中药复方动力学数学模型-总量统计矩法的研究

目的：建立中药复方的药物动力学总量统计矩分析方法。方法：用统计矩原理阐明并建立中药复方总成分动力学参数体系及其与单个成分的动力学参数的关系。结果：建立了中药复方总量统计矩数学模型,包括总量零阶矩（AUC）、一阶矩（MRT）、二阶矩（VRT）、表观半哀期、表观清除率、生物利用度、平均稳态浓度、达稳时间、平均吸收时间、平均溶解时间、平均崩解时间等动力学参数概念。结论：统计矩原理能建立适应中药复方多成分分析的药物动力学方法。     

中药复方动力学数学模型-总量统计矩法的研究

目的：建立中药复方的药物动力学总量统计矩分析方法。方法：用统计矩原理阐明并建立中药复方总成分动力学参数体系及其与单个成分的动力学参数的关系。结果：建立了中药复方总量统计矩数学模型，包括总量零阶矩（AUC）、一阶矩（MRT）、二阶矩（VRT）、表观半哀期、表观清除率、生物利用度、平均稳态浓度、迭稳时间、平均吸收时间、平均溶解时间、平均崩解时间等动力学参数概念。结论：统计矩原理能建立适应中药复方多成分分析的药物动力学方法。     

动态中药成分群的谱动学数学模型创立及对补阳还五汤验证研究

中药多来源于动植物,具有遗传多态性,成分具有动态性,反映到指纹图谱中以特征峰和指纹峰出现,其谱动学处于动态变化之中,不宜用确定成分的谱动学方法进行研究。该文在前期谱动学研究的基础上,运用总量统计矩原理,叠加减药物血样和空白血样指纹图谱的总量统计矩参数,创建动态中药多成分的谱动学数学模型及参数体系,并以补阳还五汤为模型进行验证,为中药谱动学研究提供新方法。实验采用HPLC测得补阳还五汤空白血样及各时间点血样指纹图谱总量统计矩参数,利用总量统计矩加合计算含药血样的整体总量统计矩参数及空白血样的总量统计矩参数,两者相减可得纯药物的初次总量统计矩参数,运用代谢平衡常数迭代计算,至吸收和代谢平衡常数达稳态,即得补阳还五汤在大鼠体内代谢的谱动学参数VUC_T 1.262×10~8 mAu·s,MRT_T 37.48 h,VRT_T 9.016×10~2 h~2,CL_T 25.79 mL·h~(-1)·kg~(-1),V_s 1.586×10~2 mL·kg~(-1),t_(T,0.5) 6.15 h,表明经0～96.33 h后整方95%的成分被排除体外。实验证明所建的中药谱动学数学模型及参数体系能表征补阳还五汤的量-时作用关系,能用于中药成分群的体内代谢动力学研究。     

中药复方药物动力学总量统计矩法的实验验证研究

目的:对已建立的药物动力学总量统计矩法用补阳还五汤中黄芪甲苷、芍药苷、川芎嗪3个成分进行验证,建立中药复方多成分体系的药物动力学实验方法.方法:采用反相高效液相色谱法测定,其条件为C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm);黄芪甲苷ELSD测定;流动相乙腈-1％乙酸溶液(35:65),流速1 mL·min-1;柱压(15.0±0.408) MPa;温度30℃;芍药苷、川芎嗪的检测波长254 nm,流动相甲醇-水(33:67),流速1 mL· min-1;柱压(20.71 ±0.42) MPa.单个成分房室模型药物动力学参数采用DAS软件处理,总量统计矩按公式计算.结果:3个单成分在大鼠体内药物动力学都遵循二室模型(P＜0.01),与叠加总浓度比,单个成分各参数相差最大上万倍,而总量统计矩参数的RSD为3.5％,3个成分药物动力学的总量统计矩参数AUCt(119.8±27.20)g·min·L-1;MRTt(210.0±54.49) min; VRTt(5.608±2.723)×104 min2;CLt为(0.319 6 ±0.068 8)mL·min-1·kg-1;V1为(64.12±8.243) mL·kg-1;t0951为(588.9±149.4) min.这就说明3个成分总量的半衰期为(145.5±37.76) min,3药在0～674.2 min内代谢95％的浓度.结论:中药复方多成分药物动力学可采用总量统计矩法进行研究,该法能表征多成分体系总量的量-时变化的动力学规律.     

