CYP1A2抑制剂预测模型的建立及评价

CYP1A2酶在药物代谢中起着重要作用,抑制CYP1A2会引起被CYP1A2代谢的其他药物代谢率降低,从而导致这些药物的血浆浓度增加,进而使药物的生物效应增强,可能产生药物毒性。因此识别区分CYP1A2抑制剂成为新药早期评选及药物安全性评估的研究重点。本研究利用674个已知CYP1A2抑制活性的化合物构建CYP1A2抑制剂配体库,从基于受体和基于配体的角度,采用分子对接和药效团的方法,利用Pipeline Pilot软件建立自动化筛选预测流程,简单全面地从蛋白-配体结合角度快速准确预测出CYP1A2的抑制剂分子。最终从配体库中共预测出16个目标化合物,其中14个化合物具有CYP1A2抑制活性。研究最后对美国成药数据库进行综合预测,共发现4个药物是已报道的CYP1A2抑制剂。说明本模型对CYP1A2抑制剂具有很好的预测能力,可以应用于CYP1A2抑制剂的预测。     

药物代谢细胞色素P450酶学与研究方法应用进展

细胞色素P450酶(CYP450s)参与多种生理性物质、毒性致癌物以及约90%常用药物的代谢和转化,在药物代谢中占重要地位。CYP450s受药物的诱导或抑制可影响药物的代谢速率和作用时间,因而研究和探索CYP450s对于预测以代谢为机制的药物相互作用有重要意义。目前研究CYP450s的方法包括体内试验与体外实验两种,体外实验有原代肝细胞培养法、肝微粒体法、肝切片法、基因重组P450酶系、肝脏灌流技术以及"cocktail"探针法,体内常以动物作为模型,一般使用探针药物法。     

小肠CYP450酶在药物代谢中的作用

小肠是口服药物的主要吸收器官,同时也是进行药物代谢的重要场所。小肠黏膜上皮细胞含有大量Ⅰ、Ⅱ药物代谢酶,其中以CYP450酶最为重要,参与众多药物的生物转化。小肠CYP450主要有CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19、CYP2J2、CYP2D6、CYP3A 6种同工酶,其中CYP3A和CYP2C在小肠中表达最高,分别约占CYP450总含量80%和16%。与肝脏相比,小肠CYP450酶活性及其表达更易受到外源性化合物影响。本文重点讨论小肠CYP450s活性与表达及其在药物代谢中的作用以及由CYP450s的诱导或抑制引起的药物相互作用。     

贵州小型香猪与人五种CYP酶活性的比较

目的对比测定贵州小型香猪与人肝微粒体细胞色素CYP酶的五个主要亚型的活性,并对二者活性相似的亚型以特异性抑制剂进行抑制,观察抑制活性反应的相似性,比较二者的CYP酶特性,评估贵州小型香猪作为人体外药物代谢动力学研究实验动物模型的可行性及其可应用的药物代谢反应类型.方法制备贵州小型香猪和人的肝微粒体,构建肝微粒体和探针底物的反应体系以及抑制剂抑制反应的体系,利用HPLC测定CYP3A,CYP1A,CYP2A,CYP2D和CYP2E酶的探针底物与肝微粒体反应的活性,并对贵州小型香猪和人的相应活性值进行比较,选择活性最为相近的亚型进行特异性抑制.结果贵州小型香猪肝微粒体具有CYP酶的五个主要亚型的反应活性,其中CYP3A酶的两个特异反应即硝苯地平氧化反应,睾酮6β-羟化反应的活性值和人肝的相应活性接近.同时,二者的CYP3A酶的特异性抑制反应相似.结论贵州小型香猪适用于作为人的CYP3A酶及其相关药物代谢研究的良好动物模型.鉴于CYP3A酶是人体内Ⅰ相反应最主要的药物代谢酶,因此贵州小型香猪作为人体药代动物模型具有一定前景.     

