伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病患者ABL激酶区点突变的检测

目的 探讨伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病(CML)患者ABL酪氨酸激酶区点突变的发生情况及临床意义.方法 采用巢式PCR扩增23例CML患者不同时期的40份骨髓标本的ABL激酶区,对扩增产物纯化、双向测序并进行序列同源性比对.结果 7人(30.43％)检测出点突变,共导致5种类型的氨基酸替换:T315I 3例,Y253H、E255K、F317L及G321W各1例.慢性期、加速期和急变期患者点突变的例数分别为2例、2例和3例.其中6例患者测序前经400 mg/d伊马替尼治疗无效,加大伊马替尼刺量至(600～800)mg/d,随访3～6个月,仅F317L患者获得部分细胞遗传学缓解,另外5例患者均无遗传学反应,且Y253H和1例T315I疾病进展至急变期.0321W为初治慢性期患者,经400 mg/d伊马替尼治疗达到完全血液学缓解,BCR-ABL 细胞比例显著下降.结论 ABL激酶区点突变是CML患者对伊马替尼耐药的重要原因.不同类型的突变导致的耐药程度不完全相同,且并非所有点突变都会导致耐药的发生.监测ABL激酶区点突变有助于预测疗效并及早调整治疗.     

慢性髓系白血病ABL激酶区突变患者格列卫联合阿糖胞苷的疗效及预后分析

目的 研究阿糖胞苷联合格列卫治疗慢性髓系白血病ABL激酶区突变的临床疗效,同时对治疗预后进行分析。方法 选取271例慢性髓系白血病ABL激酶区突变患者,根据用药情况分为格列卫组69例,阿糖胞苷组91例和联合组111例(格列卫联合阿糖胞苷);随访3组患者6个月和12个月时的完全血液学缓解(CHR)、细胞遗传学缓解(MCyR)、完全细胞遗传学缓解(CCyR)、分子生物学缓解(MMR)和完全分子生物学缓解(CMR)情况,同时观察3组患者12个月后的不良反应发生率、血液学复发率、分子遗传学复发率及细胞遗传学复发率,同时记录死亡情况和死亡时间等。结果 联合组治疗6个月后CHR、MCyR、CCyR、MMR和CMR比例明显高于阿糖胞苷组、格列卫组,差异具有统计学意义(P<0.05);联合组随访12个月时血液学复发率、分子遗传学复发率及细胞遗传学复发率分别为1.80%、0.90%、0,明显低于阿糖胞苷组(8.79%、5.49%、2.19%)和格列卫组(10.14%、8.69%、0,P<0.05);联合组随访12个月时的不良反应总发生率为8.10%,显著低于格列卫组(21.73%)和阿糖胞苷...     

伊马替尼治疗后慢性粒细胞白血病患者BCR-ABL酪氨酸激酶区突变特征分析

目的研究伊马替尼治疗的慢性粒细胞白血病(CML)患者BCR-ABL酪氨酸激酶区点突变发生情况。方法对伊马替尼治疗的30例CML患者的37份骨髓标本采用巢式反转录-聚合酶链式反应进行反转录、扩增、测序;应用Gene Bank进行序列同源性比较,分析BCR-ABL酪氨酸激酶区点突变发生情况,并分析其与伊马替尼耐药的关系。结果 30例患者检出突变10例,阳性率33.3%。10例突变患者共检出9种点突变,分别为T315I 2例、E255K1例、D276G+F317L 1例、F317L 2例、Y253H+M244V 1例、F359V 1例、H396R 1例、E279K 1例。CML-加速/急变期(AP/BP)、CML-慢性期(CP)患者的突变检出率分别为38.5%(5/13)和29.4%(5/17),CML-AP/BP患者突变检出率与CML-CP患者比较差异无统计学意义(χ~2=1.258,P>0.05);10例点突变患者中7例检出点突变时疾病进展至AP/BP,3例患者检出点突变时仍处于CP;AP/BP患者检出点突变的中位时间为6个月,明显早于CP患者的20个月(χ~2=9.103,P<0.05)。结论 BCR-ABL酪氨酸激酶区点突变是伊马替尼治疗CML失败的主要原因之一,定期监测BCR-ABL酪氨酸激酶区突变有助于酪氨酸激酶抑制剂疗效的评估和治疗方案的调整。     