桃红四物汤HPLC指纹图谱的总量统计矩及一次稳态投料量分析

目的:建立中药及经典名方HPLC指纹图谱总量统计矩、信息量及一次投料量数学模型并进行实验验证。方法:运用总量统计矩原理和Hardy-Weinberg平衡群体一次稳态投料量计算方法,对来自不同产地的15批桃红四物汤原药材、饮片及复方制剂总量统计矩及一次稳态投料量进行研究。结果:除了总量一阶矩外,各药材、饮片及复方总量零阶矩、总量二阶矩、信息熵、信息量的RSD均 10%。用单味原药材投料,除当归外(142. 34 kg),按全方累积的信息量的RSD变化计算出的一次稳态投料量最大(59. 10 kg);而按全方的比例投料,全方一次稳态投料量最大(958. 57 kg)。用炮制品投料,除酒红花外(83. 28 kg),全方累积的一次稳态投料量最大(73. 18 kg);按全方投料,炮制品一次稳态处方投料量均与原药材相同。原药材或炮制品组成的复方,其一次稳态投料量经常大于单味药材的一次稳态投料量。结论:中药成分受遗传多态性控制,中药色谱作用特征(成分种类)相近而作用强度(成分含量)不同,总量一阶矩、信息熵稳定说明中药多成分体系总体化学结构的印迹作用趋势稳定;桃红四物汤各药材及复方一次稳态投料量均远大于处方量,可为工业化大生产提供借鉴。     

基于药动学与药效学相关联的养阴通脑颗粒主要有效部位正交配伍研究

目的探讨养阴通脑颗粒主要有效部位(总生物碱、总黄酮、总皂苷、总酚酸)配伍后在脑缺血再灌注模型大鼠体内药物浓度及其药动学与药效学变化。方法采用正交试验法组成上述主要有效部位用量配比不同的9个组方,供脑缺血再灌注模型大鼠ig给药,高效液相色谱-二极管阵列检测器(HPLC-DAD)测定不同时间点血浆中的葛根素、阿魏酸和川芎嗪血浆药物浓度。DAS 3.2.6软件以非房室模型拟合药动学参数,并运用总量统计矩法和综合评分法对整体药动学特征进行评价。同时采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法测定大鼠血浆中超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)的含量。最后进行药动学-药效学(PK-PD)模型研究,获得各药物浓度与药效之间的定量方程。结果葛根素、阿魏酸和川芎嗪在模型大鼠体内的药动学特征有所差异。总量统计矩和综合评分研究表明不同配伍对总量零阶矩、总量平均滞留时间、综合评分等参数影响不一。主要有效部位正交配伍给药后,一定程度上会抑制脑缺血再灌注大鼠血浆中SOD和CAT的降低。各PK-PD模型均采用Sigmoid-Emax模型,拟合结果与实测数据之间相关性良好,R值均大于0.85。结论养阴通脑颗粒主要有效部位配伍对模型大鼠体内的药动学行为和抗氧化指标具有一定影响;中药复方多成分药物代谢动力学可采用总量统计矩和综合评分法进行研究;PK-PD结合模型可用于中药复方多成分药动学与药效学之间相关性的评价与预测。     

中药复方谱动学与谱效动力学差异性的研究

目的:对中药多成分体系谱动学与谱效动力学的数学模型及参数差异进行研究,回答中药多成分药物动力学参数能否指导中药临床用药问题.方法:在已建立的中药四谱学理论基础上,主要对谱动学与谱效动力学的数学模型及参数的差异进行对比分析,找出其特点与应用条件.结果:从定量药理学的角度,分析了单成分与中药多成分药物动力学,药效动力学的甬数表达、零、一、二阶矩的通用式及运算结果,总量药物动力学参数由单个成分的药物动力学参数决定,总量药效动力学参数由单成分的药物动力学参数与药效系数共同决定,当中药各成分的构成比决定了,各成分的效应系数一定时,药效动力学参数与药物动力学参数对应.结论:中药药效决定于药物动力学参数及效应系数.单成分药物动力学参数能独立指导药物临床用药是谱效动力学的特例,不适用于多成分体系,不能用之来解决中药多成分谱效动学的问题.     

