Treg/Th17在不明原因复发性流产中的作用机制

妊娠是一个复杂的生理过程,母-胎免疫失衡与不明原因复发性流产等多种妊娠并发症有关。在母-胎界面,介导免疫耐受的调节性T细胞(Treg)和具有促炎作用的Th17细胞,起源上有同源性,功能上可能互相拮抗,在一定条件下可相互转化,其表达失衡可能和不明原因复发性流产有关。本文就Treg、Th17细胞在不明原因复发性流产中的作用机制作一综述。     

Toll样受体4通过调节性T细胞引起不明原因复发性流产的机制研究进展

母-胎界面免疫耐受状态异常是致不明原因复发性流产(URM)的重要原因之一,但其机制目前尚不明确。调节性T(regulatory T,Treg)细胞在维持母-胎界面免疫耐受中发挥重要作用。最新研究发现Toll样受体可能是调节Treg细胞增殖、分化和功能的关键。母-胎界面Toll样受体4(Toll like receptor 4,TLR4)参与调控Treg细胞抑制活性,参与诱导滋养细胞凋亡和影响Treg/Th17平衡,可影响免疫耐受状态致不明原因复发性流产(URM)发生。本文就蜕膜TLR4调节Treg细胞对URM发生的作用机制作一综述。     

Th17/Treg平衡在母-胎免疫耐受中的研究进展

正常妊娠中,胚胎的顺利植入和生长需要诱导母-胎界面的免疫耐受状态,一旦这种状态被打破将引起母体对胚胎的排斥而导致多种不良妊娠结局。调节性T细胞(Treg)是维持这一耐受状态的关键,它能通过多种途径抑制免疫效应,诱导蜕膜局部的免疫耐受。同时,Treg细胞和Th17细胞相互制约,趋于平衡,使得蜕膜局部既能具备一定的抵抗外界感染的能力,又能避免胚胎被母体的免疫系统所排斥。本文旨在对Th17和Treg各自的特点及在妊娠期间的相互作用作一综述。     

原因不明复发性流产的病因病理生理机制与治疗研究进展

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上自然流产，其中50％以上患者不存在染色体、解剖、内分泌、自身免疫异常和生殖道感染等常见病因，临床上称为原因不明复发性流产（URSA）。随着免疫学研究的进展，逐步认识到胚胎携带1／2有异于母体的组织抗原，然而不被母体免疫系统排斥的实质是依赖于母胎之间的免疫耐受关系.一旦这种免疫耐受格局被打破，将导致RSA的发生。因此，URSA发生与母胎同种免疫关系异常有关，也称之为同种免疫型RSA。本文就母体外周系统免疫和母胎界面局部免疫与RSA的关系以及治疗进展作一阐述。[第一段]     

原因不明复发性流产与蜕膜CD4~+ CD25~+ T调节细胞和CD8~+ CD28~- T细胞的关系

目的:探讨原因不明复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion,URSA)与蜕膜CD4+ CD25+ T细胞和CD8+ CD28-T细胞的关系。方法:采用流式细胞四色荧光法,检测原因不明复发性流产17例(URSA组)和正常早孕人流20例(对照组)的蜕膜CD4+ CD25+ T细胞及其FoxP3(+)表达,CD8+ CD28- T细胞及其表面CD95、CD95L表达。结果:两组蜕膜中CD4+ CD25+ T细胞比例无明显差异(P>0.05),URSA组蜕膜CD4+ CD25+ T细胞中FoxP3阳性率明显低于对照组(P<0.0001)。两组蜕膜CD8+ CD28- T细胞比例及其细胞表面CD95和CD95L的阳性表达率均无明显差异(P>0.05);结论:蜕膜CD4+ CD25+ FoxP3(+)T调节细胞明显减少,是导致URSA患者母胎界面免疫耐受异常的重要原因。     

