Cyclin A、PTEN、Survivin和p27与食管癌相关性的研究进展

细胞周期蛋白A（Cyclin A）是细胞周期正性调控因子,表达高低与肿瘤的发生及进展状态关系密切。第10号染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因（PTEN）是迄今发现的第一个具有双特异性磷酸酶活性的抑癌基因,在调节细胞的增殖和凋亡、细胞的粘连和转移等方面发挥重要作用。生存素（Survivin）是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein,IAP）家族中的新成员,在多种肿瘤中Survivin的表达增加与肿瘤侵袭能力的增加和患者生存时间的缩短相关联。p27是一种重要的细胞周期蛋白激酶抑制蛋白（cyclin depend-ent kinase inhibitor,CKI）家族成员,其主要功能是作为细胞周期素依赖性蛋白激酶（cyclin dependent kinase, CDK）抑制因子参与细胞周期调控。本文就Cyclin A,PTEN,Survivn和p27与食管癌的相关性研究进展作一综述。     

乳腺癌中p27表达及其临床意义

真核细胞增殖过程中，细胞周期素和CDK复合物调控分裂周期的转变。p27基因定位于RP13，它的表达产物p27蛋白是细胞周期的负向调控因子，p27蛋白可以通过抑制细胞周期素依赖性蛋白激酶来抑制细胞周期，阻止肿瘤形成。     

INK4a／ARF抑癌基因

细胞增殖失控和细胞凋亡障碍是癌变的根本原因,而大多数肿瘤细胞都是通过干扰 Rb（ retinoblastoma,Rb）蛋白和 p53的功能,导致细胞周期调节紊乱和凋亡反应阻抑的。 INK4a/ARF（ inhibitor of CDK4/ alternative reading frame）基因可同时调控这两条控制细胞增殖和凋亡的通路,它编码两种蛋白： p16INK4a,一种细胞周期素依赖蛋白激酶抑制蛋白 (CKI),可以上调 Rb蛋白的活性; p19ARF,可以阻抑 mdm2抑制 p53的活性（ mdm2：小鼠双微 -2, murine double minute-2）。这种同一基因—两个产物—两条途径的方式,在哺乳动物中相当罕见,为探索肿瘤的发生提供了一种新的思路。 1 p16INK4a的发现与结构 细胞周期是由细胞周期素（ cyclin）、细胞周期素依赖蛋白激酶 (CDK) 和细胞周期素依赖蛋白激酶抑制蛋白 (CKI)来进行调控的。 CKI分为两类： INK4（ inhibitor of CDK4）和 KIP家族,其中 INK4a和 INK4b位于染色体 9p21。 1992年, Cannon-Albright[1]在研究黑色素瘤的易感基因时,发现 9p21有一个抑癌基因所在位点; 1993年, Xiong Y[2]在用 DNA肿瘤病毒 SV40转化的二倍体成纤维细胞中 ,发现了一个与 CDK4紧密结合的 16 kDa的多肽 (p16);同年, Serrano[3]用酵母双杂合蛋白相关性筛选法,把两个融合蛋白 CAL4ad和 GALR4db与 p16基因表达蛋白进行筛选,发现 p16的 cDNA编码的蛋白与 CAL4ad 相同,命名为 p16INK4a蛋白; 1994年, Kamb[4]利用染色体步移法（ chromosal walk）的物理图和序列标记位点图 (sequence tagged sites,STSs),研究肺癌、乳腺癌、膀胱癌等多种细胞系,发现 9p21存在一个与 p16 cDNA序列相同的多肿瘤抑制基因,命名为 MTS1(multiple tumor suppressor 1),以后由 HUGO正式命名为 CDKN2(cyclin dependent kinase inhibitor 2)。     

p27、cyclin D1与恶性肿瘤

细胞周期调控紊乱是恶性肿瘤发生、发展的主要原因之一,其中,蛋白p27与cyclin D1在细胞周期调控中发挥了重要作用.p27与cyclinD1是细胞周期正负调控因子.p27蛋白在多数肿瘤中低表达或不表达,而cyclinD1蛋白多呈高表达,它们与恶性肿瘤的发生、发展关系密切.目前细胞周期及其调控机制与肿瘤的关系已成为研究热点.     