厚朴提取物对人肝微粒5种药物代谢酶活性的影响

目的观察厚朴提取物对人体肝微粒中5种主要药物代谢酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4活性的影响,为临床中西药联用提供理论依据。方法采用人体肝微粒体外孵育方法,以非那西丁、甲苯磺定脲、美芬妥因、氢溴酸右美沙芬和咪达唑仑作为CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的探针药物,采用液相色谱一质谱联用检测探针药物代谢产物生成速率,通过与空白组探针药物代谢产物生成速率比较,计算厚朴提取物对这5种酶活性是否具有影响。结果厚朴提取物在10mg／L浓度下,对CYP2C9和CYP2C19具有明显抑制作用,分别抑制了（94．9±0．4）％、（90．3±0．3）％的活性;对CYPlA2、CYP2D6和CYP3A4没有明显抑制作用;经对数拟合计算,得出CYP2C9和CYP2C19的IC50值分别为0．470、0．717mg／L。结论厚朴提取物对CYP2C9和CYP2C19的活性有较强的抑制作用,若与其他药物同时服用,可能会引起药物之间的相互作用,临床用药需谨慎。     

植物成分与细胞色素P450相互作用的研究进展

细胞色素P450（CYP450）是体内参与药物代谢的重要酶系,其活性在受到诱导或抑制后将干扰药物的作用。植物成分普遍存在于食物与药物中,与CYP450的相互作用将产生广泛影响。总结近年来植物成分与细胞色素P450的7个亚型CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4相互作用的研究结果,为临床上合理用药提供参考。     

植物成分与细胞色素P450相互作用的研究进展

细胞色素P450（CYP450）是体内参与药物代谢的重要酶系,其活性在受到诱导或抑制后将干扰药物的作用。植物成分普遍存在于食物与药物中,与CYP450的相互作用将产生广泛影响。总结近年来植物成分与细胞色素P450的7个亚型CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4相互作用的研究结果,为临床上合理用药提供参考。     

酒精性肝损伤过程中经CYP2E1代谢的探针药物氯唑沙宗镇痛效应的变化

目的:通过观察酒精性肝损伤过程中经CYP2E1代谢的探针药物氯唑沙宗镇痛效应的变化,建立一种有效反映CYP2E1代谢活力变化的方法.方法:采用白酒灌胃法复制大鼠酒精性肝损伤模型,采用肝脏组织HE染色法及血清中ALT和AST水平测定检测大鼠肝损伤情况,通过热板实验判定氯唑沙宗镇痛效应的变化,从而反映氯唑沙宗的特异性代谢酶CYP2E1代谢活力的变化.结果:酒精性肝损伤模型组大鼠肝脏表现为轻度到中度脂肪变性和炎性细胞浸润,并且酒精性肝损伤模型组大鼠CYP2E1代谢活力明显增强(P＜0.01).结论:白酒灌胃法成功地复制了大鼠酒精性肝损伤模型,通过热板实验观察氯唑沙宗镇痛效应的变化可以作为判断CYP2E1代谢活力变化的一种方便、有效、快捷的方法.     

基于生理反应的细胞色素P450抑制剂的筛选

Cyprotex近日宣布将推出新型的有助于鉴别某些化合物的筛选服务,这些化合物是细胞色素P450 (CYP450)基于生理反应的抑制剂。对人体CYP450的抑制是引起药物交互作用的最普遍的生理反应之一;服用药物之后,药物新陈代谢的交互作用可降低药效或增加毒性。药物筛选初期对基于生理反应的CYP450抑制剂进行筛选能     

