抗2型糖尿病药西他列汀关键手性中间体的合成研究

目的合成2型糖尿病治疗药西他列汀的关键手性中间体。方法以2,4,5-三氟苯乙酸为原料,与2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮缩合、脱羧得到3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯,然后与R-α-苯乙胺缩合、不对称还原、脱除苄基保护基,再经Boc保护、水解得到西他列汀关键手性中间体(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。结果与结论以总收率59.5%合成了西他列汀关键手性中间体,该合成路线具有步骤少、操作简便、收率高、立体选择性好、反应条件温和的特点。     

治疗糖尿病的新药西他列汀

西他列汀（sitagliptin）是FDA批准上市的第1个二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂,用于治疗2型糖尿病。临床研究表明：西他列汀是一个口服有效、市场前景良好的药物,单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用,且服用安全,耐受性好,不良反应少。现对其作用机制与药效学、药动学、临床疗效做一综述。     

西他列汀的化学-酶法合成

目的研究西他列汀的化学-酶合成方法。方法以2,4,5-三氟苯乙酸(1)、米氏酸(丙二酸亚异丙酯,2)及3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪盐酸盐(5)为反应试剂,通过"一锅法"反应制得β-酮酰胺(6),随后,突变型ATA-117转氨酶催化转化6得到西他列汀(7)。结果经化学合成和生物转化,合成了西他列汀磷酸盐,总收率为50.7%,其结构经MS、1H-NM R和13C-NM R数据得到确证。结论本化学-酶法适宜工业化生产。     

RP—HPLC法测定人血浆中磷酸西他列汀药物含量

目的建立测定人血浆中磷酸西他列汀含量的高效液相色谱法。方法采用Symmetrix ODS-H为分析柱,甲醇-0．1％高氯酸水溶液（40：60）为流动相;流速为1．0mL·min^-1,检测波长为268nm,采用外标法定量测定。结果进样浓度在5～500μg·mL^-1范围内与峰面积呈良好线性关系,r=0．9993,方法回收率为96．1％-100．9％。最低检测限为2μg·mL^-1。日间、日内精密度均小于4％。结论此方法操作简便、灵敏,重复性好,适用于人血浆中磷酸西他列汀含量的测定。     

西他列汀和二甲双胍联用可降低2型糖尿病患者低血糖的发生率

ADA第68届科学会议上报告的又一项临床研究结果显示，与格列吡嗪（glipizide）和二甲双胍联用（n=584）相比，西他列汀（sitagliptin）和二甲双胍联用（n=584）治疗2型糖尿病，可显著降低用药者低血糖发生的风险（P=0．001），且在65岁以上老年病人的治疗中尤为明显。     

维格列汀的合成

L-脯氨酰胺经氯乙酰氯酰化得(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(2),2经三氟乙酐脱水得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(3),3与3-氨基-1-金刚烷醇发生亲核取代反应制得2型糖尿病治疗药维格列汀,总收率约70％(以L-脯氨酰胺计).     

磷酸西格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病疗效观察

目的 观察磷酸西格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病的临床疗效.方法 选取在我院接受胰岛素治疗至少8周的2型糖尿病患者20例,入选后测定身高、体重、空腹及餐后血糖、糖化血红蛋白值,记录胰岛素用量.给予磷酸西格列汀100mg/d口服,并根据定期血糖监测情况适时调整胰岛素用量,经过4周联合治疗后,观察患者BMI、空腹及餐后血糖、糖化血红蛋白值的变化.结果 联合磷酸西格列汀治疗4周后,患者HbA1c、FBG显著降低(P＜0.01);2hBG明显降低(P＜0.05);胰岛素用量较前明显减少(P＜0.01);BMI较前无明显改变(P＞0.05).结论 磷酸西格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病有明显疗效,且可以减少患者胰岛素用量,降低低血糖风险,降低体重,无明显胃肠道不良反应.     

磷酸西他列汀(sitagliptin)

磷酸西他列汀单水合物是2006年10月由美国食品药品管理局（FDA）批准的治疗2型糖尿病的新药。该药由Meek Sharp＆Dohme Ltd．公司开发研制，商品名为Januvia，为口服片剂。     

磷酸西他列汀在大鼠体内的药代动力学研究

目的:建立超高效液相色谱-电喷雾离子源-串联三重四极杆质谱(UHPLC-ESI-MS/MS)方法测定大鼠血浆中磷酸西他列汀的含量,研究磷酸西他列汀经尾静脉单次给药后在SD大鼠体内的药代动力学过程。方法:18只SD大鼠分为3组,分别单次给予9,3,1 mg.kg-1磷酸西他列汀,按照不同时间点于眼后静脉丛采血。液质联用法测定血药浓度。质谱采用正离子和选择反应监测(SRM)模式,用于定量分析的离子分别为磷酸西他列汀m/z 408.0→235.0和内标氟西汀m/z 310.0→148.0。根据非房室统计矩模型用WinNolin软件进行曲线拟合并计算药代动力学参数。结果:大鼠分别尾静脉单次注射高、中、低剂量(93,和1 mg.kg-1)药物后,血药浓度-时间曲线下面积(AUCINF)分别为(5 154.82±637.37)(,1 729.30±290.76)和(589.39±66.92)h.ng.mL-1,剂量之比为9∶3∶1,对应的AUC比值为8.75∶2.93∶1,与给药剂量呈线性正相关性;统计结果表明3个剂量组的AUC有显著性差异t,1/2,Vz,CL,MRTlast与给药剂量无关。结论:所建立的UHPLC-M...     

