“NAVIGATOR”研究简介与评议——那格列奈和缬沙坦对糖耐量受损预后的研究

NAVIGATOR （Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research）是评价降糖药物那格列奈和降压药物血管紧张索Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦对糖耐量受损（IGT）患预后干预的试验研究，主要包括四方面的内容：①那格列奈是否阻止或延缓IGT发展成为2型糖尿病；②缬沙坦是否阻止或延缓IGT患发展成为2型糖尿病；③那格列奈是否阻止或延缓IGT患心血管事件的发生；④缬沙坦是否阻止或延缓IGT患心血管事件的发生。     

NAVIGATOR研究:缬沙坦延缓糖耐量受损患者进展为2型糖尿病的进程

NAVIGATOR研究是一项多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、2×2析困研究，该研究主要目的是观察糖耐量受损患者使用短效促胰岛素分泌药物（nateglinide，那格列奈）或阻断肾素血管紧张素系统药物（valsartan，缬沙坦）是否降低糖尿病及心血管事件。该项研究共入选9036例糖耐量受损（IGT）患者，     

糖耐量受损人群糖尿病发生和心血管疾病预防研究——NAVIGATOR研究结果解读

NAVIGATOR研究结果已于2010年3月14日在第59届美国心脏病学会年会(ACC)上公布,新英格兰杂志也在网上同步发表.本研究比较了存在心血管危险因素或心血管疾病的糖耐量受损(IGT)人群中,那格列奈以及缬沙坦对于新发糖尿病以及心血管事件共同主要终点的作用.结果显示同样在生活方式干预下,与安慰剂组相比,缬沙坦组新发糖尿病风险降低14%;那格列奈组新发糖尿病及心血管事件没有降低.对此结果,本文将进行深入解读.糖尿病预防,任重而道远.     

糖耐量减低的药物干预

我国成年糖尿病前期患病人群庞大,且以IGT患者为主。IGT不仅是T2DM的高危因素,还与糖尿病微血管并发症及大血管并发症密切相关。干预IGT,阻止或延缓其发展为糖尿病已成为当务之急。当单纯生活方式干预无法达到预期的糖尿病预防目标时,应考虑采用药物进行治疗。本文将对IGT的病理生理机制、IGT药物干预的有效性、安全性及药物经济学作一综述。     

阿卡波糖心血管评估(ACE)试验依据与设计

心血管疾病(CVD)患者和糖耐量减低(IGT)者患2型糖尿病(T2DM)的风险较高.生活方式的调整或药物干预可以延缓T2DM的进展,但没有证据表明它们能够降低该人群的心血管风险.阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂,能够降低餐后血糖;其被证明能够使T2DM风险降低25％,并有可能降低无CVD的IGT受试者的心血管风险.阿卡波糖心血管评估(ACE)试验是一项随机、安慰剂对照、双盲、二级预防试验,受试者为7500例患有冠心病(定义为既往心肌梗死、不稳定型心绞痛或当前稳定的心绞痛)并伴有IGT且年龄≥50岁的患者.以1∶1的比例将患者随机分组,分别在标准CVD治疗药物基础上服用阿卡波糖50 mg,每天3次或相匹配的安慰剂.排除标准包括糖尿病病史、过去3个月内发生过心血管事件、NYHAⅢ/Ⅳ级心力衰竭、重度肝病和重度肾功能损害.本研究在中国内地和中国香港的约150家医院内进行.主要复合心血管终点是至首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗塞或非致死性卒中的时间.次要终点包括全因死亡和新发T2DM.ACE是一项对CVD进行二级预防的研究,用于评估冠心病患者和IGT者在标准心血管治疗的基础上加用阿卡波糖的效果.CVD的治疗与干预标准包括合理使用能降低心血管风险因素的药物,例如β肾上腺素能受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、抗血小板药物和降血脂药物.在高血糖症患者中,血糖可能是另一个可调节的风险因素.流行病学证据表明,IGT会导致CVD发病率和死亡率上升,尽管其程度低于T2DM患者.餐后高血糖是餐后血糖代谢障碍的一个指标,它是心血管事件的一个独立的预测因子,因为负荷后血糖值与心血管事件的相关性比空腹血糖值更强,即使在非糖尿病受试者中也是这样.餐后代谢障碍影响动脉粥样硬化与CVD的机制包含多种因素.体内血糖的急性上升会诱导内皮功能障碍,可能是通过氧化应激引起.急性高血糖症也与血栓形成的激活以及炎性级联反应相关.用药物治疗来降低餐后高血糖会导致CVD的替代指标下降.在之前未用药物而被随机分配接受瑞格列奈(一种短效促泌剂,主要对餐后高血糖进行控制)或格列本脲(一种长效磺脲类药物)的患者中,使用瑞格列奈的患者C反应蛋白和白细胞介素-6的下降程度较大,颈动脉内-中膜厚度指标也是如此.阿卡波糖能够通过延缓碳水化合物的消化和吸收,降低餐后高血糖,改善内皮功能障碍,降低炎性指标(包括细胞核因子-κB活化及其核转位以及C反应蛋白),减少凝血因子(纤维蛋白原和凝血素),减少低密度脂蛋白氧化,降低颈动脉内-中膜厚度.相比那格列奈,阿卡波糖餐后血流量介导的血管扩张改善更显著.它也会放大二肽基肽酶-4抑制剂阿格列汀的降血糖效应.IGT者中进行的降糖药物临床试验大都集中在预防T2DM上,而对心血管结局鲜有关注.STOP-NIDDM试验(1429名IGT受试者被随机分配阿卡波糖或安慰剂)显示,在平均3.3年的随访期后,阿卡波糖降低T2DM风险25％.后续分析也显示心肌梗死风险以及预先指定的任一心血管事件风险下降,但只有47名受试者发生了CVD.一项关于阿卡波糖的荟萃分析提示,阿卡波糖能显著降低T2DM患者的心肌梗死风险和心血管死亡、卒中、外周动脉疾病、心绞痛、心力衰竭和血管重建的风险.这些数据支持了该假设:使用阿卡波糖降低餐后高血糖能够消除IGT者的高CVD风险.目前为止唯一的有关降低餐后血糖药物的前瞻性CVD结局试验NAVIGATOR显示,那格列奈对心血管结局没有影响.ORION试验(增大基础胰岛素用量以降低IGT者或早期T2DM患者的空腹血糖值)结果也显示对心血管结局没有影响.ACE试验的目的是确定阿卡波糖是否能够减少冠心病患者和IGT者中的心血管事件,其次要结局是T2DM的预防情况.     

