中药人体群体药代动力学研究关键问题的探讨

针对中药人体群体药代动力学(PPK)研究的关键问题进行总结和探讨.阐述了中药PPK的研究对象、测定指标的选择;认为多成分药代动力学曲线的拟合、有效成分的检测是中药PPK研究的关键问题,并结合中药PPK已有的研究成果,探讨了中药群体药代动力学曲线拟合方法,并分析了其可行性.     

中药新药临床试验设计规范化探讨

临床试验设计是临床试验中的关键环节之一.而中药临床试验方案设计由于中药新药具有成分复杂、作用靶点多样、指导用药理论独特等特点尚未能实现规范化.笔者从临床疗效评价、剂量设计、对照组选择3个方面对中药新药的方案设计进行了简要的探讨,供大家参考.     

中药群体药代动力学专家共识(征求意见稿)

中药群体药代动力学(population pharmacokinetics,PPK)研究以治疗窗窄的有毒中药、或目标人群极不均一的中药、或不良反应较多的中药为研究对象,选择中药中有确切治疗作用的已知成分、有毒成分、有毒代谢酶为研究指标,采用完整的PPK采样设计方法制定采样时间点和样本量。利用气相色谱法、高效液相色谱法、色谱-质谱联用法等方法检测目标成份。最终采用总量统计矩分析方法拟合各成份PPK参数,获得能体现中药整体趋势的PPK模型,为临床合理调整给药剂量提供依据。     

基于人体群体药代动力学的中药上市后用法用量再评价

现代中成药的用法用量是经过严格的Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ期临床试验确定的,上市后亦缺少关于用法用量再评价的深入研究.因此,临床应用中成药时,其用法用量基本固定,并没有依据个体情况调整给药剂量,这种用药方法不符合个体化治疗的理念.人体群体药代动力学可为临床个体化用药提供数据支持,从而实现中药上市后用法用量再评价.该文简要介绍中药上市后用法用量再评价的现状、意义,以及人体群体药代动力学在中药上市后用法用量再评价中的应用.     

群体药代动力学和药效动力学模型在中药研究中的应用进展

近年来,定量药理模型在药物适用人群及剂量优化中发挥的作用受到了普遍肯定。为提高开发效率、优化合理用药,定量药理模型正逐步被引入中药研究中。定量药理模型种类涵盖较广,其中有3种模型主要用于临床适用人群及剂量优化的探索：①群体药代动力学（PPK）模型,用于阐释药物适用人群的特征;②药代动力学-药效动力学（PK-PD）模型,用于揭示剂量、时间与药效三者之间的内在联系;③PPK-PD模型,综合了PPK模型的群体特征及PK-PD模型的药效特征。笔者拟梳理上述3种模型在中药方面的应用情况,提炼中药模型研究的主要思路与方法,以期为中药的临床研究与合理用药提供参考。     

中药上市后临床有效性再评价试验设计流程及要点

中药上市后临床有效性再评价试验设计常采用真实世界的研究理念,多选择复杂干预措施为对照.在试验设计流程、试验类型选取、样本量、评价指标、用药剂量、用药疗程设定等方面,均与中药上市前研发的试验设计存在差异.通过介绍中药上市后临床有效性再评价试验设计流程,阐述试验设计关键环节及要点,藉此对提高中药上市后临床再评价试验设计质量和水平有所裨益.     

中药新药耐受性试验研究的几个环节

中药新药耐受性试验属于新药临床试验分期中的Ⅰ期试验,是初步的临床药理学及人体安全性评价阶段,是中药新药人体试验的起始期。其目的是研究人体对中药新药的耐受程度,确定安全耐受的人用剂量并了解在此剂量下的不良反应,为Ⅱ期临床试验给药提供安全的剂量范围。它是首创的新药进行临床研究必不可少的第一步试验[1],因此其试验方案设计、试验过程的实施及质量控制、不良反应的监管、结果评价等各个环节都十分重要。     

中药上市后临床再评价试验样本含量估算方法探讨

样本含量的大小是决定临床试验结果的重要因素之一,样本含量估算方法的选择与不同的临床试验设计类型有关.在中药上市后临床安全性再评价试验中,通常采取队列研究、病例一对照研究、巢式病例-对照研究或医院集中监测等设计方法,所需要的样本含量通常较大.在评价上市中药在广泛人群中应用的治疗效果时,实用性随机对照试验比解释性随机对照试验更符合试验目的.在中药新的功能主治验证性研究中,开展解释性随机对照试验仍然是必须的.根据具体的试验目的、设计类型和评价指标来选择样本含量估算方法,并确定相应的估算参数.必须在综合考虑检验效能、研究成本和实际可操作性的基础上,根据具体的临床再评价试验设计类型来估算并确定试验所需的样本含量.     