慢性粒细胞白血病BCR-ABL融合类型的研究及其临床意义

目的研究不同类型的BCR-ABL融合基因在慢性粒细胞白血病（CML）患者中所占比例及其与治疗效果和预后的关系。方法采用RT-PCR方法检测46例CML患者BCR-ABL融合基因的类型,并用巢式PCR方法扩增伊马替尼耐药患者的Abl激酶区约864bp碱基片段,对扩增产物进行纯化、双向测序并分析。结果 46例CML患者中,M-BCR占33例,其中b3a2型19例,b2a2型6例,而b3a2/b2a2共表达者8例。一些少见类型如e20a2、b2a2/e20a2及b3a2/e20a2占的比例较低。随访6例伴Abl激酶区突变的伊马替尼耐药CML患者中,b3a2/b2a2型4例。结论典型CML患者的BCR/ABL融合基因类型以M-BCR占绝大多数,另外也可见一些其他类型;而伊马替尼耐药并检测出Abl激酶区点突变的患者中BCR/ABL融合基因类型以b3a2/b2a2居多。     

慢性髓性白血病患者伊马替尼治疗后ABL激酶区点突变分析

目的研究伊马替尼治疗慢性髓性白血病（CML）患者ABL酪氨酸激酶区点突变发生情况.方法采用巢式PCR扩增30例伊马替尼治疗时处于加速/急变或慢性期后期,伊马替尼临床治疗效果不佳,在治疗不同时间的45例CML患者的骨髓标本,检测bcr/abl融合mRNA的abl激酶区,纯化、测序并进行序列同源性分析.结果 13例患者检出点突变（43.3%）,类型分别为E255K 4例,G250E 4例,F359C＋G250E、E355G、M244V、Y253H及D276G1各1例.其中12例发生疾病进展,转入加速/急变期,8例疾病进展时表现为纯合型点突变,3例为野生与突变型ABL同时存在（1例无进展时标本）.加速/急变期患者（1.5～30个月,中位5个月）明显早于慢性期后期患者（11～45个月,中位25.5个月）检出点突变（P〈0.05 ）.4/7例随访患者在急变前的7～15个月分别检测到不同程度的点突变.结论 ABL激酶区点突变是伊马替尼治疗CML失效的主要原因之一.定期监测ABL激酶区点突变有助于及早采取干预治疗,提高疗效.     

伊马替尼治疗慢性髓性白血病后3､6个月BCR-ABL的预后价值

目的:探讨伊马替尼治疗慢性髓性白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)后的3?6个月时的BCR-ABL转录本水平在疗效监测中的价值,为CML患者早期干预提供依据?方法:观察了128例初诊慢性期CML患者,分析伊马替尼治疗后3?6个月时的不同的BCR-ABL水平与后续的完全细胞遗传学反应(CCyR)和主要分子学反应(MMR)的关系?结果:CML患者达EMR(早期分子学反应,3个月时BCR-ABL≤10%)患者比EMR失败(3个月BCR-ABL>10%)的患者在后续的时间点有更高的CCyR和MMR(P < 0.05)?在EMR失败的患者中,6个月BCR-ABL≤1%的患者组疗效与EMR组比较差异无统计学意义(P > 0.05),而BCR-ABL介于1%~10%及>10%的患者与EMR组比较均存在统计学差异(P < 0.05)?结论:CML慢性期患者伊马替尼治疗后的达EMR及EMR失败后6个月BCR-ABL≤1%能够预示良好的预后,推测可以作为早期干预的依据之一?     

氟马替尼二线治疗2例慢性髓系白血病并文献复习

目的 探讨氟马替尼二线治疗慢性髓系白血病慢性期(CML-CP)患者的疗效.方法 回顾性分析2例CML-CP患者临床资料,并复习相关文献.结果 1例患者伊马替尼400 mg/d治疗后出现全身皮疹,不耐受,并检测出集落刺激因子3受体(CSF3R)exon17(p.P733T)突变,转换氟马替尼治疗3个月后复查ISBCR-A...     