大鼠肝脏微粒体中3种细胞色素P-450同工酶活性研究

目的　研究大鼠肝脏微粒体中CYP2D1/ 2、CYP2C11、CYP1A2 3种细胞色素P 4 5 0同工酶的活性。方法　用诱导剂和抑制剂分别在体内和体外调节大鼠肝脏P 4 5 0同工酶活性 ,并用高效液相法检测同工酶底物的特异性代谢产物来计算同工酶活性。结果　 3种同工酶底物的特异性代谢产物的分离度达到了 1.5 ;天内、天间精密度均小于 10 .2 2 % ,天内、天间准确度均小于 14 .95 % ;相关系数都达到 0 .999。在体内腹腔注射地塞米松能使CYP1A2、CYP2D1/ 2、CYP2C11活性分别增加 1.3倍 (P <0 .0 5 )、1倍 (P <0 .0 1)和 2 .3倍 (P <0 .0 1)。β 萘黄酮可使CYP1A2活性增加 13.7倍 (P <0 .0 1)。在体外 ,呋拉茶碱可以不同程度地抑制CYP1A2、CYP2C11活性 ;普罗地芬、α 萘黄酮可以抑制CYP1A2活性 ;奎宁可以抑制CYP2D1/ 2活性。结论　甲苯磺丁脲、右美沙芬和非那西汀可以作为人体的探药 ,因而实验建立的方法有望用于检测人血浆或尿液中 3种探药的特定代谢产物 ,分别用于估测人肝脏CYP2C9、CYP2D6和CYP1A2的活性。     

基于机器学习的重症监护室超长入住时长预测

目的:基于三种机器学习算法——支持向量机(support vector machine,SVM)、分类回归树(classification and regression tree,CART)和随机森林(random forest,RF),构建重症监护室(intensive care unit,ICU)患者的ICU入住时长(length of ICU stay,LOS-ICU)分类预测模型,并与传统的定制版简化急性生理功能评分Ⅱ(simplified acute physiology score Ⅱ,SAPS-Ⅱ)模型进行比较。方法:使用美国大型重症医疗数据库(medical information mart for intensive care Ⅲ,MIMIC-Ⅲ),以ICU患者是否发生超长LOS-ICU(prolonged LOS-ICU,pLOS-ICU)作为结局指标,构建定制版SAPS-Ⅱ、SVM、CART和RF模型,使用递归特征消除法进行特征选择,基于五折交叉验证找出最佳预测模型。模型的预测性能评价指标包括Brier评分、受试者工作特征(receiver operation characteristic,ROC)曲线下面积(area under the ROC curve,AUROC)和估计校准度指数(estimated calibration index,ECI),模型性能指标之间的比较使用双侧t检验。使用本研究中预测性能最好的模型识别出来的各预测变量重要性排序结果,给出重要性排序前五位的预测变量。结果:最终共纳入40 200例ICU患者,发生pLOS-ICU的患者23.7%。其中,男性患者57.6%,患者平均年龄为(61.9±16.5)岁。五折交叉验证结果显示,相比于定制版SAPS-Ⅱ模型,三种机器学习模型的预测性能在各个指标上均有明显提升,且差异均具有统计学意义(P<0.01)。其中,RF模型在综合预测性能、区分度与校准度三个方面均表现最优,其Brier评分、AUROC和ECI分别为0.145、0.770和7.259。校准曲线结果显示,在高pLOS-ICU发生风险的ICU人群中,RF模型倾向于略微高估其风险;在低pLOS-ICU发生风险的ICU人群中,RF模型倾向于略微低估其风险。基于性能最优的RF模型识别的对pLOS-ICU预测最重要的五个变量依次为年龄、心率、收缩压、体温和动脉血氧分压与吸入氧分数之比。结论:基于机器学习方法构建ICU患者的pLOS-ICU预测模型相比于传统的定制版SAPS-Ⅱ模型,预测性能均有明显提升,其中,基于RF方法的pLOS-ICU预测模型性能最优,具有很大的临床应用潜力。     

