氯吡格雷对大鼠急性胃黏膜损伤愈合的影响及机制

目的:研究氯吡格雷对大鼠急性胃黏膜损伤愈合的影响作用及其机制.方法:40只健康♂SD大鼠随机分为4组,每组10只:阴性对照组、单纯损伤组、10mg/kg氯吡格雷处理组、30mg/kg氯吡格雷处理组;以大剂量阿司匹林灌胃制造大鼠急性胃黏膜损伤模型后,对氯吡格雷处理组的大鼠以相应剂量的氯吡格雷进行灌胃处理,给药3d,每天1次.分别测定各组大鼠的胃黏膜损伤指数(lesionindex,LI);观察大鼠胃黏膜组织学变化;免疫组织化学法检测各组紧密连接蛋白Occludin的表达情况;免疫蛋白印迹法(Westernblot)检测紧密连接蛋白Occludin、ZO-1以及MAPK信号通路中磷酸化P38、磷酸化ERK及磷酸化JNK蛋白的表达量.结果:与损伤组相比,氯吡格雷处理组大鼠胃黏膜损伤加重,且30mg/kg组损伤重于10mg/kg组(39.8±5.05vs35.3±3.86,P<0.05);在阴性对照组、单纯损伤组、10mg/kg氯吡格雷处理组、30mg/kg氯吡格雷处理组中,大鼠胃黏膜中的紧密连接蛋白Occludin、ZO-1蛋白的表达逐渐下降,呈递减趋势(P=0.000),而磷酸化P38、磷酸化ERK蛋白表达则逐渐上升,呈递增趋势(P=0.000).结论:氯吡格雷能够抑制大鼠急性胃黏膜损伤的愈合,其可能是通过激活MAPK中的p38和ERK信号通路,下调胃黏膜上皮细胞间紧密连接蛋白Occludin和ZO-1的表达,破坏大鼠胃黏膜的屏障.     

埃索美拉唑预防氯吡格雷相关性胃黏膜损伤的研究

目的探讨埃索美拉唑是否可以预防氯吡格雷导致的胃黏膜损伤。 方法120只SD大鼠随机分为3组,每组40只,分别给予生理盐水、氯吡格雷、埃索美拉唑联合氯吡格雷灌胃。分别于给药后7 d、14 d、21 d和28 d处死大鼠,使用HE染色对胃黏膜进行组织病理学观察,使用Guth法对胃黏膜损伤进行评分。 结果埃索美拉唑可显著降低胃黏膜损伤的发生率(65.0% vs 42.5%,P＝0.044)。用药后7 d开始,单用氯吡格雷组小鼠胃黏膜出现明显损伤,损伤评分在14 d达到高峰(6.85±0.99),而联合用药组在各时间点胃黏膜损伤的程度均较单用氯吡格雷组更轻微(P<0.01),且损伤程度随用药时间延长无显著变化。 结论氯吡格雷可导致胃黏膜损伤,且损伤程度在14 d达到高峰,而埃索美拉唑可有效预防氯吡格雷相关性胃黏膜损伤。     

氯吡格雷对人胃黏膜上皮细胞增殖作用的影响及其机制的研究

目的 探讨氯吡格雷（Clopidogrel）对人胃黏膜上皮细胞（GES-1）增殖作用的影响及其机制.方法 建立GES-1单层细胞模型,将细胞分为阴性对照组、氯吡格雷24 h干预组、氯吡格雷48 h干预组、氯吡格雷72 h干预组,采用MTT比色法和流式细胞术检测各组细胞增殖、凋亡情况;采用Western blotting检测各细胞组紧密连接蛋白Occludin的表达量.结果 与阴性对照组相比,氯吡格雷24 h干预组、氯吡格雷48 h干预组、氯吡格雷72 h干预组的细胞增殖明显受到抑制（P〈0.05）;Western blotting结果显示：与阴性对照组相比,后三组的Occludin表达下降.结论 在GES-1细胞模型中,氯吡格雷可能通过降低Occludin的表达,从而损伤GES-1细胞.     