慢性髓系白血病BCR/ABL融合基因的异质性及其与临床表现的关系

慢性髓系白血病(CML)是一组异质性疾病群，其基本特征是具有Ph染色体和由此形成的BCR／ABL融合基因。不同患者可有不同结构的BCR／ABL融合基因，并可引起患者不同的临床血液学表现，作者对此作一综述。     

伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病乙肝激活3例报告并文献复习

目的 TKI治疗慢性髓细胞白血病乙肝激活的风险评估及乙肝激活的临床特征、诊治方法与预后。方法报道3例伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病乙肝激活患者的诊疗结果,结合文献复习,探讨该疾病的发病机制、风险评估、诊断、治疗与预后等特征。结果 例1乙肝激活发展成为肝衰竭3周后死亡;例2乙肝激活,肝功能酶学升高,停TKI治疗,抗病毒治疗后肝功能恢复,HBV-DNA检测不出;例3乙肝激活,肝功能正常,抗病毒治疗HBV-DNA检测不出。结论HBs Ag阳性慢性髓细胞白血病患者在TKI长期治疗过程中有乙肝激活的风险,即使是HBV-DNA低载量仍然可能,需要定期监测HBV-DNA,争取早期识别,避免发展到暴发性肝衰竭。HBs Ag阴性,抗HBc阳性,HBV-DNA低载量的CML患者乙肝激活的风险小。CML患者TKI治疗前需常规进行乙肝两对半及HBV-DNA载量的筛查,确定发生乙肝激活的风险。从TKI用药到发生乙肝再激活时间长短不一,临床表现多样,乙肝激活需要排除合并其他肝病,首选第二代核苷类药物,部分患者可能还需要停TKI的治疗。     

指导接受伊马替尼治疗的男性慢性髓系白血病患者成功生育1例

目前伊马替尼治疗慢性髓系白血病（CML）取得很大成功,CML的长期无病生存率逐年增高,这些获得长期无病生存的CML患者不单单满足于目前的无病生存,更渴望有健康、高品质的生活,育龄期的年轻患者更加渴望拥有自己的后代,因此笔者开展伊马替尼对CML患者生殖能力影响的临床研究,并指导1例接受伊马替尼治疗的男性CML患者成功生育,现将结果报道如下：     

伊马替尼治疗慢性髓系白血病临床疗效的相关影响因素分析

目的重点分析伊马替尼治疗慢性髓系白血病( CML)慢性期的临床疗效与危险度分层之间的相互关系。方法对98例 CML 慢性期患者,服用伊马替尼前通过Sokal评分、Hasford评分进行危险度分层,比较不同组间的临床疗效是否具有统计学意义。结果98例患者中,3个月达到血液学缓解( CHR)、部分细胞遗传学缓解( PCyR)的占97.8%及86.4%,6个月达到完全细胞遗传学缓解( CCyR)的比例占82.9%,12个月达到分子学缓解( MMR)的比例占54.5%。入组患者均根据Sokal评分计算危险度分层,服药3个月后低危组、中危组及高危组达到PCyR的比例分别为94.4%、82.6%、66.7%( P=0.104),6个月低危组、中危组及高危组达到CCyR的比例分别为88.2%、76.9%、100.0%(P=0.319),12个月低危组、中危组达到MMR的比例分别为52.4%、65.0%( P=0.412)。根据入组患者服用伊马替尼前情况,有46例患者进行了Hasford分层,低危组21例、中危组23例,高危组2例,3个月达到PCyR的比例分别为90.5%、91.3%、50.0%(P=0.191),随访到6个月,低危组、中危组及高危组达到CCyR的比例分别为83.3%、94.4%、100.0%(P=0.528),随访到12个月,低危组及中危组达到MMR的比例分别为45.5%、58.3%( P=0.842)。结论伊马替尼治疗CML疗效好,低、中危组比高危组更易获得较好的疗效,且坚持足量应用更易获得较好的疗效。     

