TNF,p38 MAPK与细胞凋亡

丝裂素活化的蛋白激酶(MAPK)是细胞内主要的信号转导系统之一.细胞运用这一系统将胞外信号传递给胞核,参与和影响细胞的多种生理病理过程.近年来发现一类新的MAPK通路--p38 MAPK信号通路,它不仅在炎症、应激反应中具有重要作用,还参与细胞的存活、分化和凋亡等过程.p38 MAPK信号通路与TNF共同参与了对细胞凋亡的调控.p38 MAPK可以上调TNF的表达,进而诱导细胞凋亡;同时TNF可以激活p38 MAPK通路,但活化后的p38 MAPK在细胞凋亡中的作用还不明确.此通路为临床治疗疾病提供了新思路.     

ERK5 MAPK信号转导通路研究进展

MAPK信号转导通路是一条关键的调节细胞增生和凋亡的通路。MAPK信号转导通路的异常与多种肿瘤或增殖性疾病关系密切。因此,MAPK是潜在的治疗分子靶。目前已鉴定了4条MAPK信号转导通路：ERK1／2、JNK、P38和ERK5。其中ERK5信号途径是相对较新的一条通路。本文拟从ERK5信号转导通路的性质特点、功能以及与人类疾病关系各方面分别加以综述。     

肿瘤细胞通过激活MAPK途径的耐药相关机制

丝裂原活化蛋白激酶（ mitogen－activated protein kinase, MAPK）信号途径是调节细胞增殖、生长、分化、凋亡、黏附和迁移的细胞内信号转导的重要通路。近年来的研究发现MAPK信号转导途径不仅与肿瘤的发生发展有关,激活的MAPK可能与肿瘤细胞耐药相关。文章围绕MAPK3条主要通路： ERK1／2、JNK、 p38从影响细胞药物外排,凋亡通路的异常,以及DNA损伤修复能力增强等方面阐述了MAPK调控肿瘤细胞的耐药机制。对于肿瘤细胞通过激活MAPK信号转导途径调控耐药发生发展机制的了解,将对临床上肿瘤靶向治疗药物的选择起到理论指导作用。     

凋亡相关基因与脑缺血再灌注损伤

脑缺血再灌注损伤可诱导神经元的凋亡,但确切的机制还不清楚。在脑缺血损伤过程中,Caspase家族、Bc l-2家族、Fas/Fasl、P38MAPK、CHOP等基因被诱导和表达。Caspase家族各基因参与缺血神经元凋亡的信号传导,其中Caspase-3是凋亡信号转导通路中最重要的蛋白酶。Bc l-2基因家族包括促凋亡和抑凋亡基因,这两种基因相互协调,共同对缺血神经元的凋亡进行调控。Fas/Fasl、P38MAPK、CHOP等基因的过表达诱导缺血神经元的凋亡,可能参与缺血神经元凋亡的信号传导机制。     

力学影响细胞凋亡及其信号转导机制研究进展

力学刺激会影响细胞凋亡的发生,进而影响组织器官结构和功能的变化,从而在机体的生理病理过程中起到重要作用,与很多疾病的发生发展密切相关。近年来力对细胞凋亡影响的信号转导机制逐渐开始受到细胞力学研究者的关注,现阶段部分实验研究结果显示力学刺激的形式、强度以及作用细胞种类的不同都会影响细胞凋亡,作用的过程和结果不尽相同。这一过程中的信号通路及其凋亡相关基因和蛋白的表达错综复杂,其中涉及的具体信号转导机制尚不明确。本文就细胞凋亡的特点、相关的信号通路、不同力学刺激对细胞凋亡的影响以及其信号转导通路的现阶段研究进展展开综述。     

