丝裂原活化蛋白激酶信号通路对骨关节炎软骨的作用

背景:骨关节炎的主要病理过程是软骨损伤,而软骨细胞间信号转导的异常是软骨损伤的重要因素。目的:综合分析丝裂原活化蛋白激酶信号通路的最新进展,进一步分析丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路在骨关节炎软骨中的作用。方法:由第一作者用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI:1990/2011)和Pubmed数据库(1990/2011),检索词分别为骨性关节炎,关节软骨,ERK,JNK,P38,MAPK signaling palhway,osteoarthritis,chondrocytes,语言分别设定为中文和英文。纳入有关MAPKs信号通路及其相关蛋白激酶对骨关节炎软骨作用的研究,排除重复性研究。结果与结论:保留32篇文献进一步分析。结果发现,丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性,通过保守的三级酶促级联反应激活转录因子,调节特定的基因表达。目前已证实,丝裂原活化蛋白激酶信号参与并调控关节软骨中软骨细胞的增殖、分化、凋亡,而丝裂原活化蛋白激酶信号的失调在骨关节炎的发生、发展中扮演着十分重要的角色。明确丝裂原活化蛋白激酶信号通路在骨关节炎发病机制中的确切作用将有助于骨性关节炎的靶向治疗。     

丝裂原活化蛋白激酶信号通路与急性胰腺炎

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protain kinase，MAPK）信号通路是广泛存在于真核生物细胞中的信号转导系统，由一组以级联方式依次活化的Ser／Thr蛋白激酶组成，可将多种细胞外信号传递到细胞内乃至细胞核，实现其对细胞增殖、分化、转化和凋亡以及应激和炎症反应等病理生理事件的调控。近年来的研究显示，MAPK信号通路在急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的发病机制中发挥着重要作用。     

参与骨关节炎的P38丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路

背景：p38丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路属于丝裂原活化蛋白激酶家族成员,在骨关节炎的发生发展中发挥重要作用。目的：对骨关节炎病理进程中 p38丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路相关作用机制的研究进展进行综述。方法：由第一作者用计算机检索中国期刊全文数据库和 PubMed 数据库,检索词分别为“p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路、骨关节炎、关节软骨、软骨细胞”和“p38MAPK signal transduction pathway, osteoarthritis, Articular cartilage,Chondrocyte”。从 p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路简介,p38丝裂原活化蛋白激酶在骨关节炎中的作用,p38丝裂原活化蛋白激酶阻断剂在骨关节炎中的应用3方面进行总结。共检索到可应用文献90篇,按纳入标准对文献进行筛选,共纳入46篇文章。结果与结论：p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路与软骨细胞的肥大化和钙化、软骨细胞的凋亡、软骨基质金属蛋白酶的合成、软骨炎性细胞因子的产生等有密切关系,对骨关节炎的发生发展有重要影响。p38丝裂原活化蛋白激酶通过多种复杂的机制参与骨关节炎的形成和发展,对其起到极其重要的作用,因此阻断 p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路可能成为骨关节炎治疗的新靶点。     

丝裂原活化蛋白激酶在脑缺血损伤中的作用及其调控机制

目的：综述丝裂原活化蛋白激酶介导的信号转导在脑缺血损伤中的时空动态分布规律及其调控表达机制，为抑制脑缺血性神经元损伤和保护神经功能寻找新的途径。 资料来源：应用计算机检索Medline 1996-01／2005-11涉及丝裂原活化蛋白激酶与脑缺血损伤相关的文章，检索词“mitogen activated proteinkinase（MAPK）／function／activation／signal transduction,cerebral ischemia．neuron relmbilitation”，并限定文章语言种类为English。 资料选择：对资料进行初审，纳入标准：选择与“丝裂原活化蛋白激酶生物学功能、活化、转导、脑缺血损伤、神经元修复”有关文章，并在1996年以后发表的文章，排除标准：重复性文章。 资料提炼：共搜集到200篇相关文章，排除158篇。入选42篇用于综述，其中有关丝裂原蛋白激酶在脑缺血损伤活化的22篇，有关其在脑缺血损伤修复调控机制的20篇。 资料综合：丝裂原活化蛋白激酶信弓传导途径的各亚类通路在组织细胞缺血时均会发生相应的变化，可能参与细胞损伤或修复过程的调控，在神经元细胞死亡和存活中起重要作用，抑制其级联反应可改变动物模型的脑缺血损伤。 结论：丝裂原蛋白激酶在脑缺血和再灌注损伤中反应性激活，并在神经损伤修复过程中起重要作用，因此对丝裂原活化蛋白激酶途径的调节可能是抑制脑缺血性神经元损伤和保护神经功能的新途径。     