慢性粒细胞白血病治疗药酪氨酸激酶抑制剂研究进展

伊马替尼是首个上市的Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂,在靶向治疗慢性粒细胞白血病上取得了很大成功.但在临床应用中,部分患者产生了耐药性.Bcr-Abl激酶结合位点突变是伊马替尼产生耐药性的主要原因,第二代激酶抑制剂达沙替尼和尼罗替尼能克服大部分突变产生的耐药性,但不能有效克服T315I突变.AP245234等针对T315I突变的Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂相继出现,展现出较好的临床应用前景.本文综述了用于治疗慢性粒细胞性白血病的酪氨酸激酶抑制剂.     

二代酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓细胞白血病临床疗效分析

目的 回顾性分析二代酪氨酸激酶抑制剂 (second-generation TKI)治疗慢性髓细胞白血病(CML)的临床疗效。方法 对近十年来在我院门诊接受二代酪氨酸激酶抑制剂治疗的97例CML患者的临床资料及随访结果进行回顾性分析。其中61例患者为慢性期,26例为加速期,10例为急变期。74例患者于伊马替尼（IM）耐药或不耐受后接受二代TKI治疗,其中57例患者接受尼洛替尼（NIL）治疗,17例患者接受达沙替尼（DAS）治疗;20例患者诊断后即接受二代TKI治疗,其中19例患者接受NIL治疗,1例患者接受DAS治疗;还有3例患者接受二代TKI合并造血干细胞移植（HSCT）及化疗等治疗。治疗期间定期监测患者血液学、细胞遗传学及分子生物学反应,评价治疗反应及疗效,采用Kaplan-Meier曲线进行生存分析。 结果 随访结束时总完全血液学缓解（CHR）率、主要细胞遗传学缓解（MCyR）率、完全细胞遗传学缓解（CCyR）率和主要分子生物学缓解（MMR）率分别为97.9%、63.9%、60.0%、44.3%,其中除CHR率外,MCyR、CCyR、MMR率慢性期患者均优于进展期（加速期+急变期）患者,差异有统计学意义（ P<0.05)。患者的1年、2年、3年和5年总生存（OS）率分别为（90.6±3.0）%、（80.1±4.5）%、(77.5±5.0)%和(64.6±9.3)%;1年、2年、3年和5年无事件生存（EFS）率分别为（81.1±4.0）%、（64.4±5.3）%、(56.4±6.0)%和(46.2±8.2)%;1年、2年、3年和5年无进展生存（PFS）率分别为（87.4±3.4）%、（73.2±4.9）%、(68.9±5.5)%和(57.4±8.7)%,其中慢性期患者总OS、EFS和PFS率均优于进展期患者,差异有统计学意义（P<0.05)。二代TKI一线治疗获得CHR、MCyR、CCyR、MMR率分别是100%、95%、95%、70%,二线治疗获得的则分别是97.3%、56.8%、48.6%、36.5%,其中除CHR率外,MCyR、CCyR、MMR率一线治疗均优于二线治疗,差异有统计学意义（ P<0.05)。结论 二代TKI治疗CML疗效及预后较好,且一线较二线治疗、慢性期较进展期更能使患者明显获益。     

慢性髓细胞白血病的当代处理

慢性髓细胞白血病（CML）的治疗在近50余年中发生了巨大的改变。1953年出现白消安（马利兰）取代放疗，后因怀疑其促进疾病加速而于1960年被羟基脲取代。1980年代IFN-α用于CML，使少数病人Ph染色体转阴，成为不宜进行异基因干细胞移植（Allo—SCT）者的首选。1980～2000年对有HLA匹配供体的年轻患者推荐移植作为起始治疗。     