MAPKKK与TLR信号转导研究进展

Toll样受体（TLRs）是一类模式识别受体,该家族成员可选择性识别保守的微生物成分（如细菌脂多糖、病毒双链RNA）而启动天然免疫并调节获得性免疫,因此,TLR在宿主的免疫识别与免疫应答调控中具有重要作用。TLR可激活一系列的信号转导通路,其中包括丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）家族和NF—κB通路。MAPK信号通路的激活调控了一系列的细胞活动,在细胞的增殖、分化、凋亡等过程中起着重要的作用。越来越多的研究表明,中间分子MAPKKK（MAP3K）在不同的细胞或在不同的细胞外刺激下激活不同的MAPK信号途径。     

p38 MAPK在细胞内的定位及其对LPS刺激的反应

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)转导通路调节着生长、分化、凋亡、细胞周期、应激反应等多种细胞过程.p38通路是新近鉴定的一条MAPK信号转导通路,参与了炎症、应激、细胞周期和凋亡等病理生理过程.蛋白激酶特定的细胞内定位及其在特定刺激作用下的移位是细胞信号维持特异性转导的重要机制之一.为了探讨p38信号转导的过程及其特异性机制,本研究应用激光共聚焦显微镜对p38MAPK4种不同的亚型在单核细胞、平滑肌细胞、心肌细胞和内皮细胞在静息和受到不同刺激的条件下的细胞内定位进行了观察,发现未受刺激的静止单核细胞,p38(α)蛋白激酶处于未激活状态,弥漫性地分布于细胞中;单核细胞、平滑肌细胞、心肌细胞和内皮细胞在受到LPS刺激后,p38(α)由胞浆移位到胞核;LPS刺激单核细胞15min后,p38开始出现明显的细胞核移位,于LPS刺激后45min入核量(核区荧光强度)达到峰值,之后维持于平台期.LPS诱导RAW细胞p38激酶活性呈一过性增强,在LPS刺激后2h其活性逐渐恢复到接近基础水平.LPS刺激RAW细胞p38移位入核明显滞后p38激活过程,提示p38移位后入细胞核依赖于p38磷酸化活化,p38磷酸化活化及由细胞浆移位到细胞核是一系列相继发生的连续事件.用p38-红色荧光蛋白融合表达载体在哺乳动物细胞的转染实验也证实了上述结果.     

实验性蛛网膜下腔出血后海马CA1区神经元凋亡的研究

目的探讨实验性蛛网膜下腔出血（SAH）后海马CA1区神经元凋亡及CD95（Fas）分子启动的死亡信号转导机制.方法枕大池二次注血法制备蛛网膜下腔出血模型,HE染色和激光扫描共焦显微镜观察海马CA1区神经元细胞形态学改变,应用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测SAH后海马CA1区CD95（Fas）分子启动的死亡信号转导通路蛋白Fas、FasLmRNA的表达变化.结果蛛网膜下腔出血后6 h海马CA1区神经元凋亡细胞开始出现,3～7 d呈典型凋亡细胞形态学改变.Fas、FasLmRNA的表达在蛛网膜下腔出血后呈上升趋势,3 d时达最高,7 d时仍显著高于正常组,14 d时趋于正常. 结论 CD95（Fas）分子启动的死亡信号转导通路在SAH后海马CA1区神经元凋亡中可能起重要作用.     

肿瘤坏死因子α诱导人髓核细胞凋亡的作用途径

背景:在与细胞凋亡有关的众多因素中,肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)超家族成员发挥了重要的作用。但TNF是通过何种途径诱导椎间盘髓核细胞凋亡的机制尚未阐明。目的:探讨TNF-α激活后,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)信号转导通路中P38MAPK和应激活化蛋白激酶/c-Jun氨基末端激酶(stress-activated protein kinase/c-Jun NH2-terminal kinase,JNK/SAPK)两条途径对人髓核细胞凋亡的作用。方法:体外培养人髓核细胞,将细胞随机分成4组:TNF-α刺激组,P38MAPK阻断组,P-JNK/SAPK阻断组和对照组。采用TUNEL法检测髓核细胞凋亡情况,免疫荧光法检测P-P38MAPK和P-JNK/SAPK的表达及定位;Western Blot法检测P38MAPK,JNK/SAPK及其磷酸化形式的表达。结果与结论:TUNEL法检测凋亡结果中,TNF-α刺激组较其他各组的凋亡细胞密度大(P0.01);免疫荧光结果显示TNF-α刺激组P-P38MAPK和JNK/SAPK在细胞质和细胞核的表达高于各阻断组和对照组(P0.01);Western Blot结果显示P38MAPK,P-JNK/SAPK在各组髓核细胞内均有表达,但无活化形式,TNF-α刺激组可见P-P38MAPK,P-JNK/SAPK表达,但相应阻断组无表达。结果表明,外源性TNF-α可通过P38MAPK和P-JNK/SAPK途径导致人髓核细胞凋亡。     