阿卡波糖对糖耐量减低患者胰岛素敏感性和胰岛细胞功能的影响和评价

1糖耐量减低的概况和发病机制糖耐量减低(IGT)是临床最常见的糖调节异常(IGR)之一,是2型糖尿病发病的重要中间状态.研究表明,约60%的2型糖尿病患者在发病前5年甚至更早就已经存在IGT[1].IGT患者出现高血压、血脂异常、肥胖、高尿酸血症等心血管疾病(CVD)危险因素不仅显著高于普通人群,也高于空腹血糖异常(IFG)人群.文献还显示,不管是IGT人群,还是群体人群,餐后2小时血糖水平与死亡率均呈显著正相关关系[2],对IGT人群采取必要的干预措施,不仅可以延缓或阻止2型糖尿病的发生,还可以降低CVD所引起的危害,因此具有非常重要的临床意义.     

2型糖尿病及IGT人群心血管疾病的预防策略

第18次国际糖尿病联盟暨欧洲糖尿病研究协会第39届年会于2003年8月在法国巴黎召开。在本次会议中,来自中国的糖尿病专家与加拿大阿卡波糖预防2型糖尿病(STOP-NIDDM)研究的第二负责人R.Josse等有机会就有关议题进行了深入的研讨。大量流行病学资料表明,餐后高血糖与心血管死亡密切相关。通过降低餐后血糖是否能够预防2型糖尿病或糖耐量减低(IGT)人群中的心血管事件的发病,甚至可能降低心血管死亡风险?跨国多中心的STOP-NIDDM试验证实,阿卡波糖干预IGT人群,可降低2型糖尿病和高血压、心肌梗死及任一心血管事件的发病危险。     

葡萄糖耐量受损需要干预吗？

葡萄糖耐量受损（IGT）是最主要的糖调节异常,在糖尿病前期人群中占有较大的比例。IGT人群是2型糖尿病最重要和最需要重点关注的高危人群,如果不进行积极有效的干预,每年有10％～15％的IGT患者会进展为2型糖尿病。如进行积极干预,则可以延缓这一进程,甚至实现逆转。IGT人群也是心血管疾病的高危人群,来自临床的数据表明,IGT人群罹患各种心血管疾病的风险要显著高于糖代谢正常的正常人群。因此,对于IGT人群,必须给予积极和有效的干预,从而达到预防糖尿病和减低心血管事件风险的目的。干预IGT,首选生活方式干预,当单独采取生活方式干预无法达到预期目标时,可采取药物干预措施。     