抑癌基因P27在急性白血病中作用的研究进展

P27是近年发现的一种抑癌基因,是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（cyclindependent kinase inhibitor,CDKIs）家族成员之一。作为细胞周期负调控因子,P27蛋白具有参与细胞周期调控、诱导凋亡、促进细胞分化等多种生物学功能。许多实体瘤存在着P27基因的缺失、突变和低表达,P27的表达水平与急性白血病的发生、发展、治疗、预后密切相关。P27可应用于急性白血病的靶向治疗,通过提高P27蛋白表达水平可治疗白血病。P27基因DNA甲基化研究尚处于初始阶段,急性白血病P27 甲基化与基因表达的关系尚未明确,P27基因甲基化的改变能否作为白血病临床早期诊断及治疗的一个重要靶标,有待于深入探讨。     

肿瘤细胞p27kip1蛋白错位分布和低表达的分子机制

p27kip1(p27)蛋白是一种调控细胞周期并抑制细胞分裂的重要因子,p27是细胞周期依赖性激酶抑制因子(CDKI),参与细胞周期的负性调控,在细胞增殖、分化和凋亡等活动中扮演重要角色,p27被认为是人类多种肿瘤独立的预后因子和未来可能的肿瘤治疗靶点。在多种肿瘤细胞内存在p27蛋白低水平表达,p27蛋白的功能异常与多种肿瘤的发生密切相关。除了低丰度表达以外,在多种肿瘤细胞中p27蛋白主要分布在细胞核外,导致p27在肿瘤细胞内错位分布和低丰度表达的分子机制并不清楚。p27蛋白是一种功能广泛的细胞周期调节因子,除了可以和已知几乎所有的细胞周期素(cyclin)和细胞周期激酶(CDK)结合以外,还可以和包括CRM1、Nup50、Jab1和Skp2等在内的细胞核内外多种分子相互作用。推断p27发挥其抑制细胞增殖、促进细胞凋亡等生物学作用是受到以上多种相互作用的蛋白因子调控,这些因子在细胞周期不同的结合顺序和状态是发挥其广泛的生物学效应的分子基础,p27与适当的底物结合后,才能在适当的时间到达适当的细胞内位置并且发挥其生物学活性。因此认为,在肿瘤细胞p27存在和正常细胞不同的相互作用蛋白谱,并且由此决定了p27蛋白错位分布和低表达的可能机制,但是确切调控机制仍需进一步阐明。     

Cip/Kip家族的独特成员——p57Kip2的研究进展

p57Kip2属于细胞周期依赖激酶抑制因子(cyclin dependent kinases inhibitor,CDKI)Cip/Kip家族的成员之一,CKI能竞争性地与细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)结合抑制其活性,从而调整细胞周期。与家族其它成员相比,p57Kip2在结构和功能有其特殊性。p57Kip2通过多种机制参与肿瘤的发生、侵袭和转移过程,Cip/Kip蛋白能在不同水平抑制Rho/ROCK/LIM/coffilin信号通路而参与肿瘤的形成、侵袭和转移,但在不同的细胞定位和调控下,p57Kip2在肿瘤的侵袭和转移中扮演双重角色。p57Kip2在细胞分化、凋亡上也具有重要作用,p57Kip2的表达异常使细胞不分化和过度增殖而形成肿瘤,p57Kip2在细胞凋亡中的作用也许可以作为肿瘤治疗的靶点。多功能的p57Kip2通过印记丢失、杂合性缺失、启动子甲基化、组蛋白去乙酰化和microRNA的调控等参与肿瘤形成的多个过程。本文就p57Kip2在以上几个方面的研究进展做一综述。     

