Alagille综合征诊断治疗进展

Alagille 综合征(Alagille syndrome, ALGS)又称为动脉-肝脏发育不良,是一种常染色体显性遗传的多系统疾病.该病患者JAG1 基因(1 型ALGS)或者NOTCH2 基因突变(2 型ALGS)导致Notch 信号通路缺陷,从而影响肝脏、心脏、眼睛、脊椎和面部等多个器官或系统.其主要的临床特征有慢性胆汁淤积、先天性心脏病、轻微椎体分割异常、特征性面容、角膜后胚胎环,以及肾脏发育不良等.该文从ALGS 的病因、发病机制、诊断和治疗等方面的进展作一综述.     

Alagille综合征五例临床和病理特点

Alagiue综合征是一种可累及肝脏、心脏、骨骼、眼睛和颜面等多系统或器官的显性遗传性疾病,常以婴儿期胆汁淤积为突出表现,临床上和胆道闭锁鉴别困难。国内以往未见该病报道。我院自2004年开始在婴儿期胆汁淤积患儿中明确诊断Alagille综合征5例,并进行了较系统的临床随访和肝脏病理研究,报告如下。     

Alagille综合征患儿1例临床和遗传学分析:一个包含JAG1基因的染色体新中间缺失的识别

Alagille综合征(ALGS)是一种常染色体显性遗传病,可累及肝脏、心脏、骨骼、眼睛、肾脏、颜面等多个系统。本文报道1例ALGS患儿的临床和遗传学特征。患儿为3个月10d男婴,因发现皮肤、巩膜黄染3个月就诊。体格检查示:宽额头,小下颌;胸骨左缘第2、3肋间可闻及3~4/6级收缩期杂音;腹部膨隆,肝右肋下3cm可触及,质地中等。生化结果示肝功能明显异常,胆红素升高,且以结合胆红素升高为主,伴总胆汁酸和γ-谷氨酰转肽酶显著升高。心脏彩超示房间隔缺损、肺动脉狭窄。二代测序发现该患儿JAG1基因整体杂合缺失,而染色体微阵列分析在患儿20号染色体p12.3p12.2处检出约3.0Mb缺失,该范围包含ALGS致病基因JAG1。该患儿具备特殊面容、心脏畸形和胆汁淤积等临床表现,结合遗传学分析结果,诊断ALGS明确。确诊后给予对症支持治疗,现已随访至生后11个月,胆红素较治疗前明显下降,但总胆汁酸和γ-谷氨酰转肽酶等指标仍明显升高,其远期预后仍有待随访观察。本研究扩展了JAG1基因突变谱,同时为患儿诊断、治疗及家系遗传咨询和产前诊断提供了实验室依据。     

Alagille综合征各系统损害的研究进展

Alagille综合征(Alagille syndrome,ALGS)是具有表型特征的慢性胆汁淤积的最常见原因,是一种累及多器官的罕见常染色体显性遗传性疾病.受损器官或部位包括肝脏、心脏、骨骼、眼、面部、肾脏、血管和皮肤.ALGS产生的原因是配体JAG1或受体NOTCH2突变导致Notch信号通路缺陷而引起的机体多个系统和器官损害.肝内胆管缺乏或消失伴临床上五项主要临床特征:[胆汁淤积、心脏缺陷、脊柱畸形(蝴蝶状椎骨)、眼部异常(角膜后胚胎环)和突出的面部特征(倒三角形)]中的三项及其以上就可以进行确诊.近些年,随着分子诊断技术的进步和各系统表型发病原因的不断研究,ALGS越来越受到重视,该文就这两种突变导致的ALGS的临床表现、发病机制和诊断作一综述.     

