坏死性凋亡调节机制的研究进展

<正>细胞死亡和增殖之间的平衡是生物体生长,发育的重要条件之一,而这种平衡的打破也是很多疾病产生的原因。过度的细胞死亡会导致炎性反应性或退行性疾病的发生。过去传统观念认为,细胞坏死和细胞凋亡是细胞死亡的两种主要方式。但是,随着对细胞死亡机制的不断深入研究,越来越多的证据支持细胞的死亡方式远不止这两类,坏死性凋亡就是近年来发现的一种新的细胞死亡方式,包含了受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)与PIPK3的激活和Mixed Lineage Kinasedomain-Like     

细胞外组蛋白诱导肿瘤细胞死亡的机制研究

【目的】 通过体外实验证实细胞外组蛋白(EHs)诱导肿瘤细胞死亡的现象,并探明EHs诱导肿瘤细胞死亡的死亡方式。 【方法】 (1)用EHs以不同时间和浓度梯度刺激前列腺癌骨转移细胞系(PC-3)、肺癌细胞系(A549)和肝癌细胞系(HepG2),利用MTT染色测量肿瘤细胞存活率,得到EHs诱导肿瘤细胞死亡的时间和剂量关系,并验证EHs对肿瘤细胞杀伤作用的普遍性。(2) 选择杀伤作用具有代表性的某几种肿瘤细胞,进行探明EHs诱导肿瘤细胞死亡方式的实验。我们计划向实验体系中引入各种细胞死亡方式的抑制剂:如细胞凋亡抑制剂——Z-VAD-fmk,程序性坏死抑制剂——Necrostatin-1,细胞自噬抑制剂——Chloroquine。即添加针对某种细胞死亡方式的抑制剂对肿瘤细胞进行保护,在同等条件下检测其与未添加抑制剂的肿瘤细胞的存活率的差异。若添加抑制剂后肿瘤细胞存活率升高,表明EHs诱导肿瘤细胞死亡与该方式有关。再通过与EHs刺激肿瘤细胞后的总存活率进行比较,明确该种死亡方式所占比率。(3) 确定细胞死亡方式后,对该方式进行深入探究。例如当验证为细胞以凋亡方式死亡时,则分别用caspase 8(死亡受体通路)抑制剂Z-IETD-FMK和caspase 9(线粒体介导通路)抑制剂证明EHs诱导肿瘤细胞凋亡的具体途径。 【结果】 (1) 体外实验证实EHs诱导肿瘤细胞死亡,并呈现剂量和时间依赖性(已完成);(2) 明确EHs诱导肿瘤细胞死亡的方式及其比率(部分完成);(3) 明确主要死亡方式的具体途径。 【结论】 EHs通过死亡受体和线粒体双途径诱导肿瘤细胞凋亡。     

细胞调节性死亡及其机制的研究

细胞死亡是生物体的基本生理过程,包含从胚胎发育、器官维持和衰老扩展到免疫反应和自身免疫的协调,包含意外细胞死亡(accidental cell death,ACD)和调节性细胞死亡(regulated cell death,RCD)等不同方式的细胞死亡.越来越多的新的非凋亡形式被确定,已经被称为RCD的不同形式,预示着...     

NLRP3/caspase-1介导的细胞焦亡在动脉粥样硬化发生、发展中的作用

动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是一种慢性炎症性疾病,是全球范围内主要的心血管疾病负担和死亡原因。细胞焦亡是一种新型的促炎调节的细胞死亡,其特征是细胞肿胀破裂和促炎性细胞因子IL-1 β和IL-18等的强释放,与其他细胞死亡方式显著不同。NOD样受体3 (NOD-like receptors 3, NLRP3)炎性小体激活半胱氨酸天冬氨酸酶-1(cysteine-dependent aspartate-specific proteases, caspase-1)诱导的细胞焦亡与AS的发生、发展以及斑块的稳定性密切相关。本文主要阐述NLRP3/caspase-1介导的细胞焦亡在AS进程中的作用,以及在AS发展中靶向细胞焦亡的潜在治疗策略,旨在更好地理解细胞焦亡触发AS发生的机制,以期为防治AS提供新靶点和新策略。     