统计矩法评价养阴通脑颗粒各有效部位配伍在脑缺血再灌大鼠中的药动学变化

目的:应用总量统计矩法研究中药复方养阴通脑颗粒主要有效部位的不同配伍对主要活性成分药动学参数的影响.方法:以养阴通脑颗粒中的主要有效部位和物碱、黄酮、皂苷、挥发油的量作为配伍的质量控制标准,按正交试验法设计复方主要有效部位的配伍实验,在不同时间点上检测川芎嗪和葛根素的血药浓度,分别计算川芎嗪和葛根素在各配伍条件下的零阶矩和平均滞留时间,再计算葛根素和川芎嗪的总量零阶矩和总量平均滞留时间.应用正交分析法分析配伍对其药动学参数的影响.结果:黄酮对葛根素和川芎嗪的总量零阶矩影响最大,生物碱对葛根素和川芎嗪的总量平均滞留时间影响最大,皂昔对2个总量统计矩参数的影响都很小,而挥发油对2个总量统计矩参数的影响都较大,提示挥发油可能促进葛根素和川芎嗪在大鼠体内的代谢.结论:总量统计矩参数可用于指导中药复方的配伍研究.     

丹红注射液主要有效成分配伍在脑缺血再灌注大鼠体内的药动学研究

目的应用总量统计矩法研究丹红注射液主要有效成分丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B和羟基红花黄色素A(HYSA)正交配伍对总量药动学参数的影响,研究复方内在配伍规律。方法以改良的线栓法复制大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)模型,采用正交试验法L_9(3~4)组成丹红注射液主要有效成分(丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B、HYSA)用量配比不同的9个组方,供大鼠尾静脉iv给药,进行药动学研究。用DAS 3.2.6软件以非房室模型法拟合药动学参数,并进一步运用总量统计矩法计算总量药动学参数。应用正交分析法评价配伍对总量药动学参数的影响。结果丹红注射液主要有效成分丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B和HYSA正交配伍对总量统计矩各参数影响不一,总量零阶矩AUC_t以丹参素水平的影响最大,且影响显著(P0.05),最优组合为A_3B_3C_2D_1;总量一阶矩MRT_t以HYSA水平影响最大,最优组合为A_1B_3C_1D_1。结论总量统计矩可整合丹参素、原儿茶酸、香草酸、丹酚酸B、HYSA的药动学参数,表达各组方的整体药动学行为,中药复方多成分药动学可采用总量统计矩法进行研究,可为中药复方内在配伍规律研究提供方法。     

中药谱效学溶度参数制样法考察

目的:研究不同溶度参数的溶剂对中药复方成分溶出规律,为谱效学制样提供新思路及理论依据。方法:用不同溶度参数溶媒溶解补阳还五汤浸膏,所得溶解物通过HPLC获得其成分的指纹图谱,结合总量统计矩原理,采用总量统计矩相似度法评价不同溶解度参数的溶剂对总方成分溶出液指纹图谱的差异性。结果:样品的零阶矩AUCT、一阶矩λT、二阶矩珚σ2T的RSD分别为58.2%,12.8%,24.8%,说明不同溶度参数溶媒溶解所得的化学成分及总量存在明显差异,其总量统计矩标准相似度介于0.370～0.998。S4,S5,S6(溶度参数18.33～20.60 J1/2.cm-3/2)与其他样品的相似度,以及S7,S8(溶度参数21.73～22.87 J1/2.cm-3/2)与除了相邻样品之外的样品相似度均<0.9,说明其溶媒对总方溶出成分构成比不同。结论:溶度参数制样法能得到具有显著差异性的中药复方成分组成比,不同溶度参数的溶剂对总方的溶出具有明显规律,可为谱效学体外制样提供一种全新的、可借鉴的思路,为谱效学制样建立完整的理论指导提供参考。     

