肾脏疾病与WT1基因

肾脏疾病是导致终末肾(end-stage renal disease,ESRD)的最常见原因之一.近年来的研究进展提示,在表现为蛋白尿甚至肾病综合征的肾脏疾病中,许多类型与WT1基因(Wilms′tumor 1 gene,WT1)突变有关,如孤立性激素耐药型肾病综合征(isolated steroid-resistant nephrotic syndrome,ISRNS)[1]、孤立性弥漫性系膜硬化(isolated diffuse mesangial sclerosis,IDMS)[2]、Denys-Drash综合征(Denys-Drash syndrome,DDS)[3]和Frasier综合征(Frasier syndrome,FS)[4]等.本文就WT1突变所致肾脏疾病的临床病理特点、WT1及其功能、WT1突变特点及WT1突变分析的临床意义作一简要综述.     

激素耐药性肾病伴泌尿生殖器异常患儿的临床特点及WT1基因分析

目的 分析激素耐药性肾病伴泌尿生殖器异常患儿的临床特点、WT1基因及足细胞分子表达,提高对WT1基因突变在该类疾病的重要致病作用的认识.方法 收集3例激素耐药性肾病伴有或怀疑有泌尿生殖器异常的患儿.采用PCR及RT-PCR的方法分析WT1基因及+KTS(赖氨酸-苏氨酸-丝氨酸)/-KTS比例;采用间接免疫荧光及免疫组化的方法进行足细胞分子(nephrin,pedocin,α-actinin4,WT1及CD2AP)表达.结果 3例患儿发病年龄分别为6个月、1岁及10岁;2例为男性伴泌尿外生殖器异常,1例为男性假两性畸形;临床均表现激素耐药肾病,2例肾脏病理为局灶节段性肾小球硬化.2例检测到删突变,即WT1 IVS 9+5 G＞A和WT1外显子9 1186 G＞A杂合突变.足细胞分子在WT1突变肾组织表达发生改变;1例无WT1表达,1例WT1在足细胞细胞核内的分布与正常对照不同.结论 对于激素耐药性肾病的女性患者或伴有泌尿生殖器异常的男性患者应行染色体核型和WT1基因分析.WT1突变除可能引起+KTS/-KTS比例异常,还伴有足细胞分子表达异常,从而导致蛋白尿的形成和(或)发展.     

NPHS1基因Fin-minor突变致中国先天性肾病综合征2例报道并文献复习

目的总结2例先天性肾病综合征芬兰型NPHS1基因Fin-minor突变患儿临床资料,提高对该病的认识。方法报道2例先天性肾病综合征患儿的临床特点。对可能致病基因NPHS1、NPHS2、PLCε1、LAMB2、COQ2和LMX1B外显子和WT1基因第8、9外显子,以及外显子相邻附近区域进行直接测序。对该家系相关成员进行NPHS1基因外显子及附近调控区域直接测序,分析突变位点,并文献综述。 结果2例患儿均于出生后1个月内起病,临床表现为肾病综合征。血清病原学检查均为阴性。家系调查未发现家族中有类似疾病的成员。NPHS1、NPHS2、PLCε1、LAMB2、COQ2、LMX1B和WT1基因分析发现,2例患儿存在双NPHS1基因杂合突变,未发现其他基因有致病性突变。1例患儿为NPHS1基因的p.R1109X（c. 3325C>T ,Fin-minor）和IVS26DS-2A>T杂合突变,IVS26DS-2A>T剪切突变为首次报道,其父亲携带IVS26DS-2A>T,其母亲携带p.R1109X。1例患儿为NPHS1基因的p.R1109X （c. 3325C>T ）和p.A1160X （c.3478C>T）杂合突变,其母亲携带p.R1109X突变,未发现p.A1160X突变,其父亲拒绝行NPHS1基因分析。以上发现的突变在100例正常人群中未发现。 结论中国先天性肾病综合征儿童不仅有NPHS1基因突变,而且有经典的Fin-minor突变,为国内首报。本研究新发现的IVS26DS-2A>T剪切突变丰富了NPHS1基因突变谱。     