瑞巴派特对氯吡格雷所致人胃黏膜上皮细胞损伤的保护作用及其机制研究

背景:长期服用氯吡格雷可引起胃肠道损伤。瑞巴派特是一种新型胃黏膜保护剂,其用于防治氯吡格雷相关胃黏膜损伤的疗效尚不明确。目的:探讨瑞巴派特对氯吡格雷所致人胃黏膜上皮细胞损伤的保护作用及其可能机制。方法:以氯吡格雷处理的人胃黏膜上皮细胞株GES-1作为氯吡格雷组,以氯吡格雷联合不同浓度(0.2、0.5、1.0 mmol/L)瑞巴派特预处理的GES-1细胞作为瑞巴派特组,同时设立阴性对照组。采用MTT法检测细胞增殖抑制情况;采用倒置相差显微镜观察细胞形态学变化;采用蛋白质印迹法检测三叶因子1(TFF1)、磷酸化细胞外信号调节激酶1/2(p-ERK1/2)表达。结果:MTT法检测结果显示,瑞巴派特0.2、0.5、1.0 mmol/L组GES-1细胞增殖抑制率均显著低于氯吡格雷组(P<0.05)。倒置相差显微镜观察发现,氯吡格雷可诱导GES-1细胞损伤,而瑞巴派特可减轻氯吡格雷所致的细胞损伤。蛋白质印迹法检测结果显示,氯吡格雷组GES-1细胞TFF1蛋白表达较阴性对照组显著升高(P<0.05);瑞巴派特0.2、0.5、1.0 mmol/L组TFF1蛋白表达均较氯吡格雷组进一步升高,且作用呈浓度依赖性(P<0.05)。氯吡格雷组GES-1细胞p-ERK1/2蛋白表达较阴性对照组显著升高(P<0.05);瑞巴派特0.2、0.5、1.0 mmol/L组p-ERK1/2蛋白表达均较氯吡格雷组显著降低,作用亦呈浓度依赖性(P<0.05)。结论:瑞巴派特可能通过抑制ERK信号通路上调TFF1蛋白表达,从而参与调控氯吡格雷所致GES-1细胞损伤的修复,此过程是瑞巴派特防治氯吡格雷相关胃黏膜损伤的可能机制之一。     

氯吡格雷抵抗的临床研究进展

氯吡格雷是一种抗血小板药物,是新型二磷酸腺苷受体拮抗剂,已广泛应用于各种血栓性疾病尤其是急性冠脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗术后的抗血栓治疗。但近年来,在长期随访中研究发现,部分患者存在氯吡格雷抵抗现象,即应用氯吡格雷治疗的患者仍会发生心血管血栓事件。本文就氯吡格雷的作用机制、氯吡格雷抵抗定义、氯吡格雷抵抗韵发生机制及临床意义等作一综述。     

阿司匹林和氯吡格雷所致胃肠道损伤的防治策略

随着心脑血管疾病及其并发症发生率的增加以及对其预防和治疗的重视,阿司匹林和氯吡格雷的临床应用越来越广泛,随之而来的胃肠道损伤尤其是消化道出血的发生率明显增加。如何认识阿司匹林和氯吡格雷所致胃肠道损伤,并对其进行预防和治疗,是目前的热点问题。     

氯吡格雷对稳定性冠心病患者甲襞微循环的影响

目的 观察氯吡格雷对稳定型冠心病（SCAD）患者甲襞微循环的影响。 方法 采用回顾性队列研究的方法,将135例SCAD患者依据过去3个月内是否服用氯吡格雷分为两组,其中服用氯吡格雷的患者（氯吡格雷组）61例,未服用氯吡格雷的患者（对照组）74例。进行甲襞微循环检测,观察两组患者甲襞微循环异常程度分布情况,并进一步分析形态、流态和袢周状态等11项指标变化。 结果 ①氯吡格雷组患者的甲襞微循环总积分显著低于对照组（P<0.01）,主要体现在流态积分的下降（P<0.01）,袢周积分下降（P<0.05）,形态积分组间无显著差异。②氯吡格雷组患者甲襞微循环中、重度异常的比例均显著低于对照组,甲襞微循环异常程度的组间总体差异显著（P<0.01）。③氯吡格雷组患者的甲襞微循环11项指标中只有红细胞聚集程度低于对照组患者（P<0.05）,其余指标组间均无显著差异。 结论 SCAD患者服用氯吡格雷可以改善甲襞微循环障碍。     