氟马替尼与伊马替尼治疗慢性髓系细胞白血病慢性期临床效果比较

目的：分析氟马替尼与伊马替尼对慢性髓系细胞白血病慢性期临床疗效。方法：慢性髓系细胞白血病慢性期患者62例,根据治疗药物的不同分为观察组30例和对照组32例。观察组予以氟马替尼治疗,对照组予以伊马替尼治疗。在治疗前及治疗后3个月、6个月、12个月采用QT-PCR法检测患者BCR-ABLIS转录水平,进行分子学反应评估,并观察药物不良反应。结果：观察组治疗后3个月、6个月部分分子学反应（EMR）分别为53.3%和60.0%,高于对照组的21.9%和28.1%,治疗后6个月、12个月主要分子学反应（MMR）分别为33.3%和50.0%,高于对照组的9.4%和25.0%,差异均有统计学意义（P<0.05）。两组血小板减少、中性粒细胞发生率的差异均无统计学意义（P>0.05）,观察组恶心、腹泻等消化道症状发生率高于对照组,皮疹、水肿发生率低于对照组,差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：氟马替尼治疗慢性髓系细胞白血病慢性期患者早期分子学反应优于伊马替尼,且安全性较好。     

伊马替尼治疗慢性髓性白血病后6个月的分子学反应的预后意义

目的：探讨伊马替尼治疗慢性髓性白血病（chronic myelocytic leukemia,CML）6个月时分子学反应（BCR-ABL＜1%)在疗效监测中的意义。方法：38例初诊慢性期CML患者,计算Sokal积分,分析伊马替尼治疗前及治疗后3、6、9、12、18、24个月时的染色体和BCR-ABL表达。结果：CML患者的Sokal危险度分级与早期分子学反应无明显相关性;在6个月时BCR-ABL＜1%患者较BCR-ABL≥1%患者有更高的完全细胞遗传学缓解（CCyR）和主要分子生物学缓解（MMR）,差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：慢性髓性白血病伊马替尼治疗后6个月的BCR-ABL＜1%预示患者良好的预后,推测可以作为早期临床干预的依据之一。     

伊马替尼或尼洛替尼一线治疗老年慢性髓系白血病慢性期患者疗效及安全性分析

目的：探讨伊马替尼（imatinib,IM）或尼洛替尼（nilotinib,NIL）治疗老年慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia,CML）患者的疗效和安全性。 方法：回顾分析75例一线使用IM或NIL年龄≥60岁的CML患者,IM组43例,NIL组32例,比较两组患者的疗效及安全性。结果：IM组和NIL组间3、6、9、12个月主要分子学反应（major molecular response,MMR）（分别为23.07% vs. 15.00 %,52.38% vs. 52.38%,57.89% vs. 59.09%,54.17% vs. 57.14%）及MR4.0（分别为11.53% vs. 10.00 %,52.38% vs. 47.62%,57.89% vs. 50.00%,54.17% vs. 42.86%）无统计学差异（P＜0.05）;3、6、12、18个月最佳反应率无统计学差异（分别为60.47% vs. 75.00 %,60.47% vs. 71.88%,62.79% vs. 75.00%,72.09% vs. 90.63%,P＞0.05）;总生存（overall survival,OS）、无进展生存（progression?free survival,PFS）及无事件生存（event?free survival,EFS）期无统计学差异（90.70% vs. 93.75%,79.07% vs. 90.62%,34.88% vs. 65.63%,P＞0.05）;NIL组较IM组治疗失败率低（15.63% vs. 44.19%,P=0.009）,但更易发生血液学或心血管不良事件（Adverse Event,AE）（31.25% vs. 6.78%,P=0.006）。结论：IM或NIL一线治疗老年CML均获得良好疗效,NIL治疗失败率低于IM,但NIL较IM更易出现血液学或心血管不良反应。     

慢性髓系白血病靶向治疗的研究进展

酪氨酸抑制剂的应用革命性地改变了慢性髓系白血病（CML）患者的生存及预后,当前CML治疗已发生了新的改变,越来越多的患者追求更深层次分子学缓解,以减少耐药复发,追求无治疗缓解和功能性治愈。目前获批上市的各种TKI均各有优劣,并且不断有新型TKI药物研发以及进行临床试验,现对各种TKI药物治疗CML患者进行综述。