1个Alagille综合征家系中JAG1基因新突变的识别

Alagille综合征 （ALGS）是一种主要由JAG1基因突变导致的常染色体显性遗传病,可累及肝脏、心脏、骨骼、眼和面部等多器官。本文报道1例ALGS患儿的临床和遗传学特征。患儿,男,2岁9个月,因发现肝功能异常及心脏杂音2年余就诊。查体：发育营养稍差,皮肤巩膜无黄染。前额突起,左眼内斜视,鼻梁低平,小下颌。双肺呼吸音清,胸骨左缘2~3肋间可闻及2/6级收缩期杂音,肝脾不大。血生化发现胆汁酸、胆红素、转氨酶等均升高。心脏彩超提示房间隔缺损 （静脉窦型）和左肺动脉狭窄;脊柱正位片发现第6、8胸椎蝴蝶椎畸形。患儿明显左眼内斜,眼科诊断眼球后退综合征。因此,该患儿符合ALGS在肝脏、心脏、脊柱和面部的特殊表现,且DNA直接测序发现JAG1基因存在一个新突变c.2419delG （p.Glu807AsnfsX819）,ALGS诊断明确。确诊后予以对症支持治疗。目前已随访至4岁2个月,病情平稳,但面部畸形、左眼内斜视、心脏杂音和肝功能异常持续存在,其远期预后有待观察。     

婴儿肝炎综合征肝脏病理及临床分析

目的了解婴儿肝炎综合征(简称婴肝)患儿的肝脏病理改变.方法对16例婴肝患儿肝穿刺活检,并与临床诊断比较.结果病理及临床所示肝硬化符合率较高,以乙肝病毒感染为主,共11例.肝脏病理结果自肝细胞肿胀、点状坏死,直至纤维结缔组织增生均可见到,并观察到1例患儿4年后再次复查肝穿刺检查,已由慢性活动性肝炎(CAH)转为慢性迁延性肝炎(CPH).结论肝穿刺病理检查为小儿肝脏疾病不可缺少的诊治手段,应当大力提倡.     

婴儿肝炎综合征的临床病原学与肝脏的病理改变

本文对１５例婴儿肝炎综合征患儿进行血清病原学、肝脏活检组织病理光镜、电镜检查。发现ＣＭＶ感染９例，占６０％。表明本组婴肝的主要病因为ＣＭＶ感染。１４例病理光镜见多核巨细胞形成、灶性肝细胞坏死伴炎症细胞浸润，淤胆，汇管区纤维组织增生，弥漫性肝脂肪变性。尸检１例肝细胞内找到包涵体。１４例电镜主要改变为微器官锐减，线粒体、内质网及糖原减少。     

Williams综合征临床诊断和基因缺失的研究

目的 通过临床表现和实验室检查探讨我国主动脉瓣上狭窄（SVAS）患儿中Williams综合征（WS）的诊断标准。方法 对26例因SVAS就诊的患儿,根据Lowery的WS表现型评分表对主要症状进行评分,同时观察患儿一般症状,并采用荧光原位杂交（FISH）技术检测WS相关的弹性蛋白（EIN）基因和LIM激酶1（LIMK1）基因的微缺失。等于4分者3例,小于4分者4例,均未检测到相关基因的缺失。结论 SVAS患儿中,Lowery的WS表现型评分大于4分者可诊断为WS,WS患儿存在EIN基因和LIMK1基因的微缺失。     

