中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、核转录因子-κB(NF-κB)表达的影响。方法:将建模成功的大鼠随机分为来曲唑组(低、中、高剂量组)、米非司酮组及生理盐水空白对照组。灌胃4周后采用自定义疼痛评分及阴道痛觉过敏实验评价大鼠疼痛情况;观察异位内膜生长情况;放射免疫法测定血清E2、P、T水平;应用免疫组化法检测TNF-α、IL-6、NF-κB蛋白表达;用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测TNF-α mRNA、IL-6 mRNA、NF-κB mRNA的含量。结果:来曲唑各组异位病灶体积明显缩小或萎缩,与空白对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05);来曲唑中、高剂量组与低剂量组、米非司酮组相比较,异位病灶体积缩小更明显(P<0.05)。治疗后各组大鼠血清E2、P水平均无显著差异(P>0.05),但来曲唑组大鼠血清T水平升高,且呈剂量依赖性(P<0.05)。来曲唑治疗后模型鼠疼痛评分降低,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05),且高剂量来曲唑组较米非司酮组疼痛减轻更明显(P<0.05)。在20、30、40mmHg阴道压力的刺激下,米非司酮组和来曲唑组大鼠的逃避率较空白组显著降低(P<0.05),较少发生痛觉过敏,而在压力为5、10mmHg时,各组间逃避率的差异无统计学意义(P>0.05)。各治疗组异位内膜中TNF-α、IL-6、NF-κB蛋白和mRNA的表达,均较空白组显著降低(P<0.05),尤以高剂量来曲唑组蛋白表达最低。NF-κB与TNF-α、IL-6的表达均呈正相关(P<0.05)。结论:来曲唑对大鼠异位病灶体积影响明显,可缓解EMs引起的疼痛。这可能是通过降低异位病灶局部雌激素水平,降调TNF-α、IL-6、NF-κB在异位内膜组织中的表达而发挥治疗作用的。     

子宫内膜异位症的血管形成机制研究

由于子宫内膜异位症患者腹腔微环境的改变,炎性细胞因子、雌激素水平升高、内膜缺氧等因素促进体内促血管形成因子占优势,造成血管过度生成,促进了异位内膜的种植、生长和侵袭,血管内皮生长因子(VEGF)是至今鉴定出来的作用最强、特异性最高的促血管形成因子.通过对血管生成和调控机制的研究,为抗血管形成治疗提供重要的理论依据,可望为子宫内膜异位症的治疗另辟新径.     

子宫内膜异位症的血管形成机制研究

由于子宫内膜异位症患者腹腔微环境的改变，炎性细胞因子、雌激素水平升高、内膜缺氧等因素促进体内促血管形成因子占优势，造成血管过度生成，促进了异位内膜的种植、生长和侵袭，血管内皮生长因子（VEGF）是至今鉴定出来的作用最强、特异性最高的促血管形成因子。通过对血管生成和调控机制的研究，为抗血管形成治疗提供重要的理论依据，可望为子宫内膜异位症的治疗另辟新径。     

米非司酮治疗子宫内膜异位症的新研究

子宫内膜异位[Endometriosis EM]是生育期妇女最常见的难治性妇科疾病之一,发病率在10%～15%左右,并呈现逐年上升的趋势。主要表现为痛经、慢性盆腔痛、性交痛及不孕,严重影响着中青年妇女的身体健康和生活质量。自1860年发现首例EM患者以来,国内外学者均做了大量的研究和报道。传统的保守治疗方案采用内美通、达那唑等睾酮类衍生物及达菲林、戈舍瑞林促性腺激素释放激素激动剂[Gn-     

子宫内膜增生过长和子宫内膜样腺癌中VEGF 和TSP-1表达与血管新生研究

目的探讨子宫内膜增生过长及子宫内膜样腺癌中血管内皮生长因子(VEGF)和血小板反应素1(TSP-1)表达与血管新生的关系以及对子宫内膜样腺癌的发生、发展中的作用.方法采用免疫组织化学方法分别检测子宫内膜正常(12例)、增生过长(13例)、不典型增生(18例)及子宫内膜样腺癌(50例)中微血管密度(MVD)、VEGF及TSP-1表达情况.结果子宫内膜不典型增生和内膜样腺癌中MVD明显大于内膜正常及增生过长者(P＜0.05),子宫内膜样腺癌IA期与不典型增生二者的MVD差异无显著性(P＞0.05),而与正常内膜和增生过长者差异有显著性(P＜0.05);VEGF表达与上述不同内膜病变中MVD呈正相关(r=0.843,P=0.000 1),而TSP-1表达仅在子宫内膜样腺癌中分别与MVD和VEGF呈负相关趋势(r=-0.233,P=0.1041;r=-0.235,P=0.100 3);在子宫内膜样腺癌中TSP-1间质高表达且具有异质性.结论子宫内膜不典型增生和子宫内膜样腺癌中VEGF对血管新生起正向调节作用;TSP-1在部分腺癌患者中表达增强,但其负向调节作用较弱,可能会使血管新生开关平衡失调,与子宫内膜样腺癌发生及发展有关.     

子宫内膜异位症疼痛与缓激肽B1受体阻断剂的关系

子宫内膜异位症(EMs)是指有功能的子宫内膜异位在子宫腔外,疼痛是其最常见的临床症状。目前,EMs疼痛的发病机制尚不明确。缓激肽是目前已知最强的致痛剂,而缓激肽B1受体是维持炎症反应中渗出及疼痛持续发生的主要因素之一。近年对缓激肽B1受体阻断剂在炎症和疼痛等多个方面的研究发现,其不仅能抑制炎症反应,并且有明显缓解疼痛的效果。对EMs疼痛以及缓激肽B1受体阻断剂在疼痛方面的研究做一综述。