氯吡格雷对人胃黏膜上皮细胞损伤机制的研究

目的 探讨氯吡格雷对人胃黏膜上皮细胞(GES-1)的损伤机制.方法 建立GES-1单层细胞模型,将细胞分为阴性对照组、U0126干预组、氯吡格雷干预组、联合干预组(U0126预处理后氯吡格雷干预),采用噻唑蓝(MTT)比色法和流式细胞术检测各组细胞增殖、凋亡情况;采用免疫细胞化学法检测各组p-ERK1/2的表达情况;采用Western印迹检测各细胞组p-ERK1/2蛋白的表达量.结果 MTT结果显示与阴性对照组相比,U0126干预组、氯吡格雷干预组、联合干预组细胞增殖明显受到抑制,抑制率分别为21.8％±2.7％、46.3％±3.4％、82.9％±0.8％ (F=615.556,P=0.000);免疫细胞化学检测结果显示,U0126干预组、氯吡格雷干预组、联合干预组与阴性对照组相比p-ERK表达下降,分别为阴性对照组(10.80±1.64)分、(7.20±1.64)分、U0126干预组(4.40±0.89)分、联合干预组(1.40±0.55)分(F=49.426,P=0.000).Western印迹检测结果与免疫细胞化学的趋势一致.结论 在GES-1细胞模型中,氯吡格雷可能通过MAPK/ERK信号转导通路损伤GES-1细胞.     

氯吡格雷对兔主动脉球囊损伤后内膜增生的影响

目的观察氯吡格雷对家兔动脉球囊损伤后内膜增生的影响并探讨相关机制。方法将12只已通过球囊损伤主动脉内膜方法建立动脉粥样硬化斑块破裂的模型的成年雄性新西兰大白兔平均分成高胆固醇组和氯吡格雷组,另有6只健康成年雄性新西兰大白兔为对照组。测定各组家兔在主动脉内膜剥脱术前后的血清总胆固醇与甘油三酯水平,测定斑块内巨噬细胞及胶原含量变化,血浆中P-选择素的含量的变化,组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)及纤溶酶原激活剂抑制物-1(PAI-1)活性的改变。测定血管内膜厚度及管腔狭窄度改变。结果斑块内巨噬细胞及胶原总平均值在高胆固醇组和氯吡格雷组明显高于对照组。在氯吡格雷组斑块内巨噬细胞的总平均值明显低于高胆固醇组,而斑块内胶原总平均值在氯吡格雷组高于高胆固醇组。氯吡格雷组在斑块破裂后P-选择素的含量较用药前明显降低,而高胆固醇组则明显升高。氯吡格雷组在斑块破裂后t-PA活性与用药前相比无明显变化,高胆固醇组明显下降。高胆固醇组在斑块破裂后PAI-1活性较用药前明显升高,氯吡格雷组在斑块破裂后PAI-1活性比用药前轻度下降。高胆固醇组和氯吡格雷组内膜均有不同程度增厚,但氯吡格雷组内膜及管腔狭窄度均明显低于高胆固醇组。结论氯吡格雷通过抑制血栓的形成和减少斑块内巨噬细胞的迁移和增殖来减轻动脉炎症反应,达到缩小动脉粥样硬化斑块面积、减轻内膜增生作用。     