丝裂原活化蛋白激酶在脑缺血损伤中的作用及其调控机制

目的:综述丝裂原活化蛋白激酶介导的信号转导在脑缺血损伤中的时空动态分布规律及其调控表达机制,为抑制脑缺血性神经元损伤和保护神经功能寻找新的途径。资料来源:应用计算机检索Medline1996-01/2005-11涉及丝裂原活化蛋白激酶与脑缺血损伤相关的文章,检索词“mitogenactivatedproteinkinase(MAPK)/function/activation/signaltransduction,cerebralischemia,neuronrehabilitation”,并限定文章语言种类为English。资料选择:对资料进行初审,纳入标准:选择与“丝裂原活化蛋白激酶生物学功能、活化、转导、脑缺血损伤、神经元修复”有关文章,并在1996年以后发表的文章,排除标准:重复性文章。资料提炼:共搜集到200篇相关文章,排除158篇。入选42篇用于综述,其中有关丝裂原蛋白激酶在脑缺血损伤活化的22篇,有关其在脑缺血损伤修复调控机制的20篇。资料综合:丝裂原活化蛋白激酶信号传导途径的各亚类通路在组织细胞缺血时均会发生相应的变化,可能参与细胞损伤或修复过程的调控,在神经元细胞死亡和存活中起重要作用,抑制其级联反应可改变动物模型的脑缺血损伤。结论:丝裂原蛋白激酶在脑缺血和再灌注损伤中反应性激活,并在神经损伤修复过程中起重要作用,因此对丝裂原活化蛋白激酶途径的调节可能是抑制脑缺血性神经元损伤和保护神经功能的新途径。     

盐酸氨溴索对AECOPD患者p38丝裂原活化蛋白激酶通路的影响研究

目的探讨盐酸氨溴索对慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）通路的影响。方法90例AECOPD患者在给予抗感染、解痉平喘等对症支持治疗的基础上,根据应用祛痰药物不同,随机分为生理盐水组、溴己新组、氨溴索组,每组30例,监测治疗过程中白细胞计数（WBC ）、中性粒细胞比例（N％）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、红细胞沉降率（ESR）变化;测定3组患者入院当天及用药治疗7 d后血清中p38MAPK、白细胞介素（IL）-8、IL-10的变化情况。结果经治疗后患者血常规、CRP、ESR较治疗前明显下降;并且氨溴索组改善情况优于溴己新组;氨溴索组治疗后第7天,与生理盐水组、溴已新组治疗后第7天比较,以氨溴索组的p38M A PK、IL-8、IL-10下降最明显,3组比较差异有统计学意义（ P＜0．01）。结论氨溴索通过下调p38MAPK通路活化,调节AECOPD患者血清IL-8、IL-10,是其抗炎作用机制之一。     