基于集成学习模型预测重症患者再入重症监护病房的风险

目的: 基于集成学习算法建立患者再入重症监护病房(intensive care unit, ICU)的风险预测模型,并比较各个模型的预测性能。方法: 使用美国重症医学数据库(medical information mart for intensive care,MIMIC)-Ⅲ,根据纳入、排除标准筛选患者,提取人口学特征、生命体征、实验室检查、合并症等可能对结局有预测作用的变量,基于集成学习方法随机森林、自适应提升算法(adaptive boosting, AdaBoost)和梯度提升决策树(gradient boosting decision tree, GBDT)建立再入ICU预测模型,并比较集成学习与Logistic回归的预测性能。使用五折交叉验证后的平均灵敏度、阳性预测值、阴性预测值、假阳性率、假阴性率、受试者工作特征曲线下面积(area under the receiver operating characteristic curve,AUROC)和Brier评分评价模型效果,基于最佳性能模型给出重要性排序前10位的预测变量。结果: 所有模型中,GBDT (AUROC=0.858)优于随机森林(AUROC=0.827),略好于AdaBoost (AUROC=0.851)。与Logistic回归(AUROC=0.810)相比,集成学习算法在区分度上均有较大的提升。GBDT算法给出的变量重要性排序中,平均动脉压、收缩压、舒张压、心率、尿量、血肌酐等变量排序靠前,相对而言,再入ICU患者的心血管功能和肾功能更差。结论: 基于集成学习算法的患者再入ICU预测模型表现出较好的性能,优于Logistic回归。使用集成学习算法建立的再入ICU风险预测模型可用于识别再入ICU风险高的患者,医务人员可针对高风险患者采取干预措施,改善患者的整体临床结局。     

Applying active learning to supervised word sense disambiguation in MEDLINE

Objectives

This study was to assess whether active learning strategies can be integrated with supervised word sense disambiguation (WSD) methods, thus reducing the number of annotated samples, while keeping or improving the quality of disambiguation models.

Methods

We developed support vector machine (SVM) classifiers to disambiguate 197 ambiguous terms and abbreviations in the MSH WSD collection. Three different uncertainty sampling-based active learning algorithms were implemented with the SVM classifiers and were compared with a passive learner (PL) based on random sampling. For each ambiguous term and each learning algorithm, a learning curve that plots the accuracy computed from the test set as a function of the number of annotated samples used in the model was generated. The area under the learning curve (ALC) was used as the primary metric for evaluation.

Results

Our experiments demonstrated that active learners (ALs) significantly outperformed the PL, showing better performance for 177 out of 197 (89.8%) WSD tasks. Further analysis showed that to achieve an average accuracy of 90%, the PL needed 38 annotated samples, while the ALs needed only 24, a 37% reduction in annotation effort. Moreover, we analyzed cases where active learning algorithms did not achieve superior performance and identified three causes: (1) poor models in the early learning stage; (2) easy WSD cases; and (3) difficult WSD cases, which provide useful insight for future improvements.

Conclusions

This study demonstrated that integrating active learning strategies with supervised WSD methods could effectively reduce annotation cost and improve the disambiguation models.     

临床医学研究生学习行为的预测模型研究———线性回归和机器学习的对比分析

目的对比线性回归模型与四种机器学习算法对临床医学研究生学习行为的预测效能,探讨不同预测模型的优缺点和适用性。方法以全国6922名临床医学研究生的调查数据为例,通过自评学习行为量表获得综合得分;在训练集中,分别利用Lasso线性回归和人工神经网络、决策树、Bootstrap随机森林、提升树四种监督式机器学习算法建立预测模型;对验证集数据进行预测并比较不同模型的预测效能。结果临床医学研究生学习行为综合得分为(3.31±0.54),总体达标率为74.02%。在线性回归模型中,年龄、学校级别、学位类型、学习兴趣、压力和满意度对学习行为的影响差异有统计学意义;在对验证集的预测中,线性回归模型的敏感度为0.484,特异度为0.914,准确率为0.801。四种机器学习算法的各项指标均高于线性回归模型,其中随机森林的提升度最高。结论线性回归模型对研究生学习行为的预测效果良好,机器学习在预测准确性上优于线性回归模型,但传统线性回归模型在计算效率和可解读性上具有一定优势。     

