NLRP3炎性小体在缺血再灌注损伤治疗中作用的研究进展

NLRP3 (NLRP3)炎性小体作为组成先天免疫系统的蛋白复合体，可通过调节IL-1β和IL-18的成熟释放介导炎性反应，是机体发生多种病理损伤的基础。缺血/再灌注损伤(I/RI)时产生的多种损伤因子均可激活NLRP3炎性小体，导致IL-1β和IL-18的过度释放，进而引起炎性级联反应使各组织器官的损伤加重。而抑制NLRP3炎性小体活化已成为减轻器官I/RI的有效方法。因此，探究NLRP3炎性小体介导I/RI的详细作用机制，可以为器官I/RI的防治提供理论依据。     

NLRP 3炎性小体激活调控机制及抑制剂研究新进展

含NLR家族PYRIN域蛋白3(NLRP3)炎性小体是一类细胞内多蛋白复合物,可被多种病原微生物或内源性危险分子激活,释放细胞因子IL-1β和IL-18以及引起细胞焦亡,是机体固有免疫的重要组成部分。然而其过度活化可导致慢性炎性反应,与多种重大疾病的发生发展密切相关。因此,深入探究NLRP3炎性小体激活机制对于发展其特异性抑制剂以及相关疾病的治疗具有重要意义。     

NLRC4炎性小体的研究进展

炎性小体是胞质内的一组多蛋白复合体,一方面它能调节半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶1的活化,促进IL-1β和IL-18成熟与分泌,引起炎性反应;另一方面可以引起细胞焦亡。NLRC4炎性小体的主要信号途径为:激活物(如细菌鞭毛蛋白)、感应蛋白(NAIP)、核效应蛋白(NLRC4)、连接蛋白(ASC)、效应蛋白。NLRC4活化的主要调控机制是配体结合机制和磷酸化作用。NLRC4是肠道免疫的重要组成成分,可抵御多种病原体,并与多种人类疾病相关,如自身炎性疾病、糖尿病肾病、胸腺癌等。     

细胞焦亡与组织纤维化

细胞焦亡是一种特异性依赖caspace-1的新型细胞程序性死亡方式。相关刺激激活炎性小体并启动细胞焦亡,最终致使细胞死亡并释放促炎因子IL-1β、IL-18。细胞焦亡在多种纤维化疾病中介导形成"焦亡-炎性反应-纤维化"轴样病理改变,扩大炎性级联反应,加重组织纤维化病程进程。因此,细胞焦亡的启动逐渐成为药物靶点研究的新方向。     

NLRP3炎性小体在中枢神经系统疾病中的作用研究进展

炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。神经炎症是神经系统疾病发病机制的重要组成部分,过度的神经炎症会导致神经元死亡、加剧神经系统疾病的发展,抑制神经炎症有助于神经元的存活,改善神经系统疾病的症状和预后。大量研究证实,促炎因子白介素-1β(IL-1β)、白介素-18(IL-18)和肿瘤坏死因子TNF-α在炎症反应中起关键作用。最近研究发现NLRP 3炎性小体可介导IL-1β和IL-18释放,对引发炎性反应部位的细胞焦亡至关重要。目前对神经系统疾病与炎性因子的研究较多,但对神经系统疾病与NLRP 3炎性小体之间关系的研究还在起步阶段,探明它们间的具体关系和作用将对阐明中枢神经系统疾病的发病机制和提高治疗效果具有重要意义。本文对NLRP 3炎性小体在常见神经系统疾病中的作用进行综述。     

NLRP3炎性小体在中枢神经系统疾病中的作用研究进展

炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。神经炎症是神经系统疾病发病机制的重要组成部分,过度的神经炎症会导致神经元死亡、加剧神经系统疾病的发展,抑制神经炎症有助于神经元的存活,改善神经系统疾病的症状和预后。大量研究证实,促炎因子白介素-1β(IL-1β)、白介素-18(IL-18)和肿瘤坏死因子TNF-α在炎症反应中起关键作用。最近研究发现NLRP 3炎性小体可介导IL-1β和IL-18释放,对引发炎性反应部位的细胞焦亡至关重要。目前对神经系统疾病与炎性因子的研究较多,但对神经系统疾病与NLRP 3炎性小体之间关系的研究还在起步阶段,探明它们间的具体关系和作用将对阐明中枢神经系统疾病的发病机制和提高治疗效果具有重要意义。本文对NLRP 3炎性小体在常见神经系统疾病中的作用进行综述。     