丝裂原活化蛋白激酶通路在上皮间质转化中作用研究进展

上皮间质转化参与多种生理、病理过程,与肿瘤细胞获得迁移与侵袭能力、上皮细胞发生纤维化密切相关,在肿瘤和纤维化疾病中发挥重要作用。上皮间质转化的发生依赖多种信号转导通路,具体机制尚未完全阐明。丝裂原活化蛋白激酶通路在上皮间质转化发生、发展中发挥重要作用,不同类别丝裂原活化蛋白激酶通路在上皮间质转化过程中存在交互影响且作用并不完全相同。本文就不同类别丝裂原活化蛋白激酶通路在上皮间质转化过程中作用的研究进展作一综述。     

p38丝裂原活化蛋白激酶基因敲除对小鼠胚胎成纤维细胞增殖的影响

目的 研究p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)基因敲除对小鼠胚胎成纤维细胞增殖的影响.方法 用蛋白质免疫印迹法(Western blotting)检测小鼠胚胎成纤维细胞中p38+/+和p38-/-的表达;利用噻唑蓝(MTT)比色法绘制p38+/+和p38-/-细胞的生长曲线,用流式细胞仪检测细胞周期各时相所占百分比.结果 绘制的生长曲线表明,p38-/-细胞的生长速率明显下降,增殖受到抑制,细胞倍增时间延长,培养96 h时,p38-/-细胞数量较p38+/+减少了15.5%,说明p38基因敲除明显抑制了G2/M的进程.流式细胞仪检测结果显示,p38+/+细胞中G0/G1期细胞占34.47%,G2/M期占10.81%,S期占54.72%;p38-/-细胞中G0/G1期占48.49%,G2/M期占4.06%,S期占47.44%.与p38+/+细胞相比,G1期的p38-/-细胞增加了40.7%,S期则减少了13.3%,说明p38基因敲除抑制了G1/S的进程.结论 p38基因敲除能够阻滞细胞周期进展,减慢细胞增殖速度.     

针刺对大鼠局部筋膜和脊髓细胞外信号调节凝酶1/2和P38丝裂原活化蛋白激酶信号通路的影响

目的:观察针刺捻转拉伸大鼠皮下筋膜对局部筋膜和脊髓背角细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase, ERK1/2）和丝裂原活化蛋白激酶P38(P38 MAPK)信号通路的影响及筋膜结缔组织的形态学变化。方法：20只SD大鼠通过随机分组,每组5只,针刺后三里组和针刺非穴位组进行手针捻转,拉伸刺激组进行拉伸刺激,采用免疫组化技术观察筋膜和脊髓组织中细胞信号蛋白的变化;利用相差显微镜观察拉伸刺激组局部皮下筋膜形态学变化。结果：组织学改变：拉伸刺激组皮下筋膜的纤维以拉伸点为中心呈向心性分布,单位面积内细胞密度增大,细胞骨架和胞核重构成“扁梭形”。 细胞信号蛋白变化：针刺组筋膜结缔组织ERK1/2和P38MAPK表达与对照组相比均有增加,但以非穴组增加显著;ERK1/2与P38MAPK在脊髓中的表达位置由胞质转向胞核,ERK1/2与空白对照组相比差异没有显著性意义;P38MAPK的表达有所增加。结论：针刺对局部浅筋膜的ERK1/2和P38有上调作用,但与脊髓中的信号蛋白增加幅度并不完全一致,说明针刺对机体除了神经调节外,筋膜结缔组织支架可能在微观的信号转导层面对局部细胞分化与增殖具有促进作用。     