Rab7 基因沉默对巨噬细胞中R848 激活的细胞因子及MAPK 信号通路影响

目的:本实验阐述了Rab7 对Raw264.7 巨噬细胞中R848 激活TLR7(Toll like receptor-7)所产生的细胞因子的影响,并探讨Rab7 对MAPK 信号转导的影响。方法:使用Rab7 刺激silence-Rab7-Raw264.7 细胞,检测R848 激活TLR7 后产生的TNF鄄琢、IL鄄6、IFN-α、IFN-β与IP-10,通过Western blot 检测MAPK 的磷酸化水平,分析Rab7 对MAPK 的信号转导的作用。结果:Rab7 对TLR7 激活后细胞因子的产生具有抑制作用,Rab7 对MAPK 信号通路具有抑制作用。结论:本实验结果进一步说明Rab7 是TLR7 信号转导通路的负向调控因子,并且参与到MAPK 信号通路中。     

丝裂素活化蛋白激酶信号转导通路对AP—1的调控

转录因子复合物AP1为丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的作用底物之一,由Jun和Fos家族成员组成,属于bZIP类DNA结合蛋白。AP1可以被各种不同的刺激激活,包括生长因子、细胞因子、神经介质和细胞外应激等。MAPK信号转导通路通过增加AP1的含量及直接刺激AP1的活性而影响其活性。     

TGF-β与MAPK细胞内信号转导通路的交互调节及其在心血管疾病中的作用

TGF-β/Smad和MAPK细胞内信号转导通路在调节细胞的增殖、分化、凋亡等生物学过程中均发挥着重要的作用。这两条通路可在膜受体、细胞内信号分子和核内基因水平等多个层次发生复杂的交互调节关系,使细胞对外界刺激信号产生相应的生物学效应。它们通过对血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)和内皮细胞的增殖、分化、迁移等细胞生物学行为的调节而抑制或促进高血压、动脉粥样硬化、心肌病等心血管疾病的进展。     

芒果苷对2215细胞MAPK信号通路的影响

目的:通过研究芒果苷对MAPK信号通路的影响,探讨芒果苷抑制HBV在细胞内复制的可能机制。方法:体外培养2215细胞,采用Western blot检测芒果苷对2215细胞MAPK信号转导通路中ERK、JNK、p38蛋白含量及磷酸化水平的影响;采用报告基因实验检测芒果苷对2215细胞内转录因子AP-1活性的影响。结果:芒果苷对2215细胞MAPK信号转导通路中ERK、JNK及p38三种蛋白含量及磷酸化水平均无影响。但可以不同程度的抑制TGF-β诱导的2215细胞MAPK信号转导通路中JNK蛋白的活性,对p38和ERK的活性无明显抑制作用。同时芒果苷可抑制AP-1的转录活性。结论:芒果苷可抑制2215细胞MAPK信号转导通路中JNK蛋白及其下游转录因子AP-1的活性。提示此通路可能是芒果苷抑制HBV在肝细胞内复制的机制之一。     

c-Jun氨基末端激酶在脑缺血再灌注损伤中的作用

在生物体内,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是信号从细胞表面转导至细胞核内部的重要传递者,是一类丝/苏氨酸残基的蛋白激酶。目前在真核生物细胞中,已明确了4条MAPK信号转导通路,即细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated protein kinases,ERK)通路、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)通路、p38通路及ERK5通路。JNK信号通路作为MAPK信号通路中重要的通路之一,参与了多种生理、病理过程,目前诸多研究表明其在脑缺血/再灌注损伤过程中尤其是程序性细胞死亡过程中起着重要的调控作用,本文就近年来对JNK通路的研究及JNK在脑缺血再灌注诱导的细胞凋亡中的作用及机制作一综述。     