IL-37及其与疾病相关性的研究进展

白细胞介素-37(IL-37)是一种新型炎性抑制因子,目前发现IL-37通过抑制促炎性细胞因子、趋化因子等的产生及对基因转录的调节,参与免疫和炎性反应,在多种炎性反应及免疫相关性疾病中起重要作用,为这些疾病提供新的治疗思路和新靶点。     

NLRP3炎性小体激活调控机制研究新进展

NLRP3炎性小体是一种胞内多蛋白复合体,主要由NOD样受体家族成员NLRP3、接头蛋白ASC以及前体半胱天冬酶1(pro-caspase-1)组成,该炎性小体可以通过激活caspase-1促进促炎因子白细胞介素-1 beta(IL-1β)和IL-18的分泌以及细胞焦亡(pyroptosis)的形成.NLRP3炎性小体的激活在很多自身免疫性及自身炎症性疾病中扮演着重要的角色,因此,深入探究NLRP3炎性小体激活的调控机制可为NLRP3炎性小体相关疾病的治疗提供更多新的思路.     

痛风发病机制研究进展

痛风是一种由于单钠尿酸盐(MSU)晶体与组织微环境相互作用导致的反复发作的急性炎性反应。MSU晶体启动机体的炎性级联反应涉及多种信号通路,其中包括MSU晶体直接与细胞表面Toll样受体的结合,MSU晶体与细胞膜表面脂类分子的结合以及MSU晶体以内吞的方式进入细胞。NLRP3炎性小体的活化处于炎性反应的中心环节。     

炎症小体及其相关疾病的研究进展

炎症小体是细胞内多种蛋白质组成的蛋白复合体,其形成可导致炎性天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶(caspase)自我剪切,后者通过对促炎因子IL-1β和IL-18的激活,引起宿主的炎症反应,并抵抗病原微生物的入侵。通过应对多种多样的危险信号,炎症小体参与并调控了多种疾病。本文将讨论各种炎症小体的激活效应及机制,综述炎症小体及其相关分子基因突变或活性异常导致的疾病。对炎症小体在多种人类疾病中的作用机制进行研究,将为这些疾病的治疗提供坚实的理论基础和有效的治疗策略。     

正五聚环蛋白3在缺血性中风发病中的作用研究进展

<正>研究表明脑缺血损伤是一种损伤级联反应,即兴奋性氨基酸毒性释放,梗死区周围去极化,程序性细胞死亡和炎性反应~([1]),其中炎性级联反应在急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)的进展中起至关重要的作用~([2])。脑缺血可诱导多种促炎介质的表达,如细胞因子,包括肿瘤坏死因子TNF-α、白介素IL-1β、IL-10和黏附分子(ICAM)等,在中枢神经系统炎性反应的扩散和持续方面起着重要的作用~([3])。急     

白细胞介素-27及其受体的结构与生物学作用

IL-27是由p28和EBI3组成的异二聚体,主要由抗原提呈细胞产生;IL-27R由WSX-1/TCCR和gp130组成。IL-27具有多种生物学作用,能促进T细胞尤其初始CD4T细胞增殖,向Th1细胞方向分化产生IFN-γ,具有诱导Th1反应促炎性作用和减轻炎性反应双重作用,同时在抗肿瘤免疫方面也发挥重要作用。     

SARS-CoV-2 M蛋白抑制NLRP3炎性小体的机制研究

目的探讨新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)M蛋白对NLRP3炎性小体的影响及其作用机制。方法体外共转染炎性小体体外系统及表达M蛋白的质粒, 利用ELISA及Western Blot检测IL-1β的表达, 利用免疫共沉淀及免疫荧光检测M蛋白与NLRP3炎性小体相互作用及对其激活的影响。结果 M蛋白通过与NLRP3相互作用, 干扰了尼日利亚菌素介导的NLRP3的激活, 从而抑制NLRP3介导的IL-1β的释放。结论 SARS-CoV-2 M蛋白能够抑制NLRP3炎性小体的激活, 为治疗SARS-CoV-2感染提供了新思路。     