静磁场与游泳运动对鼠膝骨关节炎软骨的作用

目的：观察静磁场、游泳运动对SD大鼠膝骨关节炎软骨的防治效果。方法：选用健康雄性SD大鼠40只,建立左后肢膝关节OA模型,并随机分为对照组（A组）、OA模型组（B组）、静磁场疗法组（C组）、游泳运动疗法组（D组）与综合治疗组（E组）。治疗4周后,取股骨内侧髁软骨与软骨下骨作为标本。比较各组软骨的阿尔新蓝染色结果、软骨大体变化、Mankin′s分级及IL-1β、磷酸化p38MAPK的免疫组化染色积分光密度(IOD)值。结果： 软骨阿尔新蓝着色状况,A组蓝染鲜明;B组呈不均匀淡蓝色;C组不均匀但较明显蓝染;D组略不均匀较鲜亮蓝染;E组着色接近正常。软骨大体评分平均秩值A、B、C、D、E组分别是7.56、30.19、25.63、21.38、17.75（P<0.05）;Mankin评分平均秩值A、B、C、D、E组依次是14.94、103.25、82.44、60.17、41.71（P<0.05）。软骨IL-1β IOD值A、B、C、D、E组分别是5.43±1.63、65.32±36.42、49.77±16.90、28.54±7.44、16.26±3.98（P<0.05）;磷酸化p38 IOD值A、B、C、D、E组依次是0.39±0.31、26.44±5.52、17.60±2.52、9.54±1.57、5.71±1.41（P<0.05）。各组间软骨组织阿尔新蓝着色的程度与均匀性及软骨大体评分秩值、Mankin评分值及软骨IL-1β、磷酸化p38MAPK IOD值均存在着明显差别（P<0.05）。结论：静磁场疗法、游泳运动疗法及综合治疗可不同程度减轻和/或延缓骨关节炎软骨的损害。     

运动对骨骼肌丝裂原活化蛋白激酶信号系统的影响

背景:丝裂原活化蛋白激酶是生物体内重要的信号转导系统之一,参与介导生长、发育、分裂、分化、死亡以及细胞间的功能同步等多种细胞过程.目的:总结丝裂原活化蛋白激酶对运动后骨骼肌适应性变化的重要作用.方法:采用计算机检索中国期刊全文数据及PubMed数据库1990-01/2009-06期间的相关文章,检索词为"运动;丝裂原活化蛋白激酶信号系统;骨骼肌;适应,Exercise;Mitogen-activated protein kinases;skeletal muscle;adaption".纳入与运动和丝裂原活化蛋白激酶信号系统研究现状与发展密切相关的文章,排除重复性研究.结果与结论:运动能够激活骨骼肌中丝裂原活化蛋白激酶信号传导系统,不同运动方式、不同类型的肌肉以及训练的时间长短都可以影响到丝裂原活化蛋白激酶的激活,而且激活后丝裂原活化蛋白激酶具有不同的时相性,丝裂原活化蛋白激酶对运动后骨骼肌的适应性变化具有重要作用.通过研究探索丝裂原活化蛋白激酶对运动后骨骼肌的适应性变化,有利于以运动相关的丝裂原活化蛋白激酶为靶点,研制和开发运动功能性食品或抗疲劳药物.     

Notch信号通路与关节软骨发育及骨关节炎

背景:骨性关节炎时往往伴随软骨细胞间信号转导的异常,提示细胞间信号转导在骨性关节炎发生、发展过程中可能发挥重要作用.目的:综合分析Notch信号通路的最新进展,探讨Notch在调控骨髓间充质干细胞软骨相分化机制、调控软骨发育及软骨发生中的作用,分析Notch信号通路失调与骨关节炎的关系.方法:以Notch signaling pathway,osteoarthritis,chondrocytes,chondrogenesis,bone marrow stem cells为检索词,检索Pubmed数据库(1919-03/2009-02);以Notch信号通路,骨关节炎,软骨细胞,骨髓间充质干细胞为检索词,检索CNKI数据库(2004-02/2008-09).文献检索语种限制为英文和中文.纳入与Notch信号通路有关的研究、Notch信号通路调控骨髓间充质干细胞软骨相分化机制的研究,以及Notch信号通路失调与骨关节炎的研究.排除重复性研究.以关节软骨的发育调控和软骨细胞的增殖胃评价指标.结果与结论:计算机初检得到632篇文献,根据纳入排除标准,对其中30篇文献进行分析.Notch信号通路是一个在进化过程中高度保守的信号通路,它通过Notch受体与配体的结合、Notch受体的酶切活化、可溶性Notch胞内区转移至细胞核并与CSL DNA结合蛋白相互作用,最终调控靶基因的表达,从而在细胞增殖、分化、凋亡及器官发育中发挥重要的调控作用.目前已证实,Notch信号参与并调控关节软骨的发育、软骨细胞增殖、分化,而Notch信号的失调在骨关节炎的发生、发展中扮演着十分重要的角色.提示深入研究Notch信号在骨性关节炎发病机制中的确切作用将有助于骨性关节炎的靶向治疗,从而为骨性关节炎的治疗开辟更加广阔的前景.     