氯吡格雷治疗脑梗死患者的疗效及作用机制

分别用常规疗法（对照组）及常规疗法＋氯吡格雷（治疗组）治疗脑梗死患者,用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测治疗组治疗前后及对照组的神经元特异性烯醇化酶（NSE）和髓鞘碱性蛋白（MBP）水平。结果两组治疗后NSE和MBP均低于治疗前,但以治疗组降低更明显（P〈0．05）。提示氯吡格雷治疗脑梗死疗效好、安全,其可能通过降低NSE、MBP而起作用。     

血清药理学方法观察氯吡格雷对人胃黏膜上皮细胞GES-1的影响

氯吡格雷可引起胃肠道不良反应尤其是消化道出血,前期研究已证实氯吡格雷原药对人胃黏膜上皮细胞GES-1增殖具有抑制作用。然而,氯吡格雷经肝脏代谢后对胃黏膜上皮细胞是否具有损伤作用目前尚无报道。目的：通过血清药理学方法研究氯吡格雷含药血清体外对人胃黏膜上皮细胞株GES-1的影响,以探讨氯吡格雷对人胃黏膜的损伤作用。方法：分离1例服用氯吡格雷（75mg／d）一年而导致消化道出血患者的血清,并配置成浓度分别为5％、10％、15％、20％的含药血清,同时取该患者停用氯吡格雷10d后的血清作为对照。与GES-1细胞共同培养24h后,以倒置相差显微镜观察细胞形态学变化,MTT法和流式细胞术分别检测细胞增殖、凋亡情况。结果：与对照组相比,不同浓度的含药血清可使GES-1细胞变圆、核浓缩,对GES-1细胞均有抑制增殖、促进凋亡的效应,并呈一定的浓度依赖性。结论：氯吡格雷经肝脏代谢后的产物对人胃黏膜上皮细胞具有损伤作用。     

黄芪总苷对应激大鼠胃黏膜氧自由基及褪黑素受体的影响

目的:探讨黄芪总苷对应激大鼠胃黏膜褪黑素受体基因表达及氧自由基变化的影响.方法:SD大鼠48只分为4组,即正常对照组,模型组,黄芪总苷组和雷尼替丁组,每组12只.采用水浸-束缚应激模型,观察胃黏膜损伤指数,比色法检测胃黏膜SOD活性、MDA含量,RT-PCR法测定褪黑素受体1、2亚型mRNA表达变化.结果:与正常组比较,模型组大鼠胃黏膜损伤指数明显增高,MDA含量增高,SOD活性下降,褪黑素受体1、2基因表达降低,黄芪总苷预防给药后可明显降低应激大鼠胃黏膜损伤指数(6.75±4.10 vs 16.83±4.96,P＜0.01)和MDA含量(0.45±0.07 vs 0.79±0.36,P＜0.05),升高SOD活性(110.62±26.42 vs 71.74±22.20,P＜0.05)和褪黑素受体1、2基因表达(0.86±0.12 vs 0.54±0.05,0.79±0.14 vs 0.50±0.10,均P＜0.01).结论:黄芪总苷对水浸.束缚应激大鼠胃黏膜损伤有保护作用,其保护机制可能与调节胃黏膜褪黑素受体,并参与抗氧自由基损伤有关.     

黄芪甲苷对CCL4所致肝损伤大鼠的保护作用*

目的 探讨黄芪甲苷对CCL₄所致肝损伤大鼠的保护作用。方法 将50只SD大鼠随机分为对照组、模型组、小剂量、中等剂量和大剂量黄芪甲苷处理组,在造模成功后除对照组和模型组外,给予药物灌胃。取大鼠血清和肝组织,检测肝组织匀浆超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、丙二醛（MDA）含量及血生化和羟脯氨酸（Hyp）含量;采用TUNEL法检测肝细胞凋亡。结果 与模型组比,小、中、大剂量黄芪甲苷处理组动物肝组织匀浆SOD、GSH和MDA水平得到显著改善（P<0.05）,血清ALT、AST、TBIL和Hyp含量也显著降低（P<0.05）,而ALB含量显著升高（P<0.05）;小剂量黄芪甲苷组肝组织凋亡小体数为（55.36±2.15）个,中剂量黄芪甲苷组为（44.58±3.06）个,大剂量黄芪甲苷组为（33.24±3.18）个,均显著低于模型组的（66.54±2.56）个（P<0.05）;肝组织病理学检查结果显示,与模型组比,小、中、大剂量黄芪甲苷处理组大鼠肝组织损伤表现显著改善。结论 黄芪甲苷对CCL₄所致肝损伤具有很好的保护作用。     

