胰岛素联合非磺酰脲类降糖药治疗继发性磺酰脲类药物失效的2型糖尿病疗效观察

目的观察胰岛素联合非磺酰脲类降糖药治疗继发性磺酰脲类药物失效的2型糖尿病患者的效果。方法将118例继发性磺酰脲类药物失效的2型糖尿病患者随机分为A组35例,B组38例和C组45例。A组给予精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液治疗;B组给予瑞格列奈治疗;C组给予精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液联合瑞格列奈治疗。3组疗程均为6个月,分别测定治疗前后的空腹血糖（FBG）,餐后2h血糖（PBG）,糖化血红蛋白（HbAlc）及血C肽值,并比较3组低血糖发生率。结果治疗后,3组FBG、PBG、HbAlc和血C肽值均优于治疗前,且C组高于A组和B组,差异均有统计学意义（P〈0．05）。C组低血糖发生率为2．2％低于A组的14．3％和B组的18．4％,差异均有统计学意义（P〈0．05）。结论在继发性磺酰脲类药物失效的患者中采用胰岛素联合非磺酰脲类降糖药治疗,降糖效果良好,并有效地降低了低血糖的发生率。     

中国健康人群P450 2C9基因多态性与甲苯磺丁脲代谢的关系

目的 研究甲苯磺丁脲人体代谢过程与中国健康志愿者P450 2C9基因多态性的关系。方法 不同P450 2C9＊1／＊1（n=53）、＊1／＊3（n=9）及＊3／＊3（n=1）基因型的健康志愿者单次口服甲苯磺丁脲500mg后，用HPLC方法测定血和尿中的甲苯磺丁脲及其代谢产物浓度，研究甲苯磺丁脲的药代过程。结果 P450 2C9＊1／＊3与P450 2C9＊3／＊3基因型的受试者与P450 2C9＊1／＊1基因型相比，AUC（0-∞）增加20％和116％，t1/2增加60％和813％，CL0为68％和11％，CLform仅为39％和3％。结论 P450 2C9＊1／＊3对甲苯磺丁脲的代谢活性较P4502C9＊1／＊1显著降低，P4502C9＊3／＊342谢活性更低，并呈现基因剂量关系。     

中国2型糖尿病人中CYP2C8、CYP2C9基因多态性

目的：查明CYP2C9、CYV2C8等抗糖尿病药物主要代谢酶的基因多态性在中国2型糖尿病（T2DM）A-群中的分布频率和分布特征。方法：运用多聚酶链反应．限制性长度多态性（PCR．RFLP）方法和变性高效液相色谱法（DHPLC）对222名中国T2DM患者进行了有功能意义的CYP2C8＊3、CYP2C8P404A和CYP2C9＊3,以及可能存在功能意义的CYP2C8IVs2（-5insertt）突变体等等位基因型检测,并计算了各等位基因的频率。结果：222名中国T2DM患者的CYP2C8基因中未检出CYP2C8＊3、P404A型,CYP2C8IVS2（-5insertt）和CYP2C9＊3等位基因的频率分别为43．0％、2．48％,二者突变等位基因在男、女性别分布中不存在差异（P〉0．05）,同时为CYP2C8IVS2（-5insertt）和CYP2C9＊1＊3基因的频率为6．3％,该联合突变基因型的分布也不存在性别差异（P〉0．05）。结论：中国T2DM患者中CYP2C9＊3的等位基因频率为2．48％;未检出CYP2C8。3和P404A型,CYP2C81VS2（-5insertt）突变体发生频率为43．0％,其是否影响CYV2C8的代谢活力有待于进-步研究。     

格列美脲治疗2型糖尿病的临床疗效观察

目的评价新一代磺酰脲素类药物格列美脲(安多美,贵州天安药业有限公司)治疗2型糖尿病的有效性和安全性。方法无磺酰脲素类药物继发失效的2型糖尿病患者146例,随机分为格列美脲组和格列吡嗪组,治疗12周(4周为剂量调整期,8周为剂量维持期)。结果1次/d格列美脲口服与3次/d格列吡嗪口服在降低空腹血糖、餐后2h血糖及HbAlc方面同样有效。格列美脲治疗后无明显毒副作用。结论格列美脲治疗2型糖尿病安全、有效。     