激素耐药型肾病综合征单卵孪生姐妹WT1基因突变

目的分析1个汉族激素耐药型肾病综合征(SRNS)家系WT1基因突变及其特点。方法研究对象为1个汉族SRNS家系先证者及其单卵孪生姐姐、父母和大姐;健康对照人群为50例尿检正常的汉族成年人。取所有研究对象外周静脉血3 mL,提取基因组DNA,PCR扩增WT1基因全部10个外显子及其周围的部分内含子序列,对PCR产物直接进行DNA序列测定。结果先证者患儿临床表型为不完全型Denys-Drash综合征,其孪生姐姐临床表型为孤立性SRNS。在该对单卵孪生姐妹中均检测到WT1基因1180C>T(R394W)杂合突变,在先证者父母及其大姐和50例健康对照人群未检测到该突变;此外,还在对该孪生姐妹检测到3个相同的WT1基因多态性——126C>T、903A>G和IVS7-32C>A。结论本研究在1个汉族SRNS家系临床表型不同的单卵孪生姐妹中发现了相同的WT1基因R394W杂合突变。     

Bardet-Biedl 综合征1 例报告并文献复习

目的提高对Bardet-Biedl综合征临床表现和致病基因特点的认识。方法回顾性分析1例确诊为BardetBiedl综合征患儿临床、实验室资料及基因检测结果,并复习相关文献。结果患儿,男,13岁,临床表现有多趾畸形、视网膜色素变性、性腺发育不全、肥胖、智力发育迟缓、肾囊性发育不全、慢性肾功能不全、糖耐量异常、尿道下裂、脂肪肝、贫血、矮小症。高通量测序分析发现患儿BBS2基因存在纯合突变(c.1148_1149dup TC,p.His384Serfs*34),其父母该位点均为杂合子。结论借助于高通量测序技术,有助于得到明确的Bardet-Biedl综合征分子诊断。该患儿BBS2基因的变异未在HGMD、Ex AC及Clin Var数据库中收录,为国内外首次报道。     

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目的报告1例肾病综合征、小头畸形、精神运动发育落后GallowayMowat综合征患儿,并进行文献复习。方法患儿(男,13岁)于2004年6月14日入院,根据病史、症状、体征、尿检、血清学及肾组织病理检查结果,结合文献进行分析。结果患儿以血尿、蛋白尿起病,小头畸形伴精神运动发育落后,后出现肾病综合征及肾功能不全,肾活检为局灶节段肾小球硬化。结论肾病综合征伴小头畸形、精神运动发育落后的患儿为GallowayMowat综合征,其肾病综合征出现越早预后越差。     

原发性肾病综合征患儿肾组织中pRb的表达及意义

目的探讨肾病综合征患儿肾组织视网膜母细胞瘤基因的蛋白产物pRb的表达水平及其与肾脏固有细胞增生之间的关系。方法以39例原发性肾病综合征患儿肾活检石蜡包埋肾组织及6例肾肿瘤肾切除患儿的正常肾组织作为研究对象,用免疫组织化学方法检测了pRb在肾组织的表达水平,并与肾病综合征患儿的病理类型、肾组织病理学积分及肾组织中增殖细胞核抗原(PCNA)的表达水平进行比较。结果肾病综合征组肾小球内PCNA和pRb阳性细胞百分率、肾小管-间质内的PCNA阳性细胞百分率均明显高于对照组,且不同病理类型肾病综合征患儿的肾小球内PCNA和pRb阳性细胞百分率存在显著差异。肾小球内PCNA和pRb的阳性细胞百分率分别与肾小球的病理积分呈正相关,肾小球内pRb的阳性细胞百分率和PCNA阳性细胞百分率呈正相关。结论肾病综合征患儿肾组织pRb表达水平增加促进了肾脏固有细胞的异常增生。     