1p36缺失综合征相关癫痫13例遗传学与临床特点研究

目的 总结1p36缺失综合征相关癫痫患儿遗传学与临床表型特点。方法 回顾性研究2017年3月至2021年11月在北京大学第一医院儿科收集的癫痫患儿,对1p36缺失综合征患儿临床表现、脑电图、头颅影像学及遗传学特点进行总结。结果 共收集13例1p36缺失综合征相关癫痫患儿,缺失片段大小为1.38～8.1Mb,缺失区域内包括的主要致病基因为MMP23B、GABRD、SKI和PRDM16,13例患儿均为新生拷贝数变异。癫痫起病年龄为生后17 d至9月龄,中位起病年龄为2.5月龄。13例患儿癫痫发作类型多样,其中痉挛发作11例、局灶性发作6例、强直发作2例、肌阵挛发作1例。13例患儿均有颅面部异常和发育落后,表现为鼻梁扁平、直眉、眼窝深、耳位低、眼距偏宽和招风耳。8例有其他系统异常表现,其中先天性心脏病5例,听力异常4例,血管瘤3例,双肾结石、先天性白内障、阴茎短小和通贯掌各1例。13例头颅磁共振检查,额颞区蛛网膜下腔增宽3例、脑沟深2例、双侧侧脑室扩大5例、脑白质发育延迟4例、胼胝体发育不良2例。13例患儿中,有9例符合婴儿痉挛症诊断。末次随访年龄为1岁1月龄至8岁5月龄,其中2例癫痫发作已...     

Clinical and pathological characteristics of Alagille syndrome in Chinese children

Background  Alagille syndrome (AS) is regarded as the most common cause of chronic cholestasis in childhood associated with specific phenotypic features in western countries. This study was undertaken to investigate the significance of AS in Chinese children with chronic cholestasis and to describe its clinical and histological features. Methods  From October 2004 to January 2007, 157 children who presented with conjugated jaundice from less than 3 months of age were admitted to a tertiary hospital in Shanghai. Investigations of the heart, spine, eyes and kidneys were conducted in 13 children who experienced prolonged cholestasis beyond 1 year of age after exclusion of biliary atresia and familial progressive intrahepatic cholestasis type 1 or 2. In patients with interlobular bile duct paucity, AS was diagnosed if 3 or more of the following 5 major features were present: cardiac murmur, posterior embryotoxon, butterfly-like vertebrae, renal abnormalities and characteristic faces. In patients without interlobular bile duct paucity or who did not receive liver biopsy, 4 or more features were required for the diagnosis. Results  Of the 13 children, 6 were diagnosed with AS at ages ranging from 1 year and 7 months to 3 years and 11 months. Jaundice was noticed in early infancy and then pruritus developed in all the 6 patients, of whom 5 presented with acholic stool and 4 had been misdiagnosed as having presumed biliary atresia by hepatobiliary scintigraphy or laparoscopic cholangiography. Biochemical examinations demonstrated increased concentration of total bile acid and hyperlipidemia. Interlobular bile duct paucity was demonstrated histologically in 5 patients who received liver biopsy. Vertebral abnormalities, heart murmur, characteristic faces and failure to thrive were found in all the 6 patients. Two patients had evidence of renal involvement. Micropenis, empty scrotum, and gall stone were seen in 1 patient. Conclusion  AS is also an important cause of prolonged cholestasis in Chinese children. It is difficult to differentiate AS from biliary atresia. Liver biopsy and spine X-ray may be helpful in the early detection of AS.     

法布里病2家系临床及遗传学分析

目的探讨法布里病的临床特点及其致病基因α-半乳糖苷酶A(GAL)的突变特点。方法回顾分析2个法布里病家系的临床资料及高通量测序结果,同时复习相关文献。结果 2个家系的男性先证者均在青少年期发病,以四肢末端疼痛、少汗,听力异常起病;蛋白尿,肾功能异常;眼科检查示角膜基质浅层轮辐状浑浊;肾脏穿刺病理示足细胞肿胀,泡沫样改变,或者局灶增生硬化性肾小球肾炎等改变;头颅MRI未见异常。基因检测发现先证者1的GLA基因存在IVS 6+3 AG剪接位点突变(半合子),突变遗传自母亲,其小姨亦存在同样突变,姐姐未见异常;功能研究显示,突变影响mRNA加工成熟,导致GLA基因内含子6未被去除。先证者2的GLA基因检测到c.58GA半合子突变,突变遗传自母亲,为已知的致病性改变。结论法布里病患者存在多器官异常,临床症状表现多样;基因检测有利于尽早确诊。     

