乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物耐药研究进展

核苷（酸）类似物耐药问题是慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的重要问题之一。随着核苷（酸）类似物耐药研究的不断进展,耐药检测新技术逐渐被研发,对病毒变异的机制了解更加精确且全面。核苷（酸）类似物新的可疑耐药位点不断被提出,但这些位点的临床意义尚待进一步明确。尤其是慢性乙型肝炎患者应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗的过程即是病毒与机体相互作用的过程逐渐被认知,在此过程中病毒准种及全基因组序列存在动态演变。核苷（酸）类似物耐药仅为此相互作用过程的表现之一,应将核苷（酸）类似物耐药放在机体免疫与病毒相互作用的整体背景下进行研究。     

乙型肝炎患者抗病毒前后肝组织病理检查的变化与意义

目的：通过对慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗前后肝组织病理检查的差异性比较,初步探讨干扰素与核苷（酸）类似物抗病毒治疗效果。方法对29例单独应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗的慢性乙型肝炎患者,于治疗前和治疗后48周进行肝组织活检,用半定量系统计分方案对治疗前后肝组织学进行评分,比较治疗前后变化并分析其意义。结果治疗前后相比,HBV DNA完全应答组获得显著的组织学改善。抗病毒治疗48周干扰素与核苷（酸）类似物两种抗病毒方式相比较无差异。结论无论是干扰素或是核苷（酸）类似物抗病毒,获得病毒学完全应答均可明显改善肝脏炎症、纤维化程度,不同机制的抗病毒药物治疗在48周时肝脏组织学变化无明显差异。     

新型核苷（酸）类似物与慢性乙型肝炎治疗

慢性乙型肝炎是一种进展性疾病，有资料显示，在6岁以前受感染的人群中约25％在成年时发展成肝硬化和肝癌。^[1]。HBV的持续存在和不断复制是导致病情进展的根本原因，因此抗HBV是治疗慢性乙型肝炎的关键。目前，用于乙型肝炎抗病毒治疗的药物有干扰素类及核苷（酸）类似物两大类。核苷（酸）类似物（nucleoside／nucleotide analogue）是以核苷（酸）为基础，     

乙型肝炎病毒核苷(酸)类似物耐药研究热点与瞻望

HBV核苷（酸）类似物耐药是慢性乙型肝炎（chronic hepatitisB,CHB）研究的热点之一。虽然最新的欧美乙型肝炎管理指南均推荐抑制HBV作用强并高耐药屏障的药物为一线治疗,但我国受社会经济等诸多因素所限,现有4种核苷（酸）类似物在临床上有大量应用;另外,核苷（酸）类似物在我国已应用10余年,存在大量核苷（酸）类似物治疗失败的患者。因此,我国核苷（酸）类似物耐药管理依然严峻。本文拟就核苷（酸）类似物耐药研究的部分热点及待解决的问题综述如下。     

阿德福韦酯联合胸腺肽α1治疗高病毒载量慢性乙型肝炎110例临床分析

乙型肝炎病毒（HBV）持续感染易引起乙型肝炎慢性化、肝硬化以及肝细胞癌,而持续HBV高载量是慢性乙型肝炎（CHB）患者病情进展的主要原因之一。核苷（酸）类药物治疗CHB的有效性已获得临床广泛认可,但随着以拉米夫定为首的核苷（酸）类药物的广泛使用,耐药基因突变及临床耐药问题异常突出。国内外越来越多的专家认为,联合治疗将是CHB抗病毒治疗的方向。由于拉米夫定治疗CHB耐药基因突变率高,     

核苷（酸）类药物应答不佳的慢性乙型肝炎患者优化治疗过程中血清IL-21的动态变化及意义

目的通过检测核苷（酸）类似物治疗应答不佳慢性乙型肝炎患者在优化治疗过程中血清IL-21表达水平,探讨血清IL-21水平的动态变化与患者对抗病毒应答的相关性。 方法检测25例核苷（酸）类似物治疗应答不佳的慢性乙型肝炎患者在接受优化的核苷（酸）类似物抗病毒治疗基线、12周、24周、36周、52周、64周、76周、88周和104周的血清并检测IL-21水平、HBV DNA定量、HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb和肝功能等相关指标,分析这些指标的动态变化及其之间的相关性;另选取15例HBV携带者、15例健康志愿者做对照。 结果核苷（酸）类似物治疗应答不佳的慢性乙型肝炎患者优化治疗基线血清IL-21水平与无症状携带者血清IL-21水平差异无统计学意义,但均显著高于健康对照组（P = 0.000、0.003）;核苷（酸）类似物应答不佳的慢性乙型肝炎患者在优化治疗过程中血清HBV DNA、HBsAg、HBeAg、HBeAb均呈下降趋势,且HBV DNA水平及HBsAg浓度于治疗12周内下降速度最快,HBsAg浓度降低速度随治疗时间延长逐渐减慢。基线IL-21水平与优化治疗12～24周时的病毒量变化对数值存在中等强度的负相关性（r =-0.55、P = 0.015）,36周时IL-21水平与36～52周病毒量变化存在中等强度的负相关性（r =-0.62、P = 0.001）。核苷（酸）类药物优化治疗过程中患者血清IL-21浓度呈现先升高后下降的趋势,峰值浓度在36周,为66.41 pg/ml,显著高于基线IL-21浓度（P = 0.001）,治疗至88周及104周时患者血清IL-21水平恢复到基线状态。 结论乙型肝炎病毒感染的患者血清IL-21浓度升高,优化核苷（酸）类抗病毒治疗后,慢性乙型肝炎患者血清IL-21水平呈现一过性升高,峰值与HBV DNA的抑制及HBsAg、HBeAg等变化有一定的相关性。     