Apert 综合征 1 例临床特征与基因类型分析

目的分析Apert综合征(AS)临床特征与基因类型。方法回顾1例AS患儿的临床资料及患儿和其父亲FGFR2基因测序结果,并复习相关文献。结果男性患儿,1岁1个月,扁头,突眼,眼距宽,耳位低,下颌小,高腭弓,无腭裂,双手五指并指并挛缩,双足五趾并趾。FGFR2基因外显子7 c.758CG,p.P253R杂合变异,父亲未检测到相关基因突变,支持Apert综合征诊断。文献检索到AS个案24例,22例明显颅面部畸形,1例轻微畸形,1例无畸形;均有手足并指/趾畸形。基因类型为S252W 13例,P253R 3例,Alu元件插入3例,基因缺失2例,杂合突变2例,序列变异1例。结论 AS患儿颅面部畸形及手足并指/趾明显,FGFR2基因以S252W、P253R突变为主。     

儿童Alport 综合征1 例COL4A5 基因新发突变分析

目的分析儿童Alport综合征的基因型和临床特点。方法回顾分析1例Alport综合征患儿的临床资料及基因检测结果。结果患儿男性,11岁,7岁出现不明原因的血尿、蛋白尿,肾功能轻度异常,因治疗依从性差而进展至慢性肾脏病尿毒症期。肾穿刺活检病理显示,慢性硬化性肾小球病变,弥漫性肾小管萎缩(萎缩面积超80%);免疫荧光染色α3、α5(IV)基底膜染色阳性。基因检测显示,COL4A5基因存在的一处半合子突变c.2631dupA(插入突变),导致氨基酸改变p.G878Rfs*20(移码突变20位后蛋白翻译提前终止);家系验证其为新发突变,父母均未携带。依据ACMG指南,该突变变异类型为致病性突变。查阅HGMDpro数据库未见报道。结论基因检测有助于确诊Alport综合征,新发现COL4A5基因半合子突变。     

PLCE1 基因突变致激素耐药型肾病综合征1 例报告并文献复习

目的分析PLCE1基因突变致激素耐药型肾病综合征(SRNS)的临床特征和基因变异特点。方法回顾分析1例确诊的由PLCE1基因突变致SRNS患儿的临床资料,并复习相关文献。结果女性患儿,8岁11月龄,确诊原发性肾病综合征6年余,激素耐药型,病理为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。肾病综合征相关基因检测发现,患儿PLCE1基因存在2个杂合错义变异 c.577GA(p.V193I)和c.2770GA(p.G924S);Sanger 测序验证显示c.577GA(p.V193I)来自患儿母亲(杂合状态),患儿父母均无c.2770GA(p.G924S)变异,为新发变异。这2个变异均为已有报道的致病性突变。结论 PLCE1基因变异可导致常染色体遗传型SRNS。     

SLC25A15基因复合杂合突变致HHH综合征1例报告并文献复习

目的探讨高鸟氨酸血症-高氨血症-高同型瓜氨酸尿症(HHH综合征)的临床及基因突变特点。方法回顾分析1例HHH综合征患儿的临床资料,并复习文献。结果患儿,女,2岁2个月,平素厌食高蛋白食物。生后反应弱,独走后出现共济失调,感染后加重。实验室检查示高氨血症、转氨酶升高及凝血异常。头颅MRI示半卵圆中心白质容积减少。基因检测示患儿携带SLC25A15基因c.190TC(p.Y64H)及c.278GA(p.R93Q)复合杂合突变,分别来自表型正常的父母。结论 HHH综合征临床表现以神经系统及肝脏受累为主要,需与其他尿素循环障碍及肝脏疾病相鉴别。     

新生儿布加综合征1例报告并文献复习

目的探讨新生儿布加综合征的临床表现、诊断及治疗。方法回顾1例布加综合征新生儿的临床资料,并复习相关文献。结果患儿,女,21天。胎龄39周,顺产,出生体质量3 150 g。临床表现为腹胀、肝脾肿大、腹水、反复低蛋白血症、血小板计数低下,类似败血症表现。影像学检查提示下腔静脉狭窄段长约24 mm,最狭窄处仅1.59 mm,诊断为布加综合征。放弃治疗后死亡。结论新生儿布加综合征较为罕见,易误诊,病死率高。     