临床药动学给药个体化系统的研制及应用

 目的：为利用临床常规监测的血药浓度数据估算病人的个体药动学参数，优化给药方案，设计、研制了临床药动学给药个体化系统（CPKDP程序）。方法：依据群体药动学原理及Bayes公式，CPKDP程序用FOXPRO 2.6和BORLAND C++ 3.1开发，在希望汉字系统UCDOS 5.0平台上运行。结果：CPKDP程序适用于具有不同药动学特征的多种药物，适用于不同给药途径的单剂量或多剂量给药。在群体药动学参数的基础上，结合病人个体特征，以1，2血药浓度作为反馈，即可拟合估算个体药动学参数，优化给药方案。结论：经初步应用，CPKDP程序是应用Bayes反馈法开展临床个体化给药工作非常实用的工具。     

基于液质联用技术的肺痹汤有效成分测定及药代动力学特征初探

目的通过液质联用技术研究肺痹汤有效成分及肺痹汤在大鼠体内的药代动力学改变。方法采用UPLC/Q-Tof仪对肺痹汤水煎剂药效物质基础进行检测;19只SD大鼠分为单次给药组、给药7天组及空白对照组,给药组大鼠按照单次及连续7天方法分别灌胃肺痹汤,空白对照组予7天等量生理盐水,灌胃后由股动脉插管进行不同时间段采血,质控样品复溶后采用Waters XEVOTQ-S质谱仪在负离子模式下测定大鼠含药血浆中三种成分的血药浓度并计算药代动力学参数。结果肺痹汤在浓度为1~1600 ng/mL范围内线性关系良好,定量下限为1 ng/mL。低中高浓度分别为20、200和1200 ng/L的血浆质控样品,其方法学给药7天组考察中相对标准偏差均小于15%。肺痹汤给药后药代动力学参数曲线符合房室模型,通过比较单次给药组与给药7天组各成分的药代动力学参数,7天给药组中MRT、t1/2明显增加,CLz/F降低,AUC0-t、Cmax增高,在20~1200 ng/L范围内线性关系良好。结论本实验方法可测定肺痹汤水煎剂及大鼠含药血浆相关有效物质的含量,并发现肺痹汤7天给药较单次给药可提高药物成分在大鼠体内的暴露水平。     

Rosmarinus officinalis L. hydroalcoholic extract, similar to fluoxetine, reverses depressive-like behavior without altering learning deficit in olfactory bulbectomized mice

Ethnopharmacological relevance

Huang-Lian-Jie-Du-Tang (HLJDT, or Oren-gedoku-to in Japanese), an important multi-herb remedy in China and other Asia countries, has been used clinically to treat cerebral ischemia for decades.

Materials and methods

According to the previous studies we have reported, an HPLC method was developed and validated for determination of berberine, palmatine, baicalin, baicalein and geniposide simultaneously in MCAO rat plasma after administration of HLJDT aqueous extract. A classified integral pharmacokinetic method was put forward after having compared the integrated concentration–time profile with that of single component. An AUC based weighting approach was used for integrated principle.

Results

The results indicated the classified integral pharmacokinetic profile of index components from HLJDT could reveal the pharmacokinetic behavior of original components, and was corresponding to the holistic pharmacological effects of anti-ischemia with HLJDT.

Conclusions

This study was aimed to explore an approach that could be applied to integrate the pharmacokinetic behavior of different components derived from HLJDT. The integrated pharmacokinetic results also provided more information for further understanding of the clinical cerebrovascular disease in use of HLJDT.     

中药组方配伍的研究进展

中药复方配伍规律是中医复方的关键,多数中药复方配伍都是关于配伍、化学成分变化、药效三者之间的关系展开。中医药理论对配伍规律具有指导作用,其中理论研究占据绝大部分,而关于复方配伍的研究,在药理学、药物效应学、药代动力学等方面的研究也有增长,正交设计、均匀设计、关联分析、聚类分析等数据挖掘技术的文献报道开始增多。现今,实验大部分是对药物配伍、以及不同剂量配伍的研究,查找药效增强或减弱,以确定最适宜的药物配伍和剂量配伍关系。在一定范围内,药味剂量的变化可能不会导致药效的改变;但在更多的情况下,不同的剂量配伍将会导致其理化性质的改变,从而导致复方功效强弱、性质方面发生变化,甚至产生新的化学成分。研究者从中医药理论、药效物质基础研究、化学成分与药代动力学和中药有效组分配伍等不同角度阐述了对中药组方配伍的认识与思考,其中有效组分配伍研究成为近年来研究的特点,并论述了从拆方方法、指纹图谱法和现代仪器运用等多种途径揭示中药组方配伍研究中的配伍原则、配伍规律和相关进展。2000年后,实验研究分别在饮片和有效成分,以及体内体外不同方面,多角度、多学科融合进行了研究,随现代科学发展,中药复方配伍研究也开始了新的探索和实践,为中医药走向世界奠定了基础。     