NO抑制体外IFN-γ刺激成肌细胞/肌管NLRP3炎性小体活化

目的观察一氧化氮供体硝普钠(SNP)、一氧化氮合酶抑制剂(L-NAME)对体外炎性培养(IFN-γ刺激)成肌细胞/肌管NLRP3炎症小体活化的影响。方法利用IFN-γ刺激小鼠C2C12成肌细胞/肌管,q PCR和Western blot分析炎性小体(ASC、NLRP3、caspase-1)的形成及活化、ELISA检测细胞培养上清IL-1β的分泌。进一步利用L-NAME和SNP处理IFN-γ诱导的C2C12细胞/肌管,分析炎性小体的形成、活化及IL-1β的分泌。结果 IFN-γ刺激培养后,成肌细胞/肌管中NLRP3、ASC和mature-caspase-1表达水平上调(P0.01)。较之未刺激的细胞,IFN-γ诱导会显著上调成肌细胞/肌管培养基中的IL-1β浓度(P0.01)。SNP处理后6 h,分化肌管(IFN-γ刺激48 h)内炎性小体(ASC、NLRP3、caspase-1)mRNA和蛋白水平较单纯刺激细胞显著下调(P0.01),L-NAME则上调ASC、NLRP3、caspase-1表达水平(P0.05)。与上述结果一致,SNP和L-NAME处理同时分别下调或上调培养基中IL-1β浓度(P0.05)。结论在炎性条件下,成肌细胞/肌管具备合成并活化NLRP3炎性小体的能力。NO对炎性小体的形成及活化有一定的抑制作用。     

组蛋白去乙酰化酶2在烟雾致COPD大鼠肺组织中表达下降

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pneumonia disease,COPD)是一种有多种炎性因子、炎性介子参与的气道慢性炎性反应疾病,其炎性反应过程复杂使病情反复迁延[1]。组蛋白乙酰化酶(histone acetylase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)在各种炎性反应基因的表达中起重要作用。因此,COPD气道炎性反应可能与之变化所致的炎性反应基因表达增加有关。本实验使用烟熏制备     

右美托咪定通过Toll样受体4减轻小鼠肺缺血/再灌注损伤

目的探讨盐酸右美托咪定(Dex)对小鼠肺缺血/再灌注损伤(LIRI)的保护作用机制。方法将野生型(WT)和Toll样受体4敲除(TLR4-/-)C57BL/6雌鼠,随机分为:假手术组(S组)、LIRI组(I/R组)、0.9%Na Cl组(NS组)和Dex干预组(D组)。肺组织HE染色;RT-q PCR检测肺组织TLR4 mRNA的表达;ELISA检测肺组织中TNF-ɑ、IL-6和IL-1β(WT和TLR4-/-)水平;Western blot检测肺组织Nod样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体表达量。结果 Dex明显改善WT小鼠肺缺血/再灌注病理损伤,显著降低其肺组织中TLR4表达和多种前炎性因子的产生(P0.01),抑制NLRP3炎性小体的产生和活化(P0.01)。但是在TLR4-/-小鼠中未观察到对各种炎性因子的抑制作用。结论 Dex可通过抑制TLR4的表达,减少前炎性因子释放和NLRP3炎性小体的形成与活化,达到保护LIRI的作用。     

核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎性小体、炎性因子、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1与烧伤合并吸入性损伤预后的相关性分析

目的探讨核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体、炎性因子、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)与烧伤合并吸入性损伤的预后相关性。 方法回顾性分析2015年3月至2019年12月北海市人民医院烧伤外科收治的47例烧伤合并吸入性损伤患者的临床资料。根据患者住院期间病情恢复情况分为预后良好组(n＝19)和预后不良组(n＝28)。收集2组患者的临床资料,包括患者性别、年龄、烧伤后入院时间、烧伤面积、烧伤深度;采用酶联免疫吸附试验(ELISA)和实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)法分别检测血清中白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-18、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平及外周血单个核细胞中NLRP3炎性小体mRNA、Caspase-1 mRNA水平。数据行t检验、χ²检验或Fisher确切概率法、多因素Logistic回归分析及Pearson相关性分析。 结果2组患者性别、年龄、烧伤后入院时间、烧伤面积、烧伤深度、IL-6比较,差异均无统计学意义(P值均大于0.05)。预后良好组患者IL-1β、IL-18、NLRP3炎性小体mRNA、Caspase-1 mRNA表达水平分别为(37.28±6.54) pg/mL、(38.26±8.79) pg/mL、1.75±0.35、1.15±0.27,预后不良组患者IL-1β、IL-18、NLRP3炎性小体mRNA、Caspase-1 mRNA表达水平分别为(49.46±8.87) pg/mL、(76.83±10.58) pg/mL、2.23±0.41、1.94±0.36, 2组比较差异均有统计学意义(t＝5.11、13.10、4.17、8.13,P值均小于0.05);多因素Logistic回归分析显示,IL-1β、IL-18、NLRP3炎性小体mRNA、Caspase-1 mRNA表达水平是导致烧伤合吸入性损伤预后不良的独立危险因素(β＝1.56、0.87、1.05、1.11,P值均小于0.05)。经Pearson相关分析显示,IL-1β、IL-18、NLRP3炎性小体mRNA、Caspase-1 mRNA水平与烧伤合并吸入性损伤预后不良呈正相关(r＝0.42、0.39、0.52、0.56,P值均小于0.05)。 结论IL-1β、IL-18、NLRP3炎性小体、Caspase-1的水平异常升高可作为烧伤合并吸入性损伤患者预后不良的特征指标,可根据上述指标指导临床进行早期救治,有助于降低烧伤合并吸入性损伤患者的病死率。     