羟乙基淀粉130/0.4对P38丝裂素活化蛋白激酶信号转导通路的影响

目的 观察羟乙基淀粉130/0.4(万汶)对P38丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路的影响,探讨其对感染所致急性肺损伤(ALI)保护作用的机制.方法 雄性SD大鼠30只,按随机数字表法分为正常对照组、脂多糖(LPS)组(LPS 10 mg/kg)、万汶15 ml/kg组(LPS l0 mg/kg+羟乙基淀粉130/0.415 ml/kg)、万汶30 ml/kg组(LPS 10 mg/kg+羟乙基淀粉130/0.4 30 ml/kg)及万汶对照组(羟乙基淀粉130/0.4 30 ml/kg),颈内静脉注入LPS 10 mg/kg复制ALI模型.6 h后处死大鼠,采集肺脏观察肺组织病理学变化;用蛋白质免疫印迹法(Western blotting)检测肺组织p-P38、P38、P-P44/42和P44/42的表达;用凝胶电迁移法(EMSA)检测活化蛋白l(AP-1)的DNA结合活性.结果 与正常对照组比较,LPs组表现为P38及P44/42的磷酸化水平增高,肺组织AP-l表达上升(P<0.05或P<0.01);万汶15 ml/kg和30 ml/kg均可抑制LPS导致的P38磷酸化(P均<0.05),同时可明显抑制AP-1的活性(P均<0.05);万汶两个剂量组间比较差异无统计学意义(P均>0.05).结论 羟乙基淀粉130/0.4通过抑制P38 MAPK信号转导通路中P38的磷酸化,进而使其下游的AP-1活性降低,减轻机体炎症反应.     

丝裂素原激活蛋白激酶途径在内毒素激活枯否细胞中的作用

目的 :探讨丝裂素原激活蛋白激酶 (MAPKs)途径在脂多糖 (L PS)激活枯否细胞 (KC)中的作用。方法 :用 3种 MAPK通路阻滞剂 ,测定其后培养 KC中肿瘤坏死因子 α m RNA(TNFα m RNA)、白介素 6m RNA (IL 6 m RNA )以及诱生型一氧化氮合酶 (i NOS)表达和 TNFα、IL 6以及 NO的释放。结果 :1ERK1/ 2途径抑制剂 (PD0 980 5 9)对 KC中 TNFα m RNA表达和 TNFα的释放影响极小 ,而对 IL 6m RNA和 i NOS的表达以及 IL 6和 NO的释放有明显的抑制作用 ;2 p38MAPK途径抑制剂 (SB2 0 35 80 )对KC中 TNFα m RNA和 IL 6 m RNA表达以及 IL 6和 TNFα的释放影响极小 ,而对 i NOS的表达和 NO的释放有明显的抑制作用 ;3当用 SB2 0 2 4 74抑制整个 MAPK途径时 ,KC中 TNFα、IL 6 m RNA和 i NOS的表达和 TNFα、IL 6以及 NO的释放均明显降低。结论 :TNFα m RNA表达和 TNFα的释放主要受MAPK途径中的 JNK/ SAPK途径的调节 ,IL 6 m RNA表达和 IL 6的释放主要受 MAPK途径中的 ERK1/ 2和 JNK/ SAPK通路的调节 ,而 i NOS的表达和 NO的释放可能与以上 3种途径均有关系。     

Association of mitogen-activated protein kinases with microtubules in mouse macrophages