自噬在青蒿琥酯诱导胰腺癌Panc-1细胞死亡过程中作用的初步研究

目的:探索性地研究一种非凋亡性死亡方式-自噬是否为青蒿琥酯(ART)诱导胰腺癌细胞死亡的途径,为青蒿琥酯治疗胰腺癌提供实验依据,为探寻治疗胰腺癌的新策略提供思路.方法:经丫啶橙(AO)染色、荧光显微镜及流式细胞仪检测细胞内自噬溶酶体;并应用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)观察抑制自噬对ART介导的Panc-1细胞存活率及细胞周期的影响.结果:经丫啶橙染色后提示阴性对照组和ART处理组细胞均存在自噬,两者无明显差异(P＞0.05);流式细胞仪检测显示ART作用于胰腺癌Panc-1细胞并没有诱导细胞内自噬溶酶体明显增加,应用自噬特异性抑制剂3-MA预处理后,荧光显微镜显示抑制自噬对细胞的生长状态无明显影响,台盼蓝排斥实验表明,抑制自噬对ART介导的Panc-1细胞存活率无明显影响;流式细胞仪检测结果显示抑制自噬对ART介导的Panc-1细胞G2/M期阻滞无明显影响(P＞0.05).结论:ART诱导胰腺癌Panc-1细胞死亡的过程中存在自噬,但自噬并非ART诱导产生,也不是引起胰腺癌细胞死亡的方式.     

RIPK1和RIPK3介导的坏死性凋亡在脑梗死中的研究进展

<正>随着研究的不断深入,人们发现了坏死性凋亡这种特殊的细胞死亡方式,受体相互作用蛋白激酶1 (receptor interacting protein kinase 1,RIPK1)和RIPK3是介导坏死性凋亡最为关键的细胞内信号因子,当死亡受体与配体结合时,形成RIPK1/RIPK3/混合谱系激酶域样蛋白(mixedlineage kinase domainlike protein,MLKL)复合物介导细胞发生坏死性凋亡,导致炎症反应的产生。多项研究表明坏死性凋亡参与脑卒中、     

程序性坏死靶向治疗的研究进展

细胞死亡在近十年来被广泛研究,很多学者认为药物干预可以抑制大量细胞的损失,从而改善组织器官的生理机能.长期以来,只有凋亡被认为是可以调控的,而细胞坏死是一种被动的、不可调控的死亡过程.随着研究的日益深入,人们逐渐意识到坏死也是受一系列分子调控的.Degterev等[1]发现了一种小分子物质Nec-1(necrostatin-1),能特异性地阻断非半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 (Casepase)依赖的细胞死亡,但不影响凋亡的发生,这种能被Nec-1特异性抑制的细胞死亡方式称为程序性坏死(necroptosis).     

信使分子与细胞死亡:对治疗的意义

程序性细胞死亡(也称凋亡)不仅参与正常生理过程(如免疫系统的发育),也参与许多疾病的发生。细胞不能正常死亡可发生于肿瘤,而细胞死亡过多则见于各种神经变性疾病。我们讨论了3个不同的调控细胞死亡的通路。第一,胆红素。以往认为,胆红素是血红素代谢的最终毒性产物,但是,在生理上却起着细胞保护剂的作用,可使很多疾患减轻。第二,糖酵解酶甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3 phosphatedehydrogenase,GAPDH)。GAPDH 介导一个新的细胞死亡级联反应(cascade)。细胞毒性刺激,通过一氧化氮导致 GAPDH 与 Saih 1蛋白结合,GAPDH-Siah 1转位到细胞核。细胞最后死亡。第三,细胞色素 C。细胞凋亡早期从线粒体释出的细胞色素 C,与肌醇-1,4,5-三磷酸盐(IP3)协同作用,引起大量的细胞钙释放,结果细胞死亡。这些通路可在各种病理状态下调控细胞的存活,为新型治疗提供了众多的靶标。     

