基质金属蛋白酶与胶质瘤的侵袭性

胶质瘤的侵袭性生长方式为手术彻底切除带来困难 ,这是其治疗中预后欠佳的重要原因。肿瘤的侵袭过程涉及多个步骤 :肿瘤细胞通过细胞膜表面受体粘附到细胞外基质 (ｅｘｔｒａｃｅｌ ｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ ,ＥＣＭ)层粘蛋白上 ;蛋白水解酶前体的释放和活化 ;蛋白水解酶对ＥＣＭ ,主要是ＩＶ型胶原的水解 ;以及肿瘤细胞通过基底膜迁移。其中 ,ＥＣＭ的降解是肿瘤侵袭性的标志 ,在此级联蛋白水解过程中 ,涉及两类酶系统 :纤容酶原系统和基质金属蛋白酶 (ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ,ＭＭＰ)系统。ＭＭＰ是锌依赖性内肽酶…     

人脑胶质瘤基质金属蛋白酶2、9和增殖细胞核抗原的表达

胶质瘤细胞侵袭性生长包括细胞粘附、细胞外基质降解和细胞运动等过程,其中关键事件是基质金属蛋白酶(Matrix Metallo-proteinases,MMPs)通过与细胞粘附分子相互作用降解细胞外基质(extracellular matrix,ECM),促进肿瘤细胞向周围脑组织生长[1]。已有研究表明MMP2、9与胶质瘤关     

基质金属蛋白酶与胶质瘤浸润性的关系

胶质瘤起源于中枢神经系统白质和灰质的胶质细胞，是神经系统中最常见的肿瘤，浸润性生长之特点是其复发的根源。恶性胶质瘤，浸润能力强．复发率高，治愈率低，是神经外科治疗的难题胶质瘤的发生、发展及浸润的机制尚不。十分清楚，推测可能与肿瘤细胞外基质的降解密切相关。笔拟就胶质瘤组织与基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的关系简要综述。     

基质金属蛋白酶与脑胶质瘤的侵袭性

脑胶质瘤是神经外科常见疾病之一 ,而肿瘤的侵袭和转移往往是患者肿瘤复发、治疗失败和死亡的重要原因。肿瘤的侵袭过程是瘤细胞从原发瘤脱离后向周围组织侵袭的过程 ,是肿瘤细胞通过细胞膜表面受体粘附到细胞外基质 (ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕａｒｍａ ｔｒｉｘ ,ＥＣＭ )并穿过细胞外基质屏障、血管壁的基底膜和血管壁进入宿主的过程。大量实验证明 ,瘤细胞的侵袭能力与其诱导产生蛋白酶 ,降解ＥＣＭ、基底膜的能力密切相关 ,此过程是一级联蛋白水解的过程 ,主要涉及基质金属蛋白酶 (ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏ ｔｅｉｎａｓｅｓ ,ＭＭ…     

基质金属蛋白酶-9在实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠的表达

目的 探讨基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9．MMP-9）在多发性硬化（MS）动物模型-实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis．EAE）大鼠脑脊髓中的表达和作用。方法 应用豚鼠脑脊髓匀浆与完全福（氏）佐剂（CFA）混匀于Wistar大鼠颈背部皮下注射诱导建立EAE模型．同时将单独注射CFA或NS的大鼠设为对照组。采用半定量免疫组化方法检测Wistar大鼠发病后72h内及7、14d不同时间段脑脊髓中MMP-9的表达．并与对照组比较。结果 经免疫组化方法检测结果显示EAE大鼠脑脊髓内有特异的MMP-9表达．与对照组比较差异有显著性。发病72h内MMP-9表达高于发病后7d（P〈0．05）及发病后14d（P〈0．01）。结论 EAE大鼠脑脊髓的单核淋巴样细胞有特异MMP-9表达．且发病早期MMP-9阳性细胞率高于发病后期、恢复期及对照组．提示MMP-9与EAE发病有关。     