Taxol, a microtubule-binding diterpene, mimics many effects of lipopolysaccharide (LPS) on mouse macrophages. The LPS-mimetic effects of taxol appear to be under the same genetic control as responses to LPS itself. Thus we have postulated a role for microtubule-associated proteins (MAP) in the response of macrophages to LPS. Stimulation of macrophages by LPS quickly induces the activation of mitogen-activated protein kinases (MAPK). MAPK are generally considered cytosolic enzymes. Herein we report that much of the LPS-activatable pool of MAPK in primary mouse peritoneal macrophages is microtubule associated. By immunofluorescence, MAPK were localized to colchicine- and nocodazole- disruptible filaments. From both mouse brain and RAW 264.7 macrophages, MAPK could be coisolated with polymerized tubulin. Fractionation of primary macrophages into cytosol-, microfilament-, microtubule-, and intermediated filament-rich extracts revealed that approximately 10% of MAPK but none of MAPK kinase (MEK1A and MEK2) was microtubule bound. Exposure of macrophages to LPS did not change the proportion of MAPK bound to microtubules, but preferentially activated the microtubule- associated pool. These findings confirm the prediction that LPS activates a kinase bound to microtubules. Together with LPS-mimetic actions of taxol and the shared genetic control of responses to LPS and taxol, these results support the hypothesis that a major LPS-signaling pathway in mouse macrophages may involve activation of one or more microtubule-associated kinases.     

丝裂素活化蛋白激酶途径在缺氧复合烧伤血清致心肌细胞损伤中的作用

目的　观察缺氧复合烧伤血清对心肌细胞丝裂素活化蛋白激酶 (MAPKs)活化的影响 ,探讨MAPKs信号途径在缺氧复合烧伤血清致心肌细胞损伤中的作用。方法　乳鼠心肌细胞原代培养 ,缺氧复合烧伤血清作用心肌细胞后不同时间点用免疫印迹化学发光法检测 p38激酶、细胞外信号调节激酶 (ERK)和c Jun氨基末端蛋白激酶 (JNK)磷酸化程度 ;分别用 p38激酶特异抑制剂 SB2 0 35 80和 ERK特异抑制剂PD980 5 9抑制 p38激酶和 ERK途径 ,观察其对缺氧复合烧伤血清培养条件下心肌细胞活性和培养上清中乳酸脱氢酶 (L DH)含量的影响。结果　心肌细胞 p38激酶和 ERK在缺氧复合烧伤血清作用后迅速、持续活化 ,而 JNK活化不明显。用 SB2 0 35 80抑制 p38激酶可显著减少细胞 L DH漏出 (各时间点 P<0 .0 5或 P<0 .0 1)和改善细胞活性 (双因素作用 12 h后 ,两者间比较 ,P均 <0 .0 1) ;相反 ,抑制 ERK途径在一定程度上增加了细胞 L DH漏出和降低细胞活性 (双因素作用 6 h和 12 h,两者间比较 ,P均 <0 .0 1)。结论　心肌细胞 MAPKs的 3条信号转导途径中 ,p38激酶途径和 ERK途径介导了缺氧复合烧伤血清刺激信号的胞内转导。其中 p38激酶途径激活介导了心肌细胞的损伤效应 ,而 ERK途径激活则有一定的细胞保护作用。     

Acute hypertension activates mitogen-activated protein kinases in arterial wall.

Mitogen-activated protein (MAP) kinases are rapidly activated in cells stimulated with various extracellular signals by dual phosphorylation of tyrosine and threonine residues. They are thought to play a pivotal role in transmitting transmembrane signals required for cell growth and differentiation. Herein we provide evidence that two distinct classes of MAP kinases, the extracellular signal-regulated kinases (ERK) and the c-Jun NH2-terminal kinases (JNK), are transiently activated in rat arteries (aorta, carotid and femoral arteries) in response to an acute elevation in blood pressure induced by either restraint or administration of hypertensive agents (i.e., phenylephrine and angiotensin II). Kinase activation is followed by an increase in c-fos and c-jun gene expression and enhanced activating protein 1 (AP-1) DNA-binding activity. Activation of ERK and JNK could contribute to smooth muscle cell hypertrophy/hyperplasia during arterial remodeling due to frequent and/or persistent elevations in blood pressure.