线粒体在NLRP3炎性小体激活过程中的双向调节作用

新近的研究结果表明,当机体受到病原微生物感染、应激等刺激时,细胞的线粒体会由于活性氧(ROS)的积累、钙离子的异常等发生损伤,受损的线粒体与线粒体双磷脂酰甘油、线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)等通过调控炎性小体的形成,进而影响含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(Caspase-1)依赖的炎性细胞因子如白细胞介素1β(IL-1β)和白细胞介素18(IL-18)等的分泌以及细胞焦亡(pyroptosis)的发生,在机体抵抗感染的发生发展中发挥重要作用。本文将着重探讨线粒体在炎性小体激活过程中的双向调节作用。     

类风湿性关节炎滑膜组织中NLRP3炎性小体及下游因子IL-1β/IL-18的表达及意义

目的检测NLRP3炎性小体及其下游炎性因子IL-1β/IL-18在类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)患者滑膜被覆细胞及滑膜间质中的表达及分布情况,探讨NLRP3炎症复合体在RA免疫调节中的作用机制。方法采用免疫组化EnVision法检测30例RA、10例骨性关节炎(osteoarthritis, OA)患者滑膜被覆细胞及滑膜间质中NLRP3、Caspase-1及其下游炎性因子IL-1β及IL-18的表达。采用Spearman秩相关分析RA患者滑膜组织中NLRP3炎性小体及其下游炎性因子IL-1β/IL-18的表达水平与RA临床和实验室参数的相关性。结果 NLRP3在RA、OA组中的阳性率分别为100.00%和70.00%,Caspase-1在RA、OA组中的阳性率分别为100.00%和50.00%,IL-1β在RA、OA组中的阳性率分别为100.00%和60.00%,IL-18在RA、OA组中的阳性率分别为86.67%和0,NLRP3、Caspase-1、IL-1β及IL-18在RA和OA组间差异均有统计学意义(P0.05)。IL-1β与RF表达呈显著正相关(P0.05);NLRP3与CRP、RF、Caspase-1及IL-1β表达均呈显著正相关(P0.05),而与IL-18表达无相关性(P0.05)。结论 NLRP3/Caspase-1信号通路因子在RA的发病过程中起重要作用,且与疾病的活动性密切相关。IL-1β的分泌主要是由Caspase-1介导产生,提示抑制NLRP3或Caspase-1可有效下调IL-1β的表达,可能是RA潜在的治疗靶点,具有重要的临床指导意义。     

Caspase-11在固有免疫中的作用

半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase-11与胞内宿主炎症模式识别受体(host pattern recognition receptors,PRR)、炎症小体转接器ASC三部分组成caspase-11炎性小体复合物,被脂多糖的6-乙酰基脂质A识别,进而激活机体固有免疫应答反应.细胞内吞脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)后,caspase-11在细胞质内特异识别定位的何种细胞器一直未有明确定论,为精准地靶向定位带来一些困难.脂多糖激活caspase-11可以导致IL-I β/IL-18相关的炎性反应及pannexin-1、GSDMD介导细胞焦亡.Caspase-11的胞内信号靶点探索,将是未来某些疾病治疗新的研究方向,如结肠癌、GSDMD相关的脱毛症等.