阿司匹林对大鼠局灶脑缺血后基质金属蛋白酶-3及骨桥蛋白表达的影响

目的观察大鼠脑缺血/再灌注(CI/RP)后基质金属蛋白酶-3(MMP-3)和骨桥蛋白(OPN)表达的规律以及阿司匹林对其表达的影响。方法健康雄性SD大鼠75只,随机分为假手术组(n=15)、阿司匹林组(n=30,再灌注后即刻及每日清晨腹腔注射阿司匹林80 mg·kg-1,溶于10%L-赖氨酸等渗盐水1.5 mL)和对照组(n=30,相同时间点注射10%L-赖氨酸1.5 mL)。采用线栓法制作大脑中动脉阻塞模型(缺血2 h);每组按再灌注时间6 h、24 h、3 d、5 d、7 d分5个亚组。采用免疫组化方法检测MMP-3和OPN蛋白表达。结果 CI/RP后神经元、小胶质细胞、小血管以及脉络丛均见MMP-3表达:①CI/RP后6 h,MMP-3表达开始在梗死区出现,1~3 d最明显,7 d仍有表达;②CI/RP后3 d,梗死周边区小胶质细胞MMP-3表达开始出现,7 d最多;③阿司匹林干预后,梗死周边区MMP-3表达明显减少,3~7 d最为显著(P0.05)。OPN主要在小胶质细胞表达:①CI/RP后6 h,OPN阳性小胶质细胞局限在梗死周边区,24 h达高峰,持续至7 d;②24 h梗死中心区开始出现OPN阳性小胶质细胞,7 d时达高峰;③阿司匹林干预后,OPN阳性小胶质细胞数较对照组略有减少,但差异无统计学意义(P0.05);而OPN阳性小胶质细胞与小胶质细胞总数的比率明显增高(P0.01)。结论 CI/RP后缺血神经元MMP-3表达增加,小胶质细胞OPN表达上调;CI/RP后阿司匹林通过抑制MMP-3表达和进一步上调OPN表达而发挥神经保护作用。     

MMP-2和TIMP一2在人脑胶质瘤中的表达及其意义

目的 研究MMP-2和TIMP-2在不同级别人脑胶质瘤中的表达及其与胶质瘤侵袭性的关系。方法 应用免疫组化SP法检测56例人脑胶质瘤中MMP-2和TIMP-2的表达。结果 MMP-2和TIMP-2在低级别组(I、Ⅱ级)和高级别组(Ⅲ、Ⅳ级)胶质瘤中阳性表达率及病理指数(PI)有显性差异。结论 MMP-2和TIMP-2蛋白的表达与胶质瘤的恶性程度有关，并有可能成为判断胶质瘤恶性程度、侵袭转移及预后的指标。     

细胞外基质金属蛋白酶诱导因子和层黏连蛋白受体在人脑胶质瘤中的表达及意义

目的 探讨细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(CD147)和层黏连蛋白受体(LN-R)在胶质瘤中的表达及意义.方法 采用RT-PCR对48例人脑胶质瘤组织的CD147和LN-R的mRNA表达情况进行半定量分析.结果 胶质瘤CD147和LN-R mRNA的阳性表达率分别为66.67%和58.33%,联合表达率为56.25%,两者之间存在正相关(r=0.815,P＜0.01).随着胶质瘤级别增高、侵袭能力增强,CD147和LN-R的mRNA表达水平也相应增高.结论 CD147和LN-R表达与胶质瘤恶性程度密切相关,其可作为判断胶质瘤病人临床预后和治疗有效的参考指标.     