潜在的胚胎干细胞自我更新与多能性的调控基因的鉴定:基于随机森林算法

目的 基于机器学习的方法整合多组学数据在小鼠胚胎干细胞（mESCs）中鉴定潜在的与干细胞自我更新及多能性相关的基因。方法 收集了mESCs的多组学数据,包括转录组、组蛋白修饰、染色质可及性、转录因子及结构蛋白在染色质上的结合等信息,比较了已知的干细胞自我更新及多能性基因与其他基因的信号差异。整合这些多组学数据,基于包含随机森林在内的多种机器学习分类器构建预测模型并进行了5折的交叉验证。输入的样本中2/3作为训练集用于训练模型,剩余的1/3作为测试集用于独立测试来衡量模型的表现。最终通过基因功能注释和细胞活力测定、克隆形成测定及细胞周期分析等细胞功能实验对模型预测的结果进行了验证。结果 已知的多能性与自我更新基因在多组学数据中有显著区别于随机基因的特征。使用这些数据的算法中随机森林构建的模型具有最好的表现,交叉验证的曲线下面积（AUC）为0.883±0.018,独立测试的AUC为 0.880±0.028。该模型鉴定出了893个潜在的自我更新与多能性相关基因,这些基因在基因功能注释上与已知基因类似,而敲低其中新发现的基因Cct6a会导致mESCs的细胞活性显著降低（P<0.0001）,形成细胞克隆的数目显著减少（P<0.01）,处于G1期的细胞数量显著增加（P<0.01）而处于S期的细胞数量显著减少（P<0.05）。另外,敲低Cct6a基因的mESCs无法被碱性磷酸酶染色。结论 基于多组学数据构建的机器学习模型可以预测潜在的自我更新与多能性相关调控因子且具有较好的效果。通过构建的模型发现了潜在的自我更新与多能性调控基因如Cct6a并进行了实验验证。     

基于多标签机器学习的糖尿病肾病中医“同病异证”风险评估模型的构建

  目的  基于多标签机器学习算法策略,构建符合中医特色的糖尿病肾病“同病异证”风险评估模型并比较其效能,为辅助中医药防治糖尿病肾病提供更高效的方法。  方法  利用8 795条糖尿病肾病诊疗数据,基于复杂网络社区发现算法进行特征选择,分别在“转化问题”与“算法适应”2种算法策略下,使用支持向量机(SVM)、自组织增强(AdaBoost)、多标签条件随机场(ML-RBF)、多标签最近邻(ML-KNN)等算法构建多标签学习模型,并使用5种评价指标对模型效能进行比较。  结果  最终构建了具有8 795条样本,113个指标、15个证型标签的糖尿病肾病多标签数据集。模型评价方面,ML-KNN在海明损失(Hamming Loss)、排序损失(ranking Loss)、覆盖度(Coverage)指标上性能最好;SVM在1-错误率(one-error)指标上出现3次最小值,但仍以KNN的one-error指标平均值最佳;4种模型的平均精度(average precision)均在90%以上,以ML-KNN及ML-RBF性能相对最佳。上述4种模型在糖尿病肾病“同病异证”的多证型风险评估方面均具有较好的诊断效能,综合来看ML-KNN性能相对最优。  结论  多标签机器学习算法能够用于中医多证型等复杂情况的风险评估,为辅助中医药防治糖尿病肾病提供参考,也为多标签机器学习在全科医学临床多病种诊疗的应用提供方法学借鉴。      