阿德福韦酯治疗失败的乙型肝炎肝硬化患者联合恩替卡韦优化治疗的疗效分析

抗病毒治疗是HBV相关肝病的治疗关键已成为医学界的共识。阿德福韦酯（adefovir dipivoxil,ADV）因相对廉价、耐药率低等特点,在我国广泛应用于慢性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化初始抗病毒治疗及核苷（酸）类似物（如拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦等）治疗失败后的优化治疗[1-2].对于活动性乙型肝炎肝硬化患者来说,由于肝功能储备较差,抗病毒治疗更显必要及紧迫。     

核苷（酸）类似物在乙型肝炎失代偿期肝硬化中的应用

慢性乙型肝炎患者中失代偿期肝硬化5年病死率为70％～86％，抗病毒治疗后HBeAg血清学转换，且EIBVDNA持续阴性和丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续正常者的生存率较高。抗病毒治疗是乙型肝炎失代偿期肝硬化治疗中重要部分，而干扰素属禁忌症。核苷（酸）类似物是乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗中主要药物；     

慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识

干扰素α（IFN—α）、核苷（酸）类似物（NUC）抗病毒单药治疗是目前慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）的主要治疗策略，且CHB患者远期预后经抗病毒治疗后获得了显著改善。然而单药治疗应答率较低，多数患者需长期用药，停药后维持应答率较低，长期治疗耐药变异率较高，限制了CHB患者单药治疗的临床应用。     

核苷（酸）类药物治疗对乙型肝炎失代偿期肝硬化患者肝功能及肝硬度指标的影响

核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎及早期肝硬化具有明显的临床疗效及组织学改善,但失代期肝硬化患者长期应用核苷（酸）类药物是否会取得明显的组织学改善尚不明确。本文通过检测乙型肝炎肝硬化失代偿期患者治疗前后HBVDNA、肝脏功能相关指标以及应用Fibroscan检测此类患者长期核苷（酸）类药物治疗后的肝硬度值,探讨核苷（酸）类药物对失代偿期肝硬化肝功能和组织学的影响。     

慢性乙型肝炎核苷(酸)类似物经治患者抗病毒治疗专家共识:2016年更新

多数慢性乙型肝炎患者经过核苷(酸)类似物抗病毒治疗后,远期预后可获得显著改善,但仍有部分患者在治疗后发生原发无应答、应答不佳以及复发。为规范慢性乙型肝炎经治患者的再治疗,2013年我们组织国内部分专家讨论并形成了《慢性乙型肝炎核苷(酸)类似物经治患者抗病毒治疗专家共识》。近3年来,符合循证医学原则的研究数据不断增加,对慢性乙型肝炎核苷(酸)类似物(NAs)经治患者抗病毒治疗的认识亦有提高;因此,我们再次组织专家对相关最新资料进行分析整理,形成本共识的2016年更新。     

阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化的研究进展

阿德福韦酯（ADV）是抑制HBV的有效药物,现已广泛应用慢性乙型肝炎（CHB）的抗病毒治疗,因与其他核苷（酸）类似物无明显交叉耐药,且安全性良好,也是治疗乙型肝炎肝硬化较理想的抗病毒药物,现就ADV治疗乙型肝炎肝硬化的研究进展作一概述。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎研究进展

拉米夫定(lamivudine, LAM)是第一个被批准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的核苷类药物.近年来,尽管新的高效耐药性低的核苷(酸)类药物不断问世,LAM仍是一种安全有效的药物.本文就国内外LAM治疗慢性乙型肝炎的研究进展综述如下.     