VEGF、MMP-9在人脑胶质瘤中的表达及其意义

目的探讨血管内皮细胞生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)在人脑胶质瘤中的表达及其与血管生成、瘤周水肿(PTBE)和肿瘤恶性程度的关系。方法采用免疫组化方法分别检测30例经手术和病理证实的脑胶质瘤瘤体和瘤周水肿区中VEGF、MMP-9的表达;通过计数微血管密度(MVD)来评估血管生成情况;根据CT和MRI的结果测定水肿指数;同时用透射电镜对瘤体区及瘤周水肿区的超微结构进行观察。6例来自颅脑损伤病人的正常脑组织作为对照。结果随着肿瘤级别增加MVD逐渐升高,在高级别胶质瘤体中MVD显著高于瘤周(P0.01);VEGF、MMP-9表达与胶质瘤中的MVD均呈显著正相关(P0.01),且两者与胶质瘤的水肿指数(EI)也均呈显著正相关(P0.01);高级别胶质瘤的EI显著高于低级别胶质瘤(Ⅰ级、Ⅱ级)(P0.05)。电镜下水肿明显者微血管内皮细胞胞浆内有较多小泡囊状细胞器和基底膜中有较多虫蚀样空洞等。结论 VEGF、MMP-9可能共同参与了脑胶质瘤血管生成和脑水肿的发生,并促进肿瘤的侵袭性生长。     

MMP-2、MMP-9在人脑胶质瘤及其浸润组织中的表达和临床意义

目的 阐述MMP-2、MMP-9与胶质瘤的浸润机制.方法 应用免疫组化方法 和原位杂交方法 检测胶质瘤和胶质瘤浸润组织中的MMP-2、MMP-9蛋白及MMP-2 mRNA、MMP-9 mRNA的表达.结果 MMP-2 mRNA和MMP-9 mRNA表达在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级胶质瘤的阳性表达分别为5.26±1.47、9.51±0.96、14.58±1.42、20.56 4±1.56和7.90±0.50、14.46±0.75、23.54±1.32、28.07±0.81.MMP-2 mRNA和MMP-9 mRNA在Ⅰ～Ⅱ级胶质瘤浸润组织与Ⅲ～Ⅳ级胶质瘤浸润组织中的阳性表达分别为5.70±0.95、8.20±0.43和2.30±0.14、10.32±0.65.两者之间有显著差异(P<0.01).结论 胶质瘤的恶性程度与MMP-2、MMP-9表达呈正相关,随着胶质瘤的恶性程度的增高而增加.恶性程度高的胶质瘤,分泌基质金属蛋白酶能力越强,肿瘤的浸润性也越强.在胶质瘤治疗的过程中,即使肿瘤组织自身被切除,浸润组织则是胶质瘤复发的根源.     

人脑胶质瘤中Survivin、Ki-67的表达及其临床意义

目的探讨Survivin和Ki-67抗原在人脑胶质瘤中的表达及其临床意义。方法应用免疫组化SP法检测10倒正常脑组织和68例人脑胶质瘤中Survivin和Ki-67的表达。结果Survivin和Ki-67在正常脑组织中均不表达,而在各级别的人脑胶质瘤中均有表达,差异极显著（P％0.01）,Survivin和Ki-67的表达在高级别胶质瘤中显著高于低级别胶质瘤（P％0．01）,且Survivin和Ki-67的表达呈显著正相关（P〈0．05）。结论Ki-67可以作为评估胶质瘤细胞增殖的良好指标,Survivin和Ki-67的表达可以判断胶质瘤的恶性程度,为临床病理分级提供有意义的依据。     

BDNF在人脑胶质瘤的表达和意义

目的研究脑源性神经营养因子（BDNF）在人脑胶质瘤内的表达以及他们与胶质瘤病理分级的关系。方法用免疫组织化学亲合素-生物素过氧化物酶复合物法（ABC法）和Westernblot检测了5例正常人脑组织和80例胶质瘤样本中BDNF表达水平。结果免疫组化和Westernblot结果显示正常人脑和各级胶质瘤组织内均有BDNF表达,阳性反应物主要位于胞浆。BDNF在胶质瘤中的蛋白水平高于正常脑组织（P〈0．05）,且随胶质瘤病理级别的增加而逐渐增高（P〈0．05）。结论胶质瘤中BDNF表达随病理级别增高而增加,提示BDNF在胶质瘤的发生过程中起重要作用。     