神经病理性疼痛中星形胶质细胞被激活后的p38丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路

目的:探索神经性病理痛中星形胶质细胞被激活后的p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信号转导通路.方法:SD大鼠分为坐骨神经慢性结扎模型组(CCI组)和假手术组(Sham组),并于术前ld和术后1、3、7、14d取第4～5腰段脊髓做石蜡切片,免疫荧光组织化学标记p38MAPK的表达,免疫荧光双标技术检测其与脊髓神经细胞之间的关系.结果:CCI组术后术侧脊髓背角p38MAPK免疫阳性细胞数量增多;p38MAPK平均荧光强度明显增高并在术后第7天显示为最高.p38MAPK和小胶质细胞在CCI组脊髓背角术侧的分布有较好的一致性.结论:在神经病理性疼痛巾,p38MAPK信号转导通路被激活但未参与星形胶质细胞的痛觉信号转导.     

p38MAPK信号通路与应力介导成肌细胞的凋亡

背景：在体内条件下,细胞力学的功能研究因其所处生理环境的复杂性、实验条件的不易控制而很难得到满意结果。 目的：在成功构建成肌细胞体外培养-力学刺激模型的基础上,研究p38MAPK信号通路在成肌细胞凋亡中的作用及其机制。 方法：将体外培养的C2C12细胞分为对照组和SB203580组,SB203580组中加入  20 mmol/L的p38MAPK抑制剂SB203580。应用细胞应力加载装置Flecell Strain Unit-5000T给细胞提供15%的力值,分别施加0,6,12,24 h的周期性张应力。每分钟10个循环,每循环包括3 s牵张,3 s松弛。Hoechst 33258染色观察细胞的形态学变化;流式细胞仪检测细胞凋亡情况;RT-PCR法检测促凋亡基因bax mRNA的表达;Western blot检测信号通路中p38MAPK和p-p38MAPK蛋白的表达。 结果与结论：随着加力时间的延长,细胞逐渐出现核固缩及凋亡小体,凋亡率增加(P < 0.05),bax mRNA表达增多(P < 0.05);细胞p38MAPK和p-p38MAPK蛋白均在加力6 h达到最低,此后逐渐升高。p38MAPK抑制剂SB203580可抑制加力引起的细胞凋亡,减少bax mRNA及p38MAPK和p-p38MAPK蛋白的表达(P < 0.05)。说明p38MAPK信号通路在应力介导的成肌细胞凋亡中起到重要的作用。     

Akt与细胞生存

细胞死亡包括坏死和凋亡两种方式 ,抑制凋亡 ,促进细胞生存已成为当前研究的热点。PI- 3K/Akt信号转导通路在生长因子介导的细胞生存中发挥了重要作用 ,Akt的激活能够阻断许多刺激因子所诱导的细胞凋亡     

c-Jun氨基末端激酶与caspase在细胞凋亡中的作用及相互关系

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是信号从细胞表面转导到细胞核内部的重要传递者.在真核细胞中,已确定出4条MAPK信号转导通路[1],即细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK) 通路、c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)通路、P38通路及ERK5通路.JNK也称为应激蛋白激酶,参与应激反应和细胞死亡[2].     

ERK1／2的研究进展

从细胞外刺激作用于细胞,至细胞出现相应的生物学效应,须通过MAPK信号转导通路的三级激酶级联反应。细胞外调节蛋白激酶(extracellularregulatedproteinkinases,ERK)包括ERKl和ERK2,是将信号从表面受体传导至细胞核的关键。磷酸化激活的ERKl/2由胞质转位到核内,进而介导Elk-1,ATF,NF-κB,Ap-1,c-fos和c-Jun的转录活化,参与细胞增殖与分化、细胞形态维持、细胞骨架的构建、细胞凋亡和细胞的恶变等多种生物学反应。     

p38MAPK与脑缺血性损伤

丝裂原活化蛋白激酶 p38(p38MAPK)参与细胞生长、增殖、分化、死亡及细胞间的功能同步等多种生理过程。脑缺血神经元损伤后 ,p38MAPK早期被激活 ,在缺血区的胶质细胞和神经元表达增加 ,并表现出时间相关性 ,提示 p38MAPK信号通路在脑缺血神经元死亡过程中起着重要的调控作用。在信号通路水平阻断和调控 p38MAPK的表达和活性可能成为治疗缺血型脑卒中的新途径。