基于集成学习算法构建前列腺癌预测模型

目的：利用机器学习算法建立前列腺癌诊断预测模型,为前列腺癌患者的穿刺术前诊断提供参考。方法：收集2017年1月-2018年12月中国医科大学附属盛京医院泌尿外科接受前列腺穿刺的255例患者的临床信息作为变量,采用Logistic多因素分析、信息增益率两种方法筛选研究变量,应用十折交叉验证划分训练集和测试集,采用多种机器学习算法（RF,SVM,Logistic,Naive Bayes）建立前列腺癌诊断模型,收集2019年1-6月的75例患者作为验证集,进一步评估模型性能和临床应用的可能性。结果：应用信息增益率筛选变量所建立的模型性能优于Logistic多因素回归分析。在4种机器学习算法中,Naive Bayes算法AUC最高,在试验集和验证集上分别为0.826和0.797。RF算法的Precision最高,在试验集和验证集上分别达到0.839和0.791。结论：基于前列腺穿刺患者的多种临床信息,通过机器学习方法建立诊断预测模型具有较高的准确率,能够为前列腺癌的诊断提供一定参考。     

多媒体辅助教学对医学生英语自主学习策略的影响

在此探究了多媒体辅助教学对医学本科生英语学习策略的影响。北京大学医学部128名医学本科生参与了历时1年的研究。试验设计了以学习策略为基础的调查问卷,选择了在入学时应用策略相当的临床医学和药学学生作为试验班和参照班。结果显示：①试验班和对照班在应用自主学习策略方面有较明显的差异;②实验班倾向于如自我监控及小组合作完成任务等的自主学习策略,而对照班的学生则更多地应用单纯记忆等的被动学习策略;     

基于可解释性心脏磁共振参数的机器学习模型预测儿童心肌炎的预后

目的 探讨基于可解释性心脏磁共振(CMR)参数的机器学习模型对儿童心肌炎患者预后的预测价值。 方法 回顾性收集2012年9月至2017年11月临床诊断为儿童心肌炎患者45例,其中男28例,女17例,4~16岁,平均(9.8±3.4)岁。根据随访过程中是否出现心血管不良事件(ACE),将患者分为预后不良组(n=18例)和预后良好组(n=27例)。所有患者于住院治疗后进行CMR扫描,获取心功能、心肌应变、首过灌注及延迟强化(LGE)相关方面共206个可解释性的CMR参数。利用MATLAB分类学习应用程序对参数进行训练,挑选精度最高的模型作为预测模型。采用受试者工作特征曲线(ROC)对模型的预测效能进行评估。 结果 提取出14个可解释性的CMR参数,挑选其中无显著相关性的参数构建组合参数。单一参数中, 美国心脏协会(AHA)分段法中的第7节段最大信号强度百分比(SI %)预测性能最佳,曲线下面积(AUC)、预测敏感性和特异性分别为0.790、0.667和0.833;组合参数达到了最高的预测性能,AUC、预测敏感性和特异性分别为0.940、0.750和0.889。 结论 根据可解释性的CMR参数建立的机器学习模型对儿童心肌炎患者预后的预测具有良好价值,且在预后评估中组合参数比单一参数预测性能更高。     

Comparison of Mortality Predictive Models of Sepsis Patients Based on Machine Learning

ObjectiveTo compare the performance of five machine learning models and SAPS II score in predicting the 30-day mortality amongst patients with sepsis.MethodsThe sepsis patient-related data were extracted from the MIMIC-IV database. Clinical features were generated and selected by mutual information and grid search. Logistic regression, Random forest, LightGBM, XGBoost, and other machine learning models were constructed to predict the mortality probability. Five measurements including accuracy, precision, recall, F1 score, and area under curve (AUC) were acquired for model evaluation. An external validation was implemented to avoid conclusion bias.ResultsLightGBM outperformed other methods, achieving the highest AUC (0.900), accuracy (0.808), and precision (0.SS9). All machine learning models performed better than SAPS II score (AUC=0.748). LightGBM achieved 0.883 in AUC in the external data validation.ConclusionsThe machine learning models are more effective in predicting the 30-day mortality of patients with sepsis than the traditional SAPS II score.