人脑胶质瘤尿激酶型纤溶酶原激活因子基因表达及意义

目的 探讨尿激酶型纤溶酶原激活因子（ｕＰＡ）基因在人脑胶质瘤中的表达及临床意义。方法 采用Ｎｏｒｔｈｅｒｎ印迹分子杂交和免疫组方法检测４３例人脑胶质瘤和５例正常脑组织ｕＰＡ ｍＲＮＡ的蛋白表达,并与临床床生物学参数进行综合分析。结果 上述组织或细胞均可表达２．５Ｋｂ的ｕＰＡ ｍＲＮＡ转录物,高级另胶质瘤较低级别和正常脑组织ｕＰＡ ｍＲＮＡ表达水平明显增高（Ｐ〈０．０１）,低级别胶质瘤与正常脑组织的     

Wnt信号调控因子Pygo2在人脑胶质瘤中的表达及意义

目的探讨Wnt信号重要成员Pygopus 2（Pygo 2）在人脑胶质瘤中的表达水平及与脑胶质瘤发生发展的关系。方法采用免疫组化方法检测Pygo2蛋白在80例脑胶质瘤和5例正常脑组织标本中的表达水平。结果 Pygo2在脑胶质瘤中的表达阳性率及免疫反应评分（IRS）为65.0%、3.32±2.51,正常脑组织未见染色。Ⅰ～Ⅳ级以及良、恶性脑胶质瘤Pygo2表达阳性率分别为38.5%、46.2%、78.9%、90.9%和43.6%、85.3%,在脑胶质瘤不同病理级别以及不同恶性度间Pygo2表达阳性率均有显著性差异（P〈0.01）。Ⅰ～Ⅳ级以及良、恶性脑胶质瘤Pygo2IRS分别为0.875±0.29、1.84±1.229、4.24±2.16、6.39±2.97和1.52±1.10、5.53±2.84,在脑胶质瘤不同病理级别以及不同恶性度间Pygo2IRS有极显著性差异（P〈0.01）。结论 Pygo2在脑胶质瘤中高表达,并随脑胶质瘤病理级别的增加而表达增强,可能在脑胶质瘤恶性发生发展过程中具有重要作用。     

ARK5和MMP-2在人脑胶质瘤中的表达及其临床意义

目的 探讨腺苷酸活化蛋白激酶5(ARK5)与基质金属蛋白酶-2(MMP-2)在人脑胶质瘤中的表达,并探讨两者的相关性及其临床意义.方法 收集具有明确病理分级的67例新鲜人脑胶质瘤标本(实验组,A组),其中低级别级胶质瘤(Ⅰ～Ⅱ级)28例(A1组,n=28),高级别胶质瘤(Ⅲ～Ⅳ级)39例(A2,n=39),并收集32例脑外伤行内减压去除的脑组织标本作为对照组(B,n=32).分别采用反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)与Western blot测定标本中ARK5和MMP-2的mRNA及蛋白表达水平,研究ARK5和MMP-2在胶质瘤中的表达水平及与病理分级的关系.结果 (1)胶质瘤组ARK5和MMP-2 mRNA及蛋白表达水平较对照组显著上调(P＜0.05).(2)A2组ARK5和MMP-2 mRNA及蛋白表达水平较A1组显著上调(P＜0.05).(3)MMP-2在胶质瘤中的表达与ARK5呈显著正相关(r=0.782,P＜0.01).结论 ARK5和MMP-2在人脑胶质瘤中呈高表达,且它们的表达与胶质瘤的病理分级相关,可能与人脑胶质瘤的增殖及侵袭有关.     