磷酸西格列汀治疗老年2型糖尿病的临床疗效观察

目的：观察磷酸西格列汀治疗老年2型糖尿病的临床疗效。方法：我院在2013年6月～2014年6月共收治94例老年2型糖尿病患者,随机分为实验组（47例）和对照组（47例）。对照组给予常规口服降血糖药物进行治疗,实验组在对照组的基础上给予磷酸西格列汀进行治疗,3个月后总结其FBG、2hPG、HbA1c、BMI等变化情况,并分析不良反应的发生情况。结果：经过治疗两组患者FBG、2hPG及HbA1c均明显下降,与治疗前相比差异具有统计学意义（P<0.05）;实验组的改善程度明显优于对照组,差异具有统计学意义（P<0.01）。实验组BMI无明显变化,对照组明显增加,同时两组低血糖的发生次数均较治疗前有所降低,实验组发生次数显著低于对照组（P<0.05）。两组均未发生明显的不良反应。结论：对于老年2型糖尿病,在常规治疗的基础上给予磷酸西格列汀,可以显著改善血糖情况,不会增加体重,有效降低低血糖的发生率,无毒副作用,值得临床推广。     

二甲双胍联合吡格列酮及磷酸西格列汀治疗2型糖尿病的疗效观察

目的观察二甲双胍分别联合吡格列酮及磷酸西格列汀对治疗2型糖尿病的临床疗效。方法选择30例服用二甲双胍500mg和吡格列酮15mg（卡优平）12周以上的患者,改为每天服用二甲双胍缓释片1g及磷酸西格列汀100mg持续治疗12周。结果二甲双胍联合磷酸西格列汀对空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbAlc）、空腹胰岛素（FINS）、餐后2h血糖（2hBG）及低血糖发生率均显著下降（P〈0．05）。结论二甲双胍联合磷酸西格列汀在血糖控制,低血糖发生率,减少体重增加的风险方面优于二甲双胍联合吡格列酮。     

西格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病的系统评价

目的 系统评价西格列汀( SITA)联合二甲双胍(MET)治疗2型糖尿病(T2DM)的疗效及安全性.方法 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed( 1996.01～2011.12)、EMbase( 1996.01～2011.12)、http:\\www.clinicaltirals.gov,中国知网(1996.01～2011.12)、万方数据库(1998.01～2011.12),收集以西格列汀联合二甲双胍( SITA/MET)治疗T2DM的随机对照试验(RCT),由2位研究者根据纳入与排除标准筛选试验、提取试验资料并进行质量评价,用RevMan 5.1软件进行统计学分析.结果 共纳入5个RCT,合计2 831例患者.Meta分析结果显示:SITA/MET组较MET联合噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)及MET联合磺脲类(sulphonylureas,SU),在降低糖化血红蛋白水平方面差异无统计学意义(P=0.61和P=0.07),SITA/MET组较MET/SU组,低血糖发生率低[RR=0.22,95％CI(0.11,0.45),P＜0.000 l],相对于MET/SU组和MET/TZDs组使患者体重增加,SITA/MET组可使患者体重下降.结论 SITA/MET是治疗2型糖尿病的安全有效的药物,与MET/TZDs及MET/SU比较,具有同等降低糖化血红蛋白的疗效,同时可以降低患者的体重.SITA/MET较MET/SU组低血糖的发生率低.     

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂西格列汀在2型糖尿病治疗中的作用

目的:介绍新型口服降糖药二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂西格列汀及其最新研究进展。方法 :对西格列汀的药理作用、药代动力学、不良反应及药物相互作用等方面的临床研究进行论述。结果和结论 :西格列汀是一种安全、有效的新型口服降糖药,具有良好的临床应用前景。     

2,4,5-三氟苯乙酮的合成

2,4,5-三氟苯乙酮(1)是一种常用的医药中间体~[1-6],可用于合成治疗2型糖尿病的药物西格列汀(sitagliptin,商品名Januvia)等.1的合成方法主要有以下两种:①用1,2,4-三氟苯为原料,经付-克酞化反应得到,文献收率75 %~[6]或93%~[7];②用不易得到的2,4,5-三氟苯甲酞氯与乙氧基镁和丙二酸二乙酯反应得到,收率47%~[8].     