细胞焦亡与脑卒中关系的研究进展

细胞焦亡(pyroptosis)是近年来新发现的一种由核苷酸寡聚化结构域样受体(NLRs)炎症小体介导的依赖于半胱天冬酶(Caspase)家族的促炎性程序性细胞死亡方式。其主要分为依赖于Caspase-1的经典途径和依赖于Caspase-4/5/11的非经典途径。目前认为,细胞焦亡作为一种新型细胞死亡方式广泛参与了脑卒中的病理生理过程。本文现对细胞焦亡在脑卒中的作用及其最新研究进展进行综述,以期为脑卒中后脑损伤的治疗及预后提供新策略。     

SLC7A11表达与双硫死亡、铁死亡及肿瘤关系的研究进展

研究已发现数十种调节性细胞死亡方式,包括铜死亡、铁死亡以及新鉴定的双硫死亡(disulfidptosis)等。其中,双硫死亡是由细胞内过量胱氨酸积累引起的二硫化物应激导致的细胞死亡方式,通常在葡萄糖饥饿的条件下发生。溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)作为参与多种新型细胞死亡方式的特定分子在肿瘤生长或进程中发挥了关键作用。本文针对双硫死亡并围绕其关键分子SLC7A11在肿瘤中的研究进展作一综述。     

急性胰腺炎大鼠细胞凋亡的检测及善宁对其影响

目的　探讨不同类型急性胰腺炎 (AP)细胞死亡方式 (凋亡、坏死 )及生长抑素类似物善宁对它们的影响。方法　制作大鼠水肿型与坏死型AP模型 ,分别用善宁治疗。采用原位TUNEL及免疫组织化学等技术 ,观察AP时细胞凋亡、坏死 ,核因子kB(NF -kB)及肿瘤坏死因子 (TNF -α)变化。结果　水肿型AP以细胞凋亡为主、其指数 (AI)为3 0 .5 7± 3 .43 ,善宁治疗组凋亡减少、AI为 17.5 6± 2 .78(P <0 .0 1) ;坏死型AP以细胞坏死为主 ,同时并存凋亡、AI为 9.2 3± 3 .95 ,善宁治疗组细胞坏死减少 ,凋亡相对增加、AI为 18.76± 10 .86(P <0 .0 1)。善宁治疗能使血清TNF -α降低 ,胰腺组织内NF -kB及TNF -α表达减少。结论　不同类型AP细胞死亡方式不同 ,善宁可通过影响NF -kB及TNF -α表达来阻止腺泡细胞向坏死方向发展 ,起到治疗的作用。     

炎症性肠病中的坏死性凋亡：一个潜在的治疗靶点（英文）

炎症性肠病(inflammatory bowel diseases,IBD)的发病率近年来呈快速上升趋势,目前尚无有效的方法防止其复发。程序性细胞死亡对维持内环境稳态至关重要。坏死性凋亡作为一种新发现的程序性细胞死亡方式,其在IBD中的作用值得探讨。坏死性凋亡由受体相互作用蛋白激酶1(receptor interacting protein kinase 1,RIPK1)、RIPK3和混合系激酶区域样蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein,MLKL)介导,导致细胞肿胀、质膜破裂、细胞内容物流出,继而引起细胞死亡并促进炎症的发生。研究发现IBD患者病变标本的坏死性凋亡水平升高,在IBD动物模型中抑制坏死性凋亡能够减轻炎症程度,表明坏死性凋亡与IBD的发病机制相关。然而,由于细胞坏死性凋亡调控的复杂性及其相关信号分子功能的多样性,其具体机制仍未明确。坏死性凋亡在IBD的发病过程中可能发挥了重要的调控作用,为进一步探究IBD的治疗靶点提供了新的思路和方法。     

DISC在Fas系统介导的凋亡中的作用及其与SLE发病的关系

细胞死亡可通过多种途径发生,除由于组织损伤等原因引起的细胞坏死外还存在一种根据形态学定义的细胞死亡,称为凋亡(apoptosis)。细胞凋亡是一种由基因控制的细胞自主性死亡方式,它同坏死的主     