银屑灵与土茯苓中落新妇苷大鼠体内的 药代动力学比较

目的:建立大鼠体内落新妇苷的SPE-HPLC分析方法,通过复方银屑灵与单味土茯苓中落新妇苷药代动力学参数的比较,探讨配伍对落新妇苷大鼠体内药代动力学行为的影响。方法:雄性SD大鼠分别灌胃银屑灵、土茯苓提取物后,于不同时间眼眶静脉丛采血,固相萃取(SPE)法处理。采用反相高效液相色谱法,以甲醇-乙腈-0.05%甲酸为流动相梯度洗脱;Phenomenex C18色谱柱,柱温24℃,流速0.8 mL.min-1。结果:落新妇苷在0.266～53.1 mg.L-1线性关系良好(r=0.996);提取回收率为79.0%～89.1%;用非隔室模型估算药物动力学参数t1/2,Cmax,AUC0-t,AUC0-∞,MRT,各参数具有统计学意义。结论:该法可用于落新妇苷的药代动力学研究;配伍可提高落新妇苷在大鼠体内的生物利用度。     

麦冬提取物中多种皂苷类成分的药代动力学

目的：对多种麦冬皂苷类成分在大鼠体内的药代动力学行为进行系统研究。方法：通过静注给药麦冬皂苷提取物,于不同时间点取大鼠血样,检测血药质量浓度。根据稀释比标准曲线法,得到大鼠血浆中多种麦冬皂苷类成分的标准曲线和线性范围,并测定静注给药后血浆内麦冬皂苷含量的变化,描绘体内暴露量大的成分的药时曲线并计算了相关药代动力学参数。结果：在静注给药大鼠血浆中筛选了28种皂苷类成分,由于含量的差异和血浆暴露的程度,麦冬皂苷类成分表现出不同的代谢行为。一类皂苷成分的血浆暴露水平高,在大鼠体内的血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）较大,而另一类呈现相反的特征,血浆暴露水平低,在大鼠体内的AUC较小。结论：麦冬皂苷类成分复杂,种类繁多,由于其母核结构的不同,在血浆内的代谢具有不同的特点。本研究对于表征复杂中药成分组群在体内的代谢特点具有重要意义。     

中药与天然药物非临床药代动力学评价的思考

针对中药、天然药物非临床药代动力学资料中存在的常见问题，从药品技术审评的角度提出相关的认识和看法，分析并阐明了非临床药代动力学研究的目的和基本原则，提出了药代动力学研究中应关注综合分析与评价等内容。希望能对新药研发者在进行药代动力学方法学探索、试验设计、试验实施及结果评价过程中有一定引导作用。     

小剂量甲氨蝶呤治疗异位妊娠的药动学研究

 目的研究小剂量甲氨蝶呤(MTX)治疗异位妊娠的药动学。方法12例异位妊娠患者肌注MTX20mg。于给药前和给药后0.17,0.5,1,2,3,4,6,8,12和24h抽取静脉血,采用荧光偏振免疫分析法(FPIA)测定MTX血药浓度。用3P97软件计算其药动学参数。结果小剂量肌注MTX符合开放二室动力学模型。结论此研究结果有助于甲氨蝶呤合理应用,为临床用药提供理论依据。     

中草药新药多成分药代动力学评价的研究进展

植物药在国外上市前必须经历药代动力学、生物利用度等一系列严格的科学研究以确证其安全性和有效性.美国FDA颁布了(植物药指导原则)以辅助申请者开发植物药,这对中草药新药研发也有极其重要的借鉴意义.该文对与FDA理念相一致的中草药药代动力学评价方法进行了综述和讨论,主要包括中草药中"药代动力学标记物"(PK markers)的鉴定、矩量法整合的多组分药代动力学研究、生物药剂学药物处置分类系统、群体药代动力学--药效动力学在中药-化药相互作用中的研究.