中药上市后再评价的临床实施质量潜在风险及质量控制

针对临床研究实施过程进行有效的质量控制是研究结果真实性和科学性的有效保障.中药上市后临床再评价要求针对已上市药品的疗效、不良反应、联合用药和有效剂量等采用扩大化的临床试验进行考察,即要求在更大样本量、更广泛的患者群体中对药物进行再评价,上述情况增加了临床实施质量控制的难度.该研究结合“抗病毒口服液治疗感冒的上市后再评价”临床实施质量控制经验,以提高临床实施质量控制效率为目标,基于整体观角度综合研究目的、方案设计、临床实施过程,分析中药上市后再评价研究特点和质量控制风险,针对质量影响因素设计质量控制内容、明确重点核查内容、总结临床实施质量控制注意事项.期望本研究为开展中药上市后再评价的临床单位和质量控制相关人员提供参考.     

在中药新药临床试验中保护女性受试者的若干思考

从女性受试者用药安全的角度,阐述女性不同生理阶段的代谢特点及药物的作用,指出在中药新药临床试验方案设计过程中应特别关注药物对女性受试者不同生理阶段的影响及应对措施,以提高临床试验设计的严谨性和科学性,降低新药研究的风险,充分保证女性受试者的安全。     

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??OBJECTIVE To choose a PPK model of vancomycin most suitable for Chinese pediatric patients, in order to guide the dosage adjustment.METHODS Based on the database of PubMed and CNKI, all studies regarding vancomycin population pharmacokinetics were investigated and their basic information including PPK models was extracted. The data of Chinese pediatric patients who were administered vancomycin and received therapeutic drug monitoring(TDM) were introduced into the reported final PPK models, and the fitting was conducted by model fitting graphics. RESULTS Twelve vancomycin PPK studies during 1986-2014 were included. As judged by the correlation coefficient (R) and R-square(R2) between predicted concentration and measured concentration, the models 4 and 9 presented a relatively better fitting with the data of Chinese pediatric patients we collected. The VPC fitting demonstrated that number 1 model achieved the best fitting. However, because the limited data used in this study was based on irregular sampling time, so the VPC test results were difficult to be distinguished and could only be used as a secondary reference. On the other hand, NPDE has corresponding statistical test, and its evaluation ability for the model is not affected by the factors of the experimental design. NPDE analysis showed that one-compartment model was better than two-compartment model, and model 4 and model 9 achieved better fitting to the collected data than others.CONCLUSION The fitting effects of most reported vancomycin PPK models, except individual models, were poor for the TDM data of Chinese pediatric patients, therefore it is necessary to establish a vancomycin population pharmacokinetic model particularlly for Chinese pediatric patients, in order to guide dosage adjustment more accurately.     

乳腺增生病的中医药治疗研究进展

对近15年来中医药在乳腺增生病治疗方面进行文献整理和分析。检索万方医学数据库、中国知网,以乳腺增生病和中医药治疗为主题词,在1996-2011年共检索出有效文献242篇,对其中涉及乳腺增生病的病因病机、治法治则、实验研究与临床研究等35篇进行分析总结。结果显示中医药对乳腺增生病治疗具有明显优势,但从实验研究到临床治疗缺乏现代循证医学的指导思想,今后研究工作中要进一步规范实验设计,深化研究工作,以实现中医药在乳腺增生病治疗上重大突破。     

羟基喜树碱注射液在肿瘤患者体内的群体药代动力学

 目的 研究羟基喜树碱在肿瘤患者的群体药动学（ PPK ）特征,为临床调整肿瘤患者的个体用药提供新途径。 方法 60 例肿瘤患者静脉滴注羟基喜树碱后,采集不同时间的静脉血样 260 个点, HPLC 测定羟基喜树碱的血药浓度。以非线性混合效应模型（ NONMEM ）程序法分析羟基喜树碱群体药代动力学参数。 结果 羟基喜树碱二室模型最终的群体药动学参数群体标准值 <> CL ₁ , <> V ₁ , <> CL ₂ , <> V ₂ 分别为（ 18.3 ± 4.71 ） L·h-1 ,（ 12.6 ± 2.15 ） L ,（ 18.3 ± 2.32 ） L·h-1 ,（ 26.8 ± 4.81 ） L 。男性的中央室清除率是女性的 1.512 倍,群体模型有较好的拟合优度。 结论 NONMEM 法对二室模型群体参数估算的血药浓度值与实测值有良好的相关性,性别对中央室清除率参数影响较大。本试验获得的羟基喜树碱群体参数可以为羟基喜树碱在肿瘤病人的临床个体化用药提供支持。     

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??Tacrolimus is widely used as a first-line immunosuppressant after adult liver transplantation. However, because of narrow treatment window and pharmacokinetic individual differences, it is difficult to formulate individualized dosing regimens in short term. Pharmacokinetic parameters that estimated by population pharmacokinetics(PPK) can provide a preliminary individualized regimen for early postoperative patients. This paper collected literatures on PPK modeling of orally administered tacrolimus in adult liver transplantation patients through literature search. And multiple influencing factors of PPK model was mainly summarized, such as demographic characteristics, blood biochemical index, combined medication, liver and kidney function, genetic factors, postoperative time and dosage. It will provide literature support for the development of individualized dosing regimens for oral tacrolimus recipients using the PPK protocol for adult liver transplantation.     