Prader-Willi综合征合并重度睡眠呼吸暂停综合征、肥胖低通气综合征1例报告并文献复习

目的探讨Prader-Willi综合征(PWS)儿童睡眠呼吸暂停综合征的特征。方法回顾分析1例重度肥胖学龄期PWS患儿无创呼吸机治疗前后的临床及多导睡眠监测资料,并通过关键词"PWS、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)、肥胖低通气综合征(OHS)、儿童"分别检索PubMed、万方、知网等数据库,收集1980-2018年有关PWS患者合并OSAS、OHS的资料,分析其睡眠呼吸障碍的特征及影响因素。结果 10岁男性患儿,体质量60 kg,身高124 cm,BMI 39.02(P_(97)),因咳嗽、口唇发绀入院。入院时神志清,呼吸40次/min,两肺呼吸音粗,可及干、湿啰音,四肢肌张力弱。血氧饱和度82%,清醒状态下动脉血PCO_2 115 mmHg。予气管插管、机械通气,联合抗感染治疗等控制病情后拔管撤机,清醒时指脉氧在85%～92%,有频繁呼吸暂停、脉氧下降;整夜多导睡眠监测示呼吸暂停低通气指数31.7次/h,最低脉氧46%,提示重度睡眠呼吸暂停综合征、重度低氧血症。结论 PWS患儿的睡眠呼吸障碍是一个复杂的并发症,可合并重度睡眠呼吸暂停综合征、肥胖低通气综合征。多导睡眠监测对其诊断及鉴别中具有重要作用。无创呼吸机治疗有效。     

SLC35A2 基因突变致马凡综合征家系中West 综合征患儿1 例报告并文献复习

目的鉴定马凡综合征家系中1例West综合征患儿基因致病性突变,为家系遗传咨询提供依据。方法收集患儿及其家系成员的临床资料进行分析。提取患儿及其父母、外祖母、舅舅的外周血DNA,采用医学外显子二代测序加拷贝数变异检测,再进行Sanger测序验证。并复习相关文献。结果女性患儿,10月龄,反复抽搐发作7个月,表现为婴儿痉挛。患儿及其母亲、外祖母存在马凡综合征体征。患儿及其母亲、外祖母存在FBN1基因c.7240CT(p.R2414*)无义突变;患儿还存在SLC35A2基因c.601delG(p.A201Qfs*148)移码突变,其父母SLC35A2基因未见该变异,该基因变异既往未见报道。患儿行室间隔修补术,并予托吡酯、半乳糖治疗后癫痫及发育情况好转。检索到临床资料齐全的相关SLC35A2基因突变报道 16篇共 74例患者,涉及58个位点,其中错义突变最常见,患者可有不同的临床表型,以早期婴儿癫痫性脑病最常见。结论 SLC35A2基因c.601delG(p.A201Qfs*148)是马凡综合征家系中该患儿罹患West综合征的致病性变异。该研究扩大了基因突变谱,为该家系的遗传咨询提供了基础;半乳糖联合托吡酯治疗有助于控制癫痫发作和改善发育情况。     

Temple-Baraitser综合征1例临床及遗传学分析

目的分析Temple-Baraitser综合征(TMBTS)的临床及遗传学特点。方法回顾分析1例TMBTS患儿的临床特征和KCNH1基因突变特点,并复习相关文献。结果 7月龄男婴,自新生儿期即出现肌张力低下和视觉接触不良,抬头不稳,不会用手抓物,不会坐。面容特殊(前额扁平,眼距稍宽,鼻梁凹陷,长人中伴高腭穹,嘴唇偏厚伴嘴角下垂)。手足指(趾)甲发育不良。四肢肌力Ⅳ级、肌张力减低。基因检测显示KCNH1基因变异c.1136tC,p.Leu379Pro,相关软件预测为致病变异,从而确诊为TMBTS。文献复习显示,TMBTS与Zimmermann-Laband综合征的临床特征相似,致病性KCNH1基因相同,需详细的临床资料及KCNH1基因信息以明确诊断。结论基因检测有助于TMBTS诊断,发现新的KCNH1基因变异。     