2型糖尿病及IGT人群心血管疾病的预防策略

第18次国际糖尿病联盟暨欧洲糖尿病研究协会第39届年会于2003年8月在法国巴黎召开。在本次会议中，来自中国的糖尿病专家与加拿大阿卡波糖预防2型糖尿病(STOP—NIDDM)研究的第二负责人R．Josse等有机会就有关议题进行了深入的研讨。大量流行病学资料表明，餐后高血糖与心血管死亡密切相关。通过降低餐后血糖是否能够预防2型糖尿病或糖耐量减低(IGT)人群中的心血管事件的发病，甚至可能降低心血管死亡风险?跨国多中心的STOP-NIDDM试验证实，阿卡波糖干预IGT人群，可降低2型糖尿病和高血压、心肌梗死及任一心血管事件的发病危险。     

强化降糖可降低T2DM心血管事件风险

<正>2型糖尿病患者心血管事件风险明显增加,而心血管事件是导致2型糖尿病患者并发症和死亡的主要原因。因此,强化降糖是否能降低心血管事件发生率就成为一个重要的临床问题。一项在患有2型糖尿病的美国退伍军人中进行的研究(VADT)显示,与标准治疗相比,强化降糖未显著降低主要心血管事件的发生率。鉴于此,来自美国退伍军人临床管理研究中心的Hayward博士等对VADT中的患者进行了     

阿卡波糖心血管获益机制及安全性的研究进展

阿卡波糖可有效治疗2型糖尿病,近年来阿卡波糖是否可以降低糖耐量异常患者心血管事件发生风险成为研究热点之一。研究表明,阿卡波糖不仅可有效控制糖化血红蛋白水平并延缓糖耐量异常进展为糖尿病,还可有效降低体质量、血压,调节血脂、胰岛素敏感性等;此外,阿卡波糖还可通过减轻氧化应激反应、抗炎作用及下调血小板活性、延缓颈动脉内膜中层厚度增厚、稳定颈动脉斑块而产生心血管获益、发挥血管保护作用。本文主要综述了阿卡波糖的心血管获益机制及安全性。     

做好糖尿病的“前期”工作

糖尿病前期可表现为糖耐量受损（IGT）和空腹血糖受损（IFG）。IGT的诊断切点为餐后2小时血糖（2hPG）≥7.8mmol/L,〈11.1mmol/L;而IFG的诊断切点为空腹血糖（FPG）≥6.1mmol/L,〈7.1mmol/L。IGT和IFG患者发生心血管病变风险增高,有发展为糖尿病的高危险性,单纯降低IGT患者或IFG患者的血糖是否有益目前均无证据。糖尿病前期患者的糖调节已受损,大量的研究表明,糖尿病前期患者已存在糖尿病大血管和微血管病变的多种风险,因此早期干预意义重大。     

伏格列波糖早期干预治疗对合并糖耐量减低老年冠心病患者的影响

目的探讨伏格列波糖用于合并糖耐量减低(IGT)老年冠心病患者的干预效果。方法 60例合并IGT的老年冠心病患者均给予常规冠心病治疗和糖尿病健康教育及饮食运动方案治疗,随机分为伏格列波糖观察组(n=30)和阿卡波糖对照组(n=30),治疗1年,比较两组治疗效果以及两组治疗后患者的血糖转归情况、心血管不良事件及不良反应。结果两组患者治疗后空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均低于治疗前,胰岛β细胞功能(HOMA-β)比治疗前改善(P<0.05);观察组FPG水平、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR指数降低水平优于对照组;胰HOMA-β改善优于对照组,血糖转归率、心血管不良事件发生率低于对照组,但两组比较差异无统计学意义;观察组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。结论伏格列波糖能够降低血糖,延缓IGT进展为糖尿病,改善HOMA-β,降低HOMA-IR,减少心血管不良事件发生,且不良反应少,用药安全。     

2019年心力衰竭治疗新进展

心力衰竭(心衰)发病率、病死率高,是21世纪备受关注的心血管疾病。关于心衰的药物和器械治疗近年来推陈出新。新型口服降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂不仅能够改善2型糖尿病患者的心血管预后,而且无论是否合并糖尿病其均可减少患者心血管事件的发生。关于急性失代偿心衰患者的研究显示,在院内开始使用沙库巴曲缬沙坦可较使用依那普利更早、更显著的降低患者N末端B型利钠肽原水平。转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病,特别是野生型,可能是射血分数保留的心衰合并左心室肥厚的老年患者的病因之一。氯苯唑酸能够降低转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病合并心衰患者的全因死亡率。激活一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶通路的药物维利西呱也能够减少射血分数降低的心衰患者心血管事件的发生。经皮二尖瓣修复装置(Mitra Clip)有望改善左心室内径<70 mm伴重度继发性二尖瓣反流患者的预后。心肌收缩调节器有助于改善射血分数轻中度减低、不适合安装心脏同步化治疗装置的进展期心衰患者的心功能和预后。     

预防心血管终点事件,从关注糖耐量受损开始

糖尿病患者常合并心血管疾病,预防心血管事件是糖尿病患者治疗的主要目的 之一.目前针对糖尿病患者进行强化血糖干预的临床试验表明,晚期血糖干预心血管获益不明显.研究发现,绝大部分2型糖尿病患者在诊断时已经存在明确的动脉粥样硬化,甚至在糖耐量受损(IGT)阶段大血管病变就已经存在.这提示IGT可能是血糖干预以获终点收益的最佳时机.     