氯吡格雷对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的神经保护作用及机制

目的探讨氯吡格雷干预大鼠局灶性脑缺血再灌注(I/R)损伤模型的神经保护机制。方法选取Wistar大鼠,随机分为假手术(Sham)组,I/R组及治疗组(给予氯吡格雷干预),观察各组大鼠行为障碍、脑梗死面积、含水量,组织病理学改变及半胱氨酸蛋白酶(Caspase)-3、程序化细胞死亡分子(PDCD)-5表达情况。结果在神经功能评分方面,与Sham组相比,I/R组及治疗组评分显著升高(P<0.05);与I/R组相比,治疗组显著降低(P<0.05)。在脑梗死面积及含水量方面,与Sham组相比,I/R组及治疗组均显著升高(P<0.05);与I/R组相比,治疗组均显著降低(P<0.05)。在组织病理学方面,Sham组海马CA1区细胞结构完整,细胞核、核膜及核仁结构完整;I/R组细胞排列紊乱,水肿严重,核膜界线不清晰,血管充血严重;相比于I/R组,治疗组间质水肿缓解,细胞结构较完整。在Caspase-3及PDCD-5表达方面,Sham组基本未见Caspase-3及PDCD-5阳性细胞;I/R组随处可见大量Caspase-3及PDCD-5阳性细胞;相比于Sham组,治疗组Caspase-3及PDCD-5阳性细胞含量明显增加,但相对于I/R组含量明显降低。结论氯吡格雷可通过缩小梗死面积、减轻水肿情况抑制Caspase-3及PDCD-5凋亡因子的生成而保护神经功能,改善缺血性脑卒中疾病的进展。     

氯吡格雷抵抗的研究进展

<正> 血液中的血小板在维持血管的完整性方面起着重要作用。血管内皮损伤后,循环中的血小板通过其GPⅡb/Ⅲa受体迅速与损伤部位相结合,释放各种活化因子,产生血小板聚集,受损部位被血小板覆盖,在凝血酶和胶原存在时,激活周围的血小板而发生连锁反应,血小板聚集形成血栓。血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa受体是各种因素致血小板聚集的最终共同途径。血小板聚集过程中释放出的二磷酸腺苷(ADP)作用于血小板膜上的ADP受体P2Y12,诱导血小板之间的相互聚集,是各种激活途径中的一种。氯吡格雷是一种通过结合ADP受体而抑制血小板聚集的药物,可有效预防动脉粥样硬化患者缺血性事件的发生。目前,氯吡格雷已经成为急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)以及PCI术后的常规治疗,并且在稳定型心绞痛患者中使用亦可获益。但是,一些患者仍然对抗血小板药物存在较差的反应性,氯吡格雷抵抗也越来越受到人们的关注。     

氯吡格雷联合丹参酮Ⅱa磺酸钠治疗心肌缺血-再灌注损伤的临床疗效

目的探讨氯吡格雷联合丹参酮Ⅱa磺酸钠治疗心肌缺血-再灌注损伤的临床疗效。方法以随机数字表法将90例心肌缺血-再灌注损伤患者分为对照组和观察组,各45例。对照组患者常规治疗基础上给予丹参酮Ⅱa磺酸钠静脉注射治疗,观察组在对照组的基础上给予氯吡格雷治疗,对比分析两组患者治疗前后的各项指标和临床疗效。结果治疗后,观察组患者肌酸磷酸激酶同工酶、肌酸磷酸激酶的峰值较对照组显著降低(P0.05);左室射血分数、每搏量、左室短轴缩短率和对照组相比较差异显著(均P0.05);观察组患者的临床疗效显著优于对照组(P0.05);治疗后观察组不良反应率和对照组无显著差异(P0.05)。结论氯吡格雷联合丹参酮Ⅱa磺酸钠治疗心肌缺血-再灌注损伤临床效果较好,对于心肌起到保护作用,且不良反应较少,值得推广。     