急性淋巴细胞白血病患儿中可逆性脑病临床总结

目的探讨急性淋巴细胞白血病患儿化疗后可逆性脑病的临床和影像学特点。方法回顾分析2015年9月1日至2018年9月1日住院时发生脑病的急性淋巴细胞白血病患儿的临床资料。结果研究期间共收治新发急性淋巴细胞白血病582例,9例患儿发生10次可逆性脑病(1例患儿发生2次),其中男6例、女3例,脑病发生中位年龄6.55岁(3.9～12.5岁)。最常见的神经系统临床表现是抽搐,其次是肌无力和感觉异常。7例患儿曾接受培门冬治疗;5例患儿在脑病发生前有急性高血压病史;6例患儿在脑病发生时有低钠血症,部分有低纤维蛋白原血症。头颅磁共振成像检查均提示T1和T2信号异常,累及部位多见于顶枕叶。结论联合化疗、化疗药物鞘内注射和急性高血压是可逆性脑病发生的高危因素;监测血压、血钠、纤维蛋白原,以及头颅磁共振成像检查有助于早期发现可逆性脑病。     

345例儿童癫痫和癫痫综合征发作类型临床分析

目的探讨儿童癫痫和癫痫综合征发作类型的分布。方法回顾分析2018年2-8月在2家医院儿童癫痫专科门诊就诊的345例患儿的临床资料,并按照最新分类方案统计发作类型的分布情况。结果 345例癫痫患儿中男176例、女169例;癫痫起病年龄3岁145例(42.0%),～6岁96例(27.8%),～12岁97例(28.1%),～18岁7例(2.0%)。345例患儿中未归为癫痫综合征159例(46.1%),发作类型为局灶性发作83例(52.2%)、全面性发作74例(46.5%)、起始不明发作2例(1.3%);可诊断为癫痫综合征186例(53.9%),伴中央颞区棘波儿童良性癫痫63例(33.9%)、良性婴儿癫痫24例(12.9%)、婴儿痉挛18例(9.7%)、Dravet综合征18例(9.7%)及儿童失神癫痫13例(7.0%),发作类型为局灶性发作146例次(58.6%)、全面性发作103例次(41.4%)。结论儿童癫痫发病以婴幼儿期最多,局灶性发作较全面性发作多,半数患儿诊断为癫痫综合征。     

严重表型心- 面- 皮肤综合征2 例临床特征和基因突变分析

目的探讨心-面-皮肤综合征严重表型患儿的临床特征和基因变异。方法回顾分析2例具有心-面-皮肤综合征严重表型患儿的临床资料,以及高通量测序技术检测的基因分析结果。结果 2例男性患儿,生后即出现喂养困难及精神运动发育迟缓,除有颅面部和心脏畸形外,还伴喉气管畸形,均在6月龄内死亡。基因检测发现2例患儿的BRAF基因存在新生变异c.1783TC(p.F595L)、c.770AG(p.Q257R)。结论发现2例国内未见报道的BRAF基因变异致心-面-皮肤综合征严重表型患儿。     

IFT140 基因纯合突变致Mainzer-Saldino 综合征1 例报告并文献复习

目的分析IFT140基因突变致Mainzer-Saldino综合征(MSS)的临床与基因突变特点。方法总结1例临床诊断MSS患儿的临床资料,分析患儿及家系成员的全外显子测序与生物信息学检测结果。结果女性患儿,3岁时出现弱视,5岁8月龄因贫血就诊发现已进入终末期肾病,视网膜退行性病变,指骨骨骺呈锥状改变。基因检测显示IFT140纯合突变(c.634GA,p.G212R),分别来源于父母。结论 MSS有特征性临床表现,基因检测有助于明确诊断。