Nature of action of Sitagliptin, the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor in diabetic animals

Objective:

The aim of this study was to evaluate the dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitor sitagliptin with respect to mode of inhibition and its in vivo duration of inhibition and efficacy in type 2 diabetes animal model.

Materials and Methods:

DPP-IV enzyme assay was carried out in human plasma (10 μL) or human recombinant enzyme (10 ng) using H-Gly-Pro-AMC as a substrate. The competitive nature was estimated by plotting IC₅₀ values measured at different substrate concentrations on the Y axis and substrate concentration on the X axis. The tight binding nature was estimated by plotting IC₅₀ values measured at different plasma volumes on the Y axis and plasma volumes on the X axis. Fast binding kinetics was assessed by progressive curves at different inhibitor concentrations in the DPP-IV assay. The reversibility of the inhibitor was assessed by a dissociation study of the DPP-IV-sitagliptin complex. Durations of DPP-IV inhibition and efficacy were shown in ob/ob mice dosed at 10 mg/kg, p.o.

Results:

Sitagliptin is a competitive, reversible, fast and tight binding DPP-IV inhibitor. In ob/ob mice, 10 mg/kg, (p.o.) showed a long duration of inhibition of > 70% at 8 h. The duration was translated into long duration of efficacy (~ 35% glucose excursion at 8 h) in the same model and the effect was comparable to vildagliptin.

Conclusion:

The DPP-IV inhibitor sitagliptin behaves as a competitive, tight, and fast binding inhibitor. Sitagliptin differs mechanistically from vildagliptin and exhibits comparable efficacy to that of latter. The finding may give an understanding to develop-second generation DPP-IV inhibitors with desired kinetic profiles.     

Sitagliptin: a review

Introduction: The ever-increasing burden of type 2 diabetes mellitus (T2DM) and inadequate control in the majority of patients has led to a quest for newer therapeutic options. There have been recent exciting advances in the treatment of T2DM, targeting the enteroinsular axis with incretin-based therapies that include the dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors.

Areas covered: The background, pharmacodynamic and pharmacokinetic profile of sitagliptin and important clinical trials with this drug are discussed in this paper. This review is intended to provide a comprehensive overview of the DPP-IV inhibitor sitagliptin, its clinical use and an expert opinion about its place in the treatment algorithm of diabetes management.

Expert opinion: Sitagliptin is a well-tolerated, moderately efficacious, weight-neutral oral antidiabetic agent, with a low incidence of hypoglycemia. It may have a particular role in the management of diabetic patients with kidney or liver dysfunction. Animal studies indicate a protective effect on the pancreatic beta cell, thus limiting the progression of the disease, but this remains to be proven in humans.     

磷酸西格列汀联合甘精胰岛素治疗老年2型糖尿病临床疗效分析

目的:探讨磷酸西格列汀联合甘精胰岛素治疗老年2型糖尿病(T2DM)的疗效,为临床治疗提供相应依据。方法:收集宝鸡市中心医院2011年12月至2013年12月82例老年T2DM患者作为研究对象。随机分为对照组与观察组各41例。对照组给予甘精胰岛素治疗,观察组给予磷酸西格列汀联合甘精胰岛素治疗,观察并比较两组患者糖代谢指标、体重指数、胰岛功能及不良反应发生情况。结果:治疗后,观察组患者FBG、2 h PG和Hb A1c以及BMI均显著低于对照组[(5.2±1.5)vs(6.8±1.6)mmol/L,(8.3±1.6)vs(10.4±1.8)mmol/L,(6.4±1.1)vs(7.2±0.9)%,(20.1±1.8)vs(22.7±1.4)kg/m2],差异均具有统计学意义(P<0.05);观察组患者空腹C肽、餐后2 h C肽均显著高于对照组[(545.4±58.3)vs(516.7±51.4)pmol/L,(1 818.5±331.2)vs(1 532.2±298.0)pmol/L],差异均具有统计学意义(P<0.05)。治疗过程中,两组患者均未出现低血糖事件及其他严重不良反应。结论:磷酸西格列汀联合甘精胰岛素治疗老年T2DM疗效可靠,可以改善患者糖代谢、胰岛功能,并减轻体重,且不良反应少,临床上值得进一步研究。     

甲硝唑磷酸二钠的合成

甲硝唑和三氯氧磷经酯化、水解反应制得甲硝唑单磷酸酯,在甲醇中成钠盐得到甲硝唑磷酸二钠一水合物,总收率85%.     

那格列奈的合成

目的：合成抗2型糖尿病药物那格列奈。方法：以对异丙基苯甲醛为原料，经氧化、催化氢化、在高温高压碱性条件下，将顺式-对异丙基环己甲酸异构化为反式-异构体，然后与D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐缩合、水解，合成那格列奈。结果：反应中间体以及目标产物的化学结构均经过了光谱分析确证，反应总收率为28．7％。结论：本方法步骤简单，易于工业化生产。