质子泵抑制剂对氯吡格雷作用机制及临床研究进展

氯吡格雷作为一种新型抗血小板药物,已成为冠心病抗血小板药物治疗的基石,但临床应用氯吡格雷常引起胃肠道不适或增加消化系出血风险.为了预防氯吡格雷引起的胃肠道损害事件,临床广泛合用质子泵抑制剂.但近来许多研究发现,PPIs合用氯吡格雷会增加患者心血管不良事件的风险,这引起了临床医师的普遍关注.但目前对这一现象尚无定论,本文就氯吡格雷与PPIs相互作用的机制和临床研究进展作一综述.     

氯吡格雷抵抗机制的新认识

氯吡格雷是目前广泛应用的抗血小板药物之一.氯吡格雷抵抗的确切机制迄今尚未完全阐明.其可能机制包括基因多态性、血小板活化因素、生物利用度差异、胰岛素抵抗与阿斯匹林抵抗因素、依从性与剂量因素及药物相互作用等.氯吡格雷抵抗的出现,已影响其疗效的发挥,该文就近年来氯吡格雷抵抗机制的新进展、新认识和防治策略作一综述.     

氯吡格雷对脑梗死患者血管内皮功能的影响

目的:研究氯吡格雷对脑梗死患者血管内皮功能的影响,探讨氯吡格雷预防和治疗脑梗死的药理学作用。方法:将48例临床和影像学确诊的脑梗死患者随机分为治疗组(28例)和对照组(20例),治疗组服用氯吡格雷(75mg/d),对照组服用阿司匹林(100mg/d)。治疗前和用药2个月后分别进行超声检查观察肱动脉血流介导性扩张,同时测定血清内皮素(ET)、一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)和vonWillebrand因子(vWF)水平。结果:用药前后治疗组和对照组血流介导的肱动脉内径变化率有显著差异(P<0.01);治疗组用药后ET和vWF水平明显下降(P<0.01),而NO和PGI2水平显著升高(P<0.01,P<0.05)。与对照组相比,治疗组ET和vWF水平下降、PGI2水平增高更为显著(P<0.05)。结论:与阿司匹林100mg/d相比,氯吡格雷75mg/d能更有效地改善血管内皮功能和预防脑梗死。     

氯吡格雷对尼古丁诱导的血管内皮损伤的保护作用

目的探讨尼古丁对血管内皮细胞的影响及氯吡格雷的保护作用。方法将40只SD大鼠分为5组,对照组、模型组(尼古丁2 mg/kg)、尼古丁损伤+氯吡格雷低剂量组(低剂量组)、尼古丁损伤+氯吡格雷中剂量组(中剂量组)、尼古丁损伤+氯吡格雷高剂量组(高剂量组),每组8只。尼古丁造模4周后,测定大鼠血浆超氧化物歧化酶(SOD)、内皮素1、NO及内皮型一氧化氮合酶(eNOS)浓度,免疫组织化学法及Western blot法测定血管eNOS阳性细胞的表达。结果与对照组比较,模型组大鼠血浆NO、eNOS及SOD浓度明显下降,而内皮素1浓度明显上调,eNOS阳性细胞表达明显减少(P0.01);与模型组比较,低、中、高剂量组大鼠NO、eNOS及SOD浓度明显升高,eNOS阳性细胞表达明显增多,且中、高剂量组大鼠增多更显著(P0.05,P0.01)。结论氯吡格雷可能抑制氧化应激反应,调节内皮细胞中eNOS的正常表达,从而缓解尼古丁对血管内皮细胞的损害。