Survivin在乳腺癌中作用的研究进展

生存素（Survivin）属于凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein,IAP）家族中的新成员,是新近发现的最强的凋亡相关因子。Survivin不仅能够抑制caspase的活性从而抑制细胞的程序性死亡（programmed cell death,PCD）,同时也能部分抑制Bax和Fas的活性从而调节细胞的有丝分裂[1]。Survivin通过其凋亡抑制作用参与包括乳腺癌、胰腺癌、肾癌和膀胱癌等常见肿瘤的发生和发展过程。现今,Survivin与乳腺癌的关系是学者研究的热点,本文就Survivin在乳腺癌中作用的研究进展做一综述。     

生存素与血液肿瘤的研究进展

Survivin(生存素)基因是近年来发现的一种新的抗凋亡因子,属凋亡蛋白抑制因子(inhibitorapoptosisprotein,IAP)家族,具有抑制细胞凋亡作用并在细胞的有丝分裂过程中起重要的作用。Survivin广泛表达于人类恶性肿瘤组织,其表达与肿瘤预后不良及肿瘤化疗耐药密切相关。其在多种血液肿瘤中均有表达。本文就survivin的分子结构、组织分布、作用机理、在血液肿瘤中的表达及其在肿瘤中的治疗进行综述。     

中药影响乳腺癌细胞周期的研究进展

0引言早在20世纪90年代,已有学者提出肿瘤是一种细胞周期疾病,细胞周期调节紊乱是肿瘤发生的重要环节[1].乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,乳腺癌的发生发展与细胞周期调控因子表达异常密切相关[2].细胞的生命开始于细胞周期,细胞周期的正常运行依赖于精细的调控机制,细胞周期蛋白(cycline)、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin depengdent kinase,CDK)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin dependent kinase inhibitor,CKI)三者相互作用,共同参与细胞周期调控,在维持细胞有序的增殖、分裂活动中起重要作用[3,4].     

p27研究进展

p27基因是近年来新发现的一种抑癌基因，其编码的p27蛋白为周期素依赖性蛋白激酶抑制因子（CDKI），在调控细胞周期进展中具有十分重要的作用。最近的研究还发现p27基因及其表达产物对于肿瘤患者的预后、指导肿瘤治疗及调节机体生长发育方面也有着重要的作用。     

褪黑素对小鼠肝癌细胞增殖及p27Kip1、cyclin D1基因表达的影响

目的探讨褪黑素(melatonin MT)抑制H22小鼠肝癌细胞增殖的可能机制.方法通过体外细胞培养,分别采用不同剂量MT作用不同的时间,MTT显色技术检测细胞的增殖;RT-PCR检测MT作用4 d后,H22细胞中p27Kip1、cyclin D1mRNA的表达;免疫组化检测H22细胞中p27Kip1、cyclin D1蛋白的表达.结果MT具有抑制肝癌细胞的生长和增殖的作用,且具有时间依赖关系.MT诱导细胞凋亡的过程中,与对照组相比,MT药理剂量组H22细胞中的p27Kip1 mRNA及蛋白表达升高(P＜0.01);cyclin D1 mRNA及蛋白表达下降(P＜0.01).MT生理剂量组p27Kip1mRNA表达升高(P＜0.01),而p27Kip1蛋白表达水平与对照组相比差异无显著性(P＞0.05),cyclinD1 mRNA及蛋白表达均下降,差异元显著性(P＞0.05).结论MT抑制肝癌细胞的增殖可能与上调细胞周期抑制因子p27Kip1的表达,降低周期蛋白cyclin D1表达,进而延迟细胞周期的进程有关.     