中医药治疗股骨头坏死临床研究文献的质量评价

目的:对中医药治疗股骨头坏死临床研究文献进行科研设计质量的评价。方法:计算机检索1994~2005年间中医药治疗股骨头坏死的随机对照临床研究文献,运用临床流行病学系统评价的方法,设计文献评价表,从随机化方法、研究对象的选择、样本含量、组间基线可比性、盲法及类型、随访记录、统计学处理、疗效评价标准等方面进行综合评价。结果:共有42篇文献符合纳入标准,无1篇文献说明了样本含量的估算、随机分配方案的隐匿和意图治疗分析;描述随机分组方法的占21.4%,有明确诊断标准者占66.7%,进行组间基线比较的占64.3%;仅16.7%的文献采用盲法研究,59.5%的文献叙述了具体统计学方法,92.9%的文献有明确的疗效评价标准,其中51.3%属于自拟标准。结论:中医药治疗股骨头坏死临床研究文献的质量亟待提高,应加强对科研方法学的重视,运用临床流行病学和循证医学的方法,制定规范化的科研设计方案,以使研究结论更加真实客观和具有说服力。     

0期临床试验与中药注射剂上市后临床安全性再评价

中药注射剂不良反应时有发生,临床安全性问题亟待解决,需要进行上市后临床安全性再评价,过敏反应是不良反应评价的主要内容之一.对含有毒药材的中成药、有安全问题的中药注射剂需要开展0期临床试验,0期临床试验使用“微剂量”研究周期内收集必要的药物安全性及药代动力学试验数据,微剂量可以反映中药注射剂的致敏情况.0期临床试验为上市后中药注射剂的安全性再评价提供了新的方法,是否进行0期临床试验,应依据品种是否有安全性问题而定,中药注射剂初始剂量以及样本含量的确定是研究设计的关键问题.     

针灸治疗溃疡性结肠炎随机对照临床研究文献质量评价

目的评价针灸治疗溃疡性结肠炎的临床试验文献质量。方法：检索1981年至2004．年国内主要数据库。对符合纳入标准的文献,根据国际Cochrane协作网Cochrane手册的评价指标,对其①研究对象(样本量、纳入与排除标准、基线情况);②随机化、盲法的应用;③诊断标准与疗效标准;④干预措施;⑤统计方法;⑥随访情况等进行质量评价。结果：获得21篇纳入文献。结论：RCT临床试验设计在方法学上存在诸多不足。亟需改进。现有证据尚不能提供符合循证医学思想的有效性证明。     

用NONMEM法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学模型

 目的建立中国癫痫儿童丙戊酸钠(VPA)的群体药动学(PPK)模型,促进个体化用药。方法回顾性地收集246例癫痫患儿应用VPA的临床数据,血药浓度都是常规监测的稳态浓度。将患儿分为两组,PPK模型组(n=146):用NONMEM软件求算PPK参数值,建立基本模型和最终模型;PPK验证组(n=100):分别用基本模型和最终模型预测PPK验证组患儿的血药浓度,比较两模型的平均预测误差(MPE)、预测误差均方(MSPE)、平均预测误差平方根(RMSPE)和权重残差(WRES),进行模型验证。结果用NONMEM法拟合为一室一级吸收模型,PPK基本模型的参数为:K_a 2.38 h^-1,Vd 6.54 L,CL 0.232 L·h^-1;最终模型参数为:Ka 2.38 h^-1,V_d(2.03+0.189).体重(L),CL(0.097 8+0.010 4).年龄(L·h^-1)。基本模型经PPK验证组检验的结果,MPE,MSPE,RMSPE,WRES及其95% CI分别为:-25.03(-32.74,-17.32),4 105.71(2 803.93,5 407.49),44.34(38.29,50.39),-0.03(-0.11,0.05);最终模型经PPK验证组检验的结果,MSE,MSPE,RMSPE,WRES及其95% CI分别为:-1.29(-6,3.4),1 268.38(1 050.64,1 486.12),28.46(25.66,31.26),0.12(-0.04,0.28)。最终模型比基本模型更优化、预测更准确。结论用NONMEM软件成功地建立了中国癫痫儿童VPA的PPK模型。