主动免疫治疗对原因不明性复发性流产患者Treg/Th17免疫平衡的影响

目的探究主动免疫治疗对原因不明性复发性流产(unexplained recurrentspontaneous abortion, URSA)患者调节性T细胞(T regulatory cells, Treg)/辅助性T淋巴细胞17(Helper T lymphocytes 17, Th17)免疫平衡的影响。方法 95例URSA根据治疗方式分为主动免疫组(n=51)与非免疫组(n=44),比较两组封闭抗体转阳率、外周血Treg、Th17细胞比率及免疫指标和妊娠结局。结果妊娠12周,主动免疫组Treg细胞比率、Treg/Th17比值高于非免疫组,Th17细胞比例低于非免疫组(P 0.05),免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M, IgM)低于非免疫组(P 0.05),白介素(interleukin)-10、IL-4、IL-35、叉头框螺旋转录因子P3(forkhead box P3,Foxp3)m RNA高于非免疫组,IL-17、维甲酸相关孤核受体γt(retinoic acid-related orphan receptorγt,ROR-γt)低于非免疫组(P 0.05);主动免疫组封闭抗体阳性率、保胎成功率、足月分娩率高于非免疫组(P 0.05)。结论主动免疫治疗可调节URSA患者Treg/Th17细胞平衡,维持母胎免疫耐受,改善妊娠结局。     

CD4~+CD25~+调节性T细胞与原因不明复发性流产的关系

CD4~+CD25~+调节性T细胞是一群具有免疫抑制和免疫无能特性的细胞。近来此类细胞在维持母胎免疫耐受方面的作用受到了越来越多的关注。妊娠期间,CD4~+CD25~+调节性T细胞数量出现系统扩增,可能在堆持足月妊娠中扮演了重要角色。其数量下降或功能紊乱可能与原因不明复发性流产的发生相关。     

调节性T细胞与复发性流产关系的研究进展

复发性流产的病因及预防方法仍是需解决的重要问题,母胎免疫失调是当前的研究热点之一。调节性T细胞(Tregs)是一类控制体内自身免疫反应的T细胞亚群。研究认为,Tregs可能参与了母体接受同种异源体(胚胎)这一复杂的免疫调节过程,并能协助胎儿躲避母体免疫系统的攻击。因此,Tregs功能失调可能引起母体对胎儿的免疫排斥,最终导致复发性流产的发生。     

Th17及相关细胞因子在妊娠早期母-胎免疫耐受中的作用

目的:研究Th17细胞及相关细胞因子IL-22、IL-23在人孕早期不明原因的自发性流产母-胎免疫耐受中的作用。方法:以10例正常人工流产患者为正常早孕组,收集18例染色体正常自发性流产患者为自然流产组。分离两组患者外周血单个核细胞及蜕膜组织免疫细胞,用流式细胞术检测上述细胞中Th17细胞比例及相关细胞因子的表达,探讨其与自发性流产的关系。结果:自然流产组外周血Th17细胞比例显著高于正常早孕组(P<0.05),IL-23显著低于正常早孕组(P<0.01),但两组IL-22无显著差异;自然流产组蜕膜局部Th17细胞比例显著高于正常早孕组(P<0.01),IL-23亦显著高于正常早孕组(P<0.01),IL-22则显著低于正常早孕组(P<0.01)。结论:Th17细胞在孕早期蜕膜局部及外周血中的数量增多可能导致母胎免疫耐受失衡,在早期自然流产中发挥重要的正诱导作用,而IL-22、IL-23等细胞因子在其中的调控效应则具有明显的微环境相关性。     

泰山磐石散对复发性流产小鼠母胎界面Th1/Th2细胞因子及妊娠预后的影响

目的:观察泰山磐石散对复发性流产小鼠母胎界面Th1/Th2细胞因子及妊娠预后的影响,为泰山磐石散临床应用提供新的实验依据。方法:采用经典造模方式DBA/2小鼠与CBA/J杂交,获得复发性流产小鼠模型,随机将与DBA/2小鼠合笼的60只CBA/J妊娠小鼠分为模型组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组和阳性对照组;与BALB/C合笼的10只CBA/J孕鼠作为正常妊娠模型。于妊娠14 d后处死孕鼠,观察小鼠胎盘丢失情况,并提取培养胎界母细胞,24 h后收集细胞上清液,酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测上清液中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素4(IL-4)和IL-10含量。结果:经泰山磐石散治疗后,与模型组比较,复发性流产小鼠胎盘丢失率明显改善,母胎界面细胞上清液中Th1型细胞因子IFN-γ明显降低,Th2型细胞因子IL-4、IL-10明显升高,Th1/Th2免疫调节失衡明显改善,以中药高剂量组改善最为明显。结论:泰山磐石散能改善复发性流产小鼠胎盘丢失情况,其具体机制可能是通过调节Th1/Th2免疫调节平衡实现。     