周期素D、E、A在乳腺癌中的表达及其意义

细胞周期失控是细胞增殖失控而导致癌变的重要原因。细胞周期的不同时相由不同的细胞周期蛋白（cyclin）控制,周期素与周期素蛋白依赖激酶（cylin—dependent kinase,CDK）结合,并通过激活CDK活性发挥作用。其中周期素D1（cyclin D1）基因是近年提出的重要的原癌基因,在细胞周期的调控中起关键作用。我们用免疫组织化学检测cyclin D1、E、A基因在31例乳腺癌中的表达,旨在探讨细胞周期素表达对乳癌发生发展及预后的影响。     

星形细胞瘤中Survivin、PTEN蛋白的表达及其相关性

目的 探讨星形细胞瘤中Survivin，PTEN蛋白的表达及它们之间的相关性。方法 应用免疫组织化学S-P法检测Survivin，PTEN蛋白的表达水平，实验数据用SPSSl2．0软件包进行统计。结果 73例星形细胞瘤Survivin蛋白总阳性表达率为64．4％（47／73），随着肿瘤恶性程度加重，其阳性表达率逐渐增高（χ^2=6．900，P=0．032）；PTEN蛋白总阳性表达率为72．6％（53／73），随着肿瘤恶性程度加重，其阳性表达率逐渐下降（χ^2=11．741，P=0．003）；Survivin和PTEN蛋白表达与星形细胞瘤的病理分级密切相关。结论 Survivin、PTEN蛋白阳性表达率与肿瘤的发展有关。随着肿瘤恶性程度的增高，Survivin蛋白阳性表达率逐渐增高，而PTEN的蛋白阳性表达率则逐渐下降。Survivin和PTEN蛋白在肿瘤中的表达可能存在负相关，在肿瘤的发展中发挥协同效应，联合检测Survivin和PTEN对于诊断星形细胞瘤，判断其恶性程度有一定价值。     

苦参碱诱导人肝癌细胞分化、凋亡时对 G1细胞周期调节因子的调控

目的：观察苦参碱诱导人肝癌细胞分化、凋亡时,G1细胞周期调节因子的变化,探讨苦参碱对肿瘤细胞增殖的调控。方法：0、0．3、0．8、1．5g/L苦参碱作用HepG2细胞3天,免疫组化检测p53,Rb,p21,p27,p16,cyclinD1蛋白表达：原位杂交检测p53,cyclin D1mRNA的表达。真彩色图像分析对基因表达强弱进行定量。结果用Microsoft-Excel软件统计处理。结果：用药后细胞周期负调控因子p53,Rb,p21,p27,p16表达增强;正调控因子cyclinD1表达减弱。结论：苦参碱诱导人肝癌细胞HepG2分化、凋亡的机制可能与苦参碱上调了G1细胞周期负调节因子的表达,下调了G1期正调节因子cyclinD1表达有关。     

p27蛋白在卵巢浆液性囊腺癌中的表达及意义

真核生物的细胞周期受一系列调控因子的调节与控制，其正常与否和细胞以及个体的生长、分化、衰老和癌变密切相关。参与细胞周期调控的主要分子有：细胞周期蛋白（cyclin），细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclindependentkinases，CDKs）和CDK抑制蛋白（cyclindependentkinaseinhibitors，CDKI）。其中CDKI通过与cyclin，CDK或cyclin－CDK复合物的结合，抑制CDK的活性，导致细胞周期的停滞，阻断细胞的增殖过程。p２７蛋白是Polyak等［１］于１９９４年发现的一种分子量为２７KD的热稳定蛋白质。近年来研究表明，p２７是一种非特异细…     