组织蛋白酶B在人胶质瘤组织中的表达及意义

目的探讨组织蛋白酶B(CB)在人胶质瘤组织中的表达及其临床意义。方法应用免疫组化SP法检测57例人胶质瘤组织和24例正常脑组织中CB的蛋白表达。结果正常脑组织及人胶质瘤组织中CB蛋白的阳性表达率分别为92.98%(53/57)和16.67%(6/24),两者相比,差异有统计学意义(P<0.05);CB蛋白在正常脑组织及人胶质瘤组织中的相对表达量分别为(6.31±0.42)和(13.56±0.34),两者相比,差异亦有统计学意义(P<0.05);随着肿瘤级别升高CB蛋白的相对表达量亦升高(P<0.05)。结论CB蛋白表达与人胶质瘤的发生发展有关。     

ICAM-1、MMP-9在人脑胶质瘤的表达及相关性研究

目的 探讨细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）在人脑胶质瘤的表达及相关性研究。方法 采用免疫组织化学法检测82例胶质瘤组织中ICAM-1、MMP-9的表达水平。结果 ICAM-1在82例人脑胶质瘤蜡块组织中全部呈阳性表达，72例MMP-9呈阳性表达，阳性率87，80％，实验对照为脑外伤手术减压的脑组织11例未见ICAM-1、MMP-9表达。ICAM-1、MMP-9阳性表达水平在胶质瘤高度恶性组高于低度恶性组，差别有显著性意义（P＜0．01）。ICAM-1和MMP-9在人脑胶质瘤的表达存在相关性（r=0．436）。结论 ICAM-1和MMP-9在胶质瘤存在协同作用，共同参与胶质瘤的发生、发展和恶性演变，并由此推测ICAM-1与MMP-9联合检测会更好地对脑胶质瘤的恶性生物学行为进行评价和判断。     

金属蛋白酶ADAM10在胶质瘤中的表达及意义

目的 探讨ADAM10基因mRNA及蛋白在胶质瘤细胞中的表达及生物学意义.方法 我院2007年6月至2010年7月共计43例脑胶质瘤患者标本,低级别胶质瘤22例,高级别胶质瘤21例,取脑膜瘤5例作为阴性对照组,采用RT-PCR、免疫组织化学实验方法检测ADAM10基因及蛋白的表达,进行半定量分析和细胞形态学观察.结果 单因素方差分析三组平均灰度值结果如下:阴性对照组为4.8,低级别组为22.1,高级别组为32.3,高级别组和低级别组比较差异有统计学意义(P＜0.05),低级别组和阴性对照组比较差异有统计学意义(P＜0.01);免疫组化染色提示蛋白主要定位于肿瘤细胞膜、瘤组织内血管壁上.结论 胶质瘤恶性度越高,肿瘤侵袭性越强,ADAM10表达也越多,推测其可能参与胶质瘤侵袭生长;ADAM10同时也在血管壁上有较多表达,推测其可能与瘤周水肿形成有关.     

缺氧诱导因子-lα和血管内皮生长因子在人脑胶质瘤中的表达及意义

目的:探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)和微血管密度(MVD)在人脑胶质瘤中的表达情况,分析三者的关系及其意义。方法:应用免疫组化方法分析62例人脑胶质瘤中HIF-1α、VEGF、和MVD的表达情况。结果:本组HIF-1α的总阳性表达率是66.1%,它们在正常脑组织和Ⅰ-Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ肿瘤组织的阳性率分别为0%、39.3%、81.8%、100%与正常对照组比较有显著性差异(P<0.01)。HIF-1α表达水平与胶质瘤恶性度存在相关性(P<0.01)。VEGF在HIF-1α阳性组中的阳性率(95.1%)明显高于HIF-1α阴性组中的VEGF的阳性率47.6%(P<0.01)。结论:HIF-1α和VEGF的表达与MVD存在正相关关系;VEGF与HIF-1α表达呈正相关性,二者与人脑胶质瘤的病理分级呈正相关,与脑胶质瘤新生血管生成有关。