垂体抑制对冻融胚胎不明原因反复胚胎植入失败患者Th17/Treg细胞失衡的影响

目的:探讨垂体抑制对冻融胚胎不明原因反复胚胎植入失败(uRIF)患者外周血辅助性T细胞17(Th17)和调节性T(Treg)细胞平衡的影响及其降调的可能机制。方法:选择82例35岁以下冻融胚胎uRIF的患者,其中46例单纯激素替代治疗(HRT)为HRT组,36例HRT联合促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)降调为GnRHa降调组,选择正常妊娠早期妇女50例作为对照组。采用流式细胞术(FCM)检测HRT组和GnRHa降调组在HRT备内膜前以及黄体酮转化日外周血中Th17、Treg细胞及Th17/Treg细胞比值,并与对照组比较。结果:与对照组相比,HRT前Th17百分比在GnRHa降调组和HRT组中均升高;Treg细胞百分比均降低,Th17/Treg细胞比值均升高(P0.05),Th17/Treg细胞平衡向Th17转移。与HRT前相比,黄体酮转化日HRT组和GnRHa降调组Th17百分比降低(P0.05),Treg细胞百分比升高(P0.05);黄体酮转化日GnRHa降调组Th17/Treg细胞比值较HRT组明显降低(P0.05),Th17/Treg细胞平衡向Treg细胞转移。GnRHa降调组雌二醇(E_2)水平略高于HRT组,差异无统计学意义(P0.05)。结论:uRIF患者Th17和Treg细胞数量分别增加和减少,Th17/Treg细胞比值失衡。GnRHa降调可能通过阻断Th17/Treg细胞比值失衡对子宫内膜容受性发挥免疫调节作用,并且这些效应不依赖于外周血中的雌激素水平。     

原因不明复发性流产与母-胎界面免疫耐受

原因不明复发性流产（URSA）是指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上自然流产,且不存在染色体、解剖、内分泌和自身免疫异功能常以及生殖道感染等病因。生殖免疫学观点认为,正常胚胎不被母体排斥有赖于母．胎界面的免疫耐受,一旦这种免疫耐受格局被打破,将导致URSA的发生。免疫调节是一种精细、复杂、在不同水平由多因素参与的免疫生物学现象。目前国内外最新的研究也表明,     

自然流产患者蜕膜组织协同刺激分子的表达

母-胎界面是一个非常复杂的免疫微环境，胎儿作为半同种移植物被母体接受，有赖于母-胎免疫耐受的建立；妊娠失败多因母体对胚胎免疫排斥所致。协同刺激分子与其配体结合所产生的协同刺激信号在T细胞活化、增殖、辅助性T细胞（Th）分化及效应性细胞因子分泌中均发挥重要调节作用。为了解协同刺激分子在人早孕蜕膜组织中的表达规律，     

免疫型复发性流产的发病机制与治疗

复发性流产(RSA)的病因复杂,目前有近50％的复发性流产发病机制尚不明确.对免疫型复发性流产的研究是近年来自然流产研究的重点.免疫型复发性流产的发生与母体系统免疫和蜕膜局部微环境免疫异常有关,其中自身免疫型复发性流产主要与抗磷脂抗体(APLA)阳性有关,而同种免疫型复发性流产则与母胎界面多种免疫细胞或细胞因子比例失调...     

STAT3蛋白调节与Th17细胞分化及其与妊娠相关疾病的关系研究进展

信号转导和转录激活因子3(STAT3)主要参与信号转导及转录调控,在辅助性T细胞17(Th17)的分化过程中起关键作用。研究发现STAT3及Th17细胞异常与妊娠相关疾病如复发性流产(RSA)、子痫前期(PE)、妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)、妊娠期糖尿病(GDM)等的发生相关。妊娠早期Th17可促进滋养细胞的增殖和侵袭,参与胎盘的形成,妊娠期Th17过多可能会影响免疫母胎间免疫耐受,引起过度免疫炎症反应,促使妊娠相关疾病的发生。STAT3表达减少或增多可能会影响Th17细胞的分化而影响正常妊娠。     