染色体6p25 缺失综合征 1 例报告并文献复习

目的探讨染色体6p25缺失综合征的临床特征。方法回顾分析1例染色体6p25缺失综合征患儿的临床资料,并复习相关文献。结果患儿,男,2岁9个月,临床表现为语言发育迟缓,反复呼吸道感染,特殊面容,牙齿发育不全。眼科显微镜检查提示Axenfeld-Rieger综合征的眼前节改变。头颅磁共振成像示右侧颞极蛛网膜囊肿,胼胝体发育不良,第三、四脑室扩张。听力测试无异常;脑干听觉诱发电位示双侧波形分化不良。基因检测发现患儿6号染色体p25.3～p25.2区域(chr6:393140-3226909)存在2.833 Mb的杂合缺失,确诊为染色体6p25缺失综合征。检索中文数据库未见儿童染色体6p25缺失综合征的报道。结论染色体6p25缺失综合征的临床表现多样,主要致病基因为FOXC1、SERPINB6、TUBB2A、TUBB2B等。     

MKS1 基因变异所致Joubert 综合征1 例临床及基因分析

目的对Joubert 综合征进行临床特点和遗传学分析。方法回顾分析1例确诊的Joubert 综合征患儿的临床资料。结果患儿男性,3个月,双眼不追视、发育落后,四肢肌张力偏低。头颅磁共振示"磨牙征"。全外显子测序显示患儿MKS1基因c.1411_c.1412insG及c.44AG复合杂合突变。Sanger测序验证c.1411_c.1412insG移码突变来自于父亲,已有报道;c.44AG错义突变来自于母亲,未见报道,根据ACMG指南为可能致病变异。患儿确诊为Joubert综合征。结论确诊患儿为Joubert综合征,新发现c.44AG错义突变。     

Frasier综合征1例报告及基因分析

目的分析Frasier综合征的临床病理及致病基因特征。方法回顾分析1例Frasier综合征患儿的临床、病理特点,基因检测结果及诊治过程,并复习相关文献。结果患儿具有女性外生殖器,染色体核型46,XY,性腺发育不良(双侧卵巢未发育);肾病起病年龄为6岁,激素治疗无效。先后使用他克莫司、利妥昔单抗,虽血清白蛋白、胆固醇有所改善,肾功能无异常,但尿蛋白始终不能转阴。肾脏活检病理示局灶节段性肾小球硬化症,非特殊型,伴部分肾小球硬化。未发现性腺肿瘤、Wilms瘤等。基因检测WT1基因外显子9的c.1432+5GA剪接突变,为自发突变,已报道与Frasier综合征致病相关。结论 Frasier综合征临床表现主要为进展性肾病、男性假两性畸形、泌尿生殖系统畸形,与WT1基因突变有关。     

Noonan综合征7例临床及遗传学分析

目的分析儿童Noonan综合征的临床及遗传学特征。方法收集2018年1月至12月诊断的7例Noonan综合征患儿的临床资料,通过全外显子联合Sanger测序完成家系分析和解读。结果男4例、女3例,均因身高增长缓慢就诊,诊断中位年龄3岁3个月(8个月～13岁1个月)。6例患儿具有Noonan综合征特征性面容,6例有色素沉着,以及头发卷曲、颈蹼、通贯掌、脊柱侧弯及隐睾等,6例患儿智力发育迟缓。4例患儿的生长激素激发试验峰值10 ng/mL,类胰岛素生长因子均无异常;5例心脏结构异常,其中肺动脉瓣狭窄2例、房间隔缺损2例、二尖瓣关闭不全1例、室间隔增厚1例。7例患儿均发现PTPN11基因错义突变,6例为新生突变,1例为父源性,突变均符合ACMG致病性突变标准。结论 Noonan综合征以生长缓慢为主要表现,可有身材矮小、智力发育落后及特殊面容,高发心脏结构改变。PTPN11突变导致Noonan综合征均为错义突变,以新生突变为主。