阿卡波糖对心血管疾病防治作用的研究进展

近年来,大量的研究表明糖耐量异常(impaired glucose tolerance,IGT)和2型糖尿病是心血管病变的等危症,而单纯严格控制血糖并不能有效地降低心血管疾病风险.α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖具备预防IGT进展为2型糖尿病、降低IGT人群主要心血管事件发病率、心血管疾病发病率和病死率的作用.其作用机制除了控...     

2型糖尿病合并急性冠脉综合征患者氯吡格雷抵抗及PCI术后不良预后分析

目的探讨2型糖尿病(T2DM)合并急性冠脉综合征(ACS)患者规范服用抗血小板药物后氯吡格雷抵抗(CR)及PCI术后近期不良事件的发生情况。方法接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的107例ACS患者按是否合并T2DM随机分成糖尿病组与非糖尿病组,通过血栓弹力图(TEG)测定两组患者服用阿司匹林、氯吡格雷负荷量24 h后ADP途径的血小板抑制率;根据冠脉造影结果计算血管病变支数和Gensini评分。根据糖尿病组中患者入院糖化血红蛋白(Hb A1c)正常或偏高进行亚组分析。电话随访患者PCI术后6个月,比较CR组与非CR组之间患者不良心血管事件的发生率。此外,对CR组中糖尿病与非糖尿病患者亚组分析,比较不良心血管事件发生率。结果合并T2DM的ACS患者中13例(38.2%)出现CR,非糖尿病患者中11例(15.1%)出现CR,糖尿病组患者CR的发生率、多支病变发生率、病变复杂程度均高于非糖尿病组(P<0.05)。糖尿病亚组分析发现,Hb A1c偏高组相比正常组,患者CR发生率更高(P<0.05)。CR组与非CR组相比,不良心血管事件发生率更高;CR组亚组分析发现,合并糖尿病的患者相比非糖尿病患者不良心血管事件发生率更高(P<0.05)。结论合并糖尿病的ACS患者更易出现CR,且冠脉多支病变发生率较高、病变程度更为复杂,糖尿病患者抗血小板药物抑制效果欠佳与患者近期血糖控制不佳相关。CR患者PCI术后近期心血管不良事件发生率较高,预后不良,合并糖尿病的CR患者易发生心血管不良事件。     

PPARα/γ双激动剂与糖尿病患者心血管并发症

2型糖尿病的发生与肥胖、胰岛素抵抗和心血管事件风险密切相关。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)激动剂具有降血脂、改善胰岛素抵抗、抗炎、抗动脉粥样硬化等作用。因此,发现和优化PPARs单一或双重激动剂将成为2型糖尿病并发症预防和治疗的重要方向。该文就PPARα和PPARγ及其双激动剂与糖尿病患者心血管并发症的相关药物临床研究情况进行概括介绍。     

阿司匹林在糖尿病患者心血管疾病一级预防中的应用

随着社会经济的高速发展和工业化进程的加速，糖尿病和冠心病等慢性非传染性疾病已成为世界性公共卫生问题。糖尿病与心血管疾病“如影随形”的密切联系也越来越被医师和患者所重视。阿司匹林作为预防心脑血管事件发生的经典药物，是否可以同样有效预防糖尿病患者的心血管事件并带来远期获益？本文回顾新近临床研究和荟萃分析结果，并结合我国国情探讨阿司匹林对糖尿病患者心血管事件预防的作用。     

2型糖尿病患者发生低血糖症状的影响因素探讨

严格控制血糖虽然减少和延缓了糖尿病并发症的发生,但同时增加了低血糖的风险,一次严重的医源性低血糖或由此引起的心血管事件可能抵消患者一生把血糖维持在正常范围内所获得的益处,为了解严重低血糖的危险因素,减少和预防临床低血糖的发生,该研究对2型糖尿病(T2DM)患者按其有无因严重低血糖住院分为两组进行比较,对糖尿病患者发生严重低血糖的危险因素进行了探讨,从而达到预防或减少低血糖事件的发生具有重要的意义。