原因不明复发性流产主动免疫治疗前后CD4+ CD25+调节性T细胞表达频率的研究

目的探讨CD4^＋CD25^＋调节性T细胞（Tr）在原因不明复发性流产（URSA）患者主动免疫治疗中的作用。方法上海交通大学医学院附属仁济医院对2004-03—2005-05就诊于门诊的18例URSA患者，采用双荧光标记流式细胞分析技术，检测其淋巴细胞主动免疫治疗前后外周血CD4^＋CD25^＋Tr细胞表达频率的变化。结果主动免疫治疗后URSA组外周血中CD4^＋CD25^＋种Tr较治疗前明显增加（P〈0．05），CD4^＋CD25^＋较治疗前降低（P〈0．05）。主动免疫治疗后，妊娠成功的妇女CD4^＋CD25^brightTr显著多于妊娠失败者。结论主动免疫治疗可提高外周血CD4^＋CD25^brightTr数量，CD4^＋CD25^brightTr可能是调控母胎界面局部免疫耐受形成的一个重要因素，有可能成为URSA患者主动免疫治疗的监测指标之一。     

NKT细胞与生殖免疫

生殖免疫学的核心问题是母体对同种异体抗原(胚胎)的耐受机制.母体界面免疫细胞--NK细胞和Th细胞与生殖免疫耐受状态密切相关.近年来发现的第4类淋巴细胞--NKT细胞,在维持妊娠或诱发流产过程中起重要作用.综述NKT细胞的研究现状及其与生殖免疫的关系.     

主动免疫治疗复发性流产妊娠结局与调节性T细胞关系初探

目的:探讨主动免疫治疗原因不明复发性流产患者妊娠结局与调节性T细胞(CD4+CD25+Treg)的关系.方法:采用流式细胞仪测定主动免疫治疗前后复发性流产患者外周血CD4+CD25+Treg比例.结果:主动免疫治疗后CD4+CD25+Treg 的表达较治疗前增高(P＜0.05),且治疗后妊娠成功组与治疗后妊娠失败组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).结论:主动免疫治疗可上调CD4+CD25+Treg的表达,可能与妊娠结局有一定相关性.     

蛋白质组学应用于早期妊娠流产的研究进展

妊娠过程类似于半同种异体移植,母胎界面的功能失调与早期妊娠流产,如早期自然流产、复发性流产等有关,但具体发病机制仍不十分清楚。蛋白质组学是通过高通量、快速鉴定与定量分析细胞、组织、体液中的所有蛋白质组成、功能及蛋白之间的相互作用的学科,将蛋白质组学应用于早期妊娠流产病理机制研究,发现早期妊娠流产与胎盘滋养细胞的侵袭力不足、母胎界面血管形成异常、氧化应激、母胎界面免疫功能失调、凝血功能异常、肥胖等有关,有利于相关疾病的早期诊断。将蛋白质组学应用于不明原因复发性流产(URSA)的治疗研究,发现淋巴细胞主动免疫疗法可通过调整并恢复患者的免疫状态,从而维持妊娠,改善妊娠结局。综述蛋白质组学及其在早期妊娠流产中的应用。     

自发性早产母胎界面子宫自然杀伤细胞亚群及T淋巴细胞亚群变化的研究

目的:研究不明原因早产发生时,母胎界面中自然杀伤细胞亚群及T淋巴细胞亚群的变化,探讨早产发生机制.方法:采用流式细胞技术,分别检测足月妊娠分娩孕妇30例(正常妊娠组)和不明原因孕周满28周至不满37周无医学指针终止妊娠的孕妇30例(早产组)母胎界面底蜕膜组织中CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD56+CD16+NK细胞百分比、Th1及Th2细胞的百分比.结果:①早产组患者CD4+T细胞、CD56+CD16+NK细胞百分比明显高于正常妊娠组(P<0.05),CD8+T细胞百分比明显低于正常妊娠组(P<0.05);②早产组Th1细胞、Th1/Th2比例明显高于正常妊娠组(P<0.01).结论:母胎界面局部T淋巴细胞亚群、子宫自然杀伤细胞百分比的改变及Th11细胞增多与不明原因自发性早产相关.