细胞凋亡与肝缺血再灌注损伤

细胞死亡(celldeath)是指细胞功能和结构的不可逆丧失,而细胞的死亡包括两种方式,分别称为坏死(neorosis)和凋亡(apoptosis)。细胞凋亡(apoptosis) ,又称为程序性细胞死亡(programmedcelldeathPCD) ,指细胞基因调控的一种自主性的自杀现象,是一种细胞在一定的生理或病理条件下,     

脑缺血后necroptosis的机制及神经保护

细胞程序性坏死(necroptosis)是一种新型的细胞死亡方式。目前研究的最多的机制为死亡受体(death receptors,DRs)介导的信号转导途径。受体交互作用蛋白(receptor interaction protein,RIP)1和3是necroptosis信号通路中极为重要的调节蛋白。并且necroptosis能诱导相关的炎症反应,加重组织损伤。新近研究表明脑缺血后脑组织的损伤与necroptosis密切相关。本文就necroptosis的机制及有关神经保护方面的分子靶向研究进展进行综述。     

抗PD-1/PD-L1单抗药物致甲状腺不良反应的研究进展

程序性细胞死亡受体1(programmed cell death-1,PD-1)和程序性细胞死亡受体配体1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)在肿瘤分期、复发、转移、浸润及预后中发挥着重要的作用,抗PD-1/PD-L1单抗药物在多种肿瘤的治疗中取得了令人鼓舞的进展,但是在治疗的同...     

进展期非小细胞肺癌血清miR125b、巨噬细胞抑制因子1表达变化与抗PD-1/PD-L1单抗治疗疗效的关系

目的 分析进展期非小细胞肺癌(NSCLC)血清miR125b、巨噬细胞抑制因子1(MIC-1)表达变化与抗程序性细胞死亡受体1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)单抗治疗疗效的关系.方法 选择南通市第一人民医院2017年1月至2019年1月收治的进展期NSCLC患者96例(NSCLC组)、肺部良性疾病患者1...     

PD-1/PD-L1抑制剂导致免疫相关不良事件的研究进展

程序性细胞死亡蛋白-1以及程序性细胞死亡配体-1(PD-1/PD-L1)抑制剂是临床常见的免疫检查点抑制剂(ICIs),广泛应用于多种癌症的免疫治疗。然而,PD-1/PD-L1抑制剂在临床应用过程中可能发生全身各系统的免疫不良反应事件(irAEs),对患者治疗预后造成不利影响。文章对PD-1/PD-L1抑制剂常见的irAEs以及irAEs的影响因素进行综述,从患者基本特征、药物使用方式、癌症类型、流感疫苗和微生物菌群等角度分析各种因素对irAEs的影响,为临床更好地选择治疗方案和管理PD-1/PD-L1抑制剂引发的irAEs提供思路。     

铁死亡的相关机制及其在临床疾病中的研究进展

<正>调节性细胞死亡(regulated cell death,RCD)对于生物体的正常发育和体内稳态的维持至关重要。RCD过多或不足都会导致疾病,包括神经退行性疾病,自身免疫性疾病和癌症等。最近,越来越多的RCD被证明涉及非凋亡途径,包括坏死性凋亡、细胞焦亡、PARP-1依赖性细胞死亡、自死亡和铁死亡等[1]。这些非凋亡细胞死亡途径的性质、调控和功能仍然是人们非常感兴趣的话题。铁死亡(ferroptosis)是一种非凋亡性的新的细胞死亡     

细胞焦亡与炎症反应的研究进展

细胞焦亡是近期发现的一种新的细胞死亡方式,是一种依赖半胱天冬氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)的病理性自杀死亡过程。细胞焦亡过程中常伴随炎症反应发生,研究表明炎症小体及活性氧簇与其关系密切。细胞焦亡是一个高度炎症细胞死亡模式,它可以加速免疫应答以抵抗病原体的入侵,促进病原体清除的作用。本文主要讨论细胞焦亡的发生过程及引起炎症反应的机制。