重视核苷(酸)类似物的妊娠安全性

抗病毒是慢性乙型肝炎的根本治疗方法,其中核苷(酸)类似物是重要的治疗药物.目前已经批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷(酸)类似物药物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定,有的药物正在进行临床试验,可望在不久后批准临床使用,包括克拉夫定(韩国已批准)、恩曲赛他平(已批准治疗HIV/AIDS)和替诺福韦酯(已批准治疗HIV/AIDS)等.……     

阿德福韦酯联合胸腺素治疗慢性乙型肝炎的疗效观察

阿德福韦酯是抑制HBV的核苷（酸）类似物,目前已证明能有效降低HBV DNA载量,促进ALT复常和HBeAg血清学转换,改善肝脏组织学,且与其他核苷（酸）类似物无明显交叉耐药,因此广泛应用于慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者[1].     

慢性乙型重型肝炎的抗病毒治疗

目的分析慢性乙型重型肝炎抗病毒治疗的体会,以提高其抢救成功率。方法运用流行病学调研方法 ,分析2007年传染病专科医院147例慢性乙型重型肝炎患者的救治结果 ,并报告抗病毒治疗对提高生存率的影响。结果慢性乙型重型肝炎内科治疗的病死率约42.86%（63/147）,较核苷（酸）类抗病毒药物应用前显著下降;符合纳入标准、入院超过2周的115例患者中使用核苷（酸）类抗病毒治疗者达87.83%（101/115）,病死率为26.96%（31/115）。本组病例既往抗病毒治疗过程中发生慢性重型肝炎者25例,占21.74%（25/115）。结论抗病毒治疗可显著降低慢性乙型重型肝炎患者的病死率;需对抗病毒治疗过程中的慢性乙型肝炎患者加强长期监护,杜绝发生与抗病毒治疗相关的重型肝炎。     

恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床对照研究

慢性乙型肝炎（CHB）的抗病毒治疗可抑制HBV复制,阻止或延缓肝脏疾病的进展,从而改善疾病预后,提高患者的生活质量。恩替卡韦（ETV）是新一代抗HBV核苷类似物,在体外实验、动物模型和人体临床试验中均显示出强大的抑制HBV复制作用,疗效优于拉米夫定（LAM）和阿德福韦酯（ADV）。为进一步确定ETV的疗效及安全性,笔者对150例核苷（酸）类似物初治的CHB患者分别给予ETV和LAM治疗,进行随机对照临床研究。     

合理抗病毒治疗在实现慢性乙型肝炎指南治疗目标中的应用

本文就核苷类药物（NAs）和干扰素（IFN）两类药物的作用机理和特点以及如何选择和应用来实现慢性乙型肝炎治疗目标进行探讨。为逐步达到满意甚至理想的治疗目标,通过评估和监测乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）定量的变化,需要在适合的时机联合序贯干扰素治疗。合理的抗病毒治疗可最大限度地提高慢性乙型肝炎的疗效。     

核苷（酸）类似物应答不完全慢性乙型肝炎患者HBV多聚酶区耐药基因分析

核苷（酸）类似物的应用开启了慢性乙型肝炎（CHB）治疗新的里程碑,使大多数久治不愈CHB患者的病情得到了有效的控制。然而,随着核苷（酸）类似物疗程的延长,病毒变异和耐药成为临床棘手的问题。笔者对初次治疗应用恩替卡韦（ETV）12个月以上,或拉米夫定（LAM）初治失败后加用或改用其他核苷（酸）类似物序贯或联合治疗病毒学应答不充分的21例患者的HBV多聚酶区（P区）的耐药基因进行了研究和分析,以期进一步了解和研究核苷（酸）类似物治疗HBV变异和耐药的相关问题,为探索减少HBV变异和耐药的有效方法提供依据。     

慢性乙型肝炎免疫清除期甲胎蛋白与HBV DNA清除的相关性研究

目的：探讨乙型肝炎免疫清除期,甲胎蛋白（AFP）与HBV DNA清除之间的相关性。方法收集处于免疫清除期发病2周内AFP升高5倍以上患者共58例,分为非抗病毒治疗组（下称观察组）31例和核苷（酸）类似物抗病毒治疗组（下称阳性对照组）27例,另取同期住院AFP阴性首次发病的慢性乙型肝炎核苷（酸）类似物抗病毒患者30例作为阴性对照组。分析影响HBV DNA清除率的相关因素。结果阳性对照组及阴性对照组患者均行抗病毒治疗,HBV DNA定量与各临床数据之间均无相关性,观察组HBV DNA定量与各指标之间的关系结果显示,AFP与HBV DNA清除具有显著相关性（r=0.8420,P=0.018）,以下依次为ALT（r=0.7888,P=0.027）和总胆红素（TBil）（r=0.7816,P=0.032）。HBsAg（r=0.0480,P=0.413）和HBeAg（r=0.3356,P=0.191）与HBV DNA清除无显著相关性。结论对乙型肝炎免疫清除期AFP升高5倍以上患者,可先进行密切病情观察,根据病情需要进行抗病毒治疗。