乳腺癌中PTEN蛋白表达及其与p27kip1和cyclin D1表达的相关性

目的 探讨抑癌基因PTEN蛋白在人乳腺癌中的表达情况,及其与抑癌基因p27^kiP1、癌基因cyclin D1表达的相关性。方法 应用免疫组织化学染色S-P法,检测6l例乳腺癌组织石蜡切片中PTEN蛋白、p27^kiP1和cyclin D1蛋白的表达情况,比较PTEN蛋白表达与临床病理指标的关系,及其与p27^kiP1、cyclin D1蛋白表达的相关性。结果 PTEN蛋白表达定位于细胞质。PTEN蛋白阴性占6．6％(4／61),表达减低者占41．0％(25／61),阳性表达者占52．5％(32／61)。PTEN与淋巴结状态、ER状态及局部复发、远处转移相关。单因素生存分析显示,PTEN蛋白高表达组的5年生存率(87．5％)高于低表达组(58．6％,P=0．0101)。PTEN蛋白表达与p27^kiP1、cyclin D1表达未显示有明显相关性。结论 乳腺癌患者PTEN蛋白低表达与预后不良有关,PTEN对乳腺癌肓一定的预后价值。在人乳腺癌中,p27^kiP1和cvclin D1可能不是PTEN的主要下游基因。     

骨肉瘤中p16和生存素蛋白的表达及其相关性研究

目的探讨凋亡抑制蛋白生存素、抑癌基因p16在骨肉瘤中的表达与骨肉瘤的生物学特性的关系。方法采用免疫组化SP法,检测52例骨肉瘤、15例骨软骨瘤及15例正常骨质标本的生存素蛋白和p16蛋白表达。结果生存素蛋白在骨肉瘤中的表达显著高于骨软骨瘤和正常骨质（P〈0.05）,在肿瘤的侵袭转移方面差异有显著性（P〈0.05）,而在性别、年龄、肿瘤直径、病理类型、病理分级及临床分期等方面差异无显著性（P〉0.05）。p16蛋白在骨肉瘤中的表达显著低于骨软骨瘤和正常骨质（P〈0.05）,在肿瘤的病理分级方面差异有显著性（P〈0.05）,而在性别、年龄、肿瘤直径、病理类型、侵袭转移及临床分期等方面差异无显著性（P〉0.05）。在骨肉瘤p16蛋白表达阳性、阴性组中生存素蛋白表达的阳性率分别为73.9%和66.7%（χ^2=0.142,P=0.707）,经统计学分析,生存素蛋白和p16蛋白表达之间无明显相关（r=0.094,P=0.509）。结论凋亡抑制蛋白生存素在侵袭转移的骨肉瘤组呈高表达;抑癌基因p16在骨肉瘤中随着病理分级的降低,阳性表达率有降低趋势。提示凋亡抑制蛋白生存素、抑癌基因p16在骨肉瘤的发生和发展的不同环节中起重要作用,测定生存素蛋白表达可作为预测预后的重要参考指标,测定p16蛋白表达可作为判断骨肉瘤恶性程度的重要参考指标,并将为肿瘤的基因治疗提供新的靶点。     

p27kip1与肿瘤研究进展

细胞增殖失控和细胞凋亡障碍是肿瘤发生、发展的重要原因。由细胞周期素(cyclins)、细胞周期素依赖蛋白激酶(CDKs)和细胞周期素依赖蛋白激酶抑制蛋白 (CKIs)等组成的细胞周期调控系统 ,在多个层次上对细胞增殖周期 ,尤其是对 G1 / S和 G2 / M两个重要的转换时相进行调控。在这个调控系统中 ,CKIs似乎是一种最灵活、最多变的调控因子。哺乳动物的 CKIs分为两类 :一类为 Ink4即 p16家族 ,包括 p16 / INK4A,p15 / INK4B,p18/ INK 4C,p19/ INK4D,能特异性地抑制 CDK4和 CDK6的活性 ;另一类为 Cip/ Kip即 p2 1家族 ,包括p2 1/ W…     

P27蛋白与胃癌关系的研究进展

p27蛋白是属于细胞周期调控蛋白Cip／kip家族，是细胞周期负性调节因子，具有抗癌作用。其表达量的下降与胃癌密切相关。本文就p27蛋白与胃癌的关系作一综述。