CYP2C9基因多态性与磺酰脲类降糖药药代动力学药效学相关性的研究进展

磺酰脲类是目前临床上广泛使用的口服降糖药，在人体内通过具有基因多态性的CYP2C9酶代谢。不同基因型CYP2C9酶代谢活性的差异，是造成患者所需磺酰脲类口服降糖药剂量个体差异大的因素之一。本文综合国内外最新报道，阐述了CYP2C9基因多态性与磺酰脲类口服降糖药药动学、药效学相关性的研究进展，为制定磺酰脲类降糖药的个体化用药方案提供参者。     

格列齐特缓释片治疗2型糖尿病的疗效及安全性

目的：比较口服格列齐特缓释片和普通片治疗2型糖尿病患者的疗效和安全性。方法：在随机、双盲、双模拟、平行对照临床试验中，72例2型糖尿病患者分为两组，格列齐特片组36例，80mg／次，2次／d；格列齐特缓释片组36例，60mg／次，1次／d，疗程均为12周。结果：与基线值比较；格列齐特缓释片组中，HbA1c平均下降1．19％，空腹和餐后血糖值分别下降2．16、2．06mmol／L；而格列齐特片组中，HbA1c平均下降1．08％，空腹和餐后血糖值分别下降1．87、2．28mmol／L。两组间空腹和餐后血糖水平下降率比较没有统计学差异。未见严重不良反应及实验室证实的低血糖（血糖≤2．78mmol／L）。结论：格列齐特缓释片能有效改善2型糖尿病患者的全天血糖及HbA1c水平。     

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗凝作用的相关性研究

目的：探讨细胞色素P450（CYP）2C19基因多态性与氯吡格雷抗凝作用的关系,为氯吡格雷个体化用药提供参考。方法：选取诊断为急性冠脉综合征并接受经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）的患者,采取血标本并提取外周血基因组DNA,将提取后的总DNA进行PCR扩增,扩增产物经基因芯片杂交法确定基因型,根据不同的基因型对患者进行分组。176例入选病例共分为3组,A组：快代谢基因组（CYP2C19＊1／＊1）;B组：中等代谢基因组（CYP2C19＊1／＊2、CYP2C19＊1／＊3）;C组：慢代谢基因组（CYP2C19＊2／＊2、CYP2C19＊2／＊3或CYP2C19＊3／＊3）,测定各组ADP抑制率。应用SPSS13．0软件对数据进行统计分析。结果：176例入选病例三组之间ADP抑制率差异无统计学意义（P〉0．05）,127例首次行PCI患者中C组与B组和A组相比,ADP抑制率差异有统计学意义（P〈0．05和P〈0．01）.结论：首次经皮冠状动脉介入治疗术后CYP2C19慢代谢基因型患者常规使用氯吡格雷疗效较差。     

基因多态性与磺脲类药物不良反应的相关性研究

磺脲类药物是治疗2型糖尿病的主要口服药之一．但是其诱发低血糖的风险在一定程度制约着临床使用。为探究如何制定个体化绘药方案．减少不良反应的发生．近年来关于基因多态性与磺脲类药物不良反应相关性的研究不断增多。前期大多集中于代谢酶基因多态性对磺脲类药物药代动力学的影响．近期则扩展至磺脲类靶基因及糖尿病风险基因的多态性研究。已有的研究认为Serl369Ala会增加格列齐特诱发低血糖风险．但对格列本脲和格列美脲无影响,CYP2C9‘3与SUs诱发低血糖风险相关：E23K是否降低低血糖风险及其他代谢酶基因多态性是否与磺脲类诱发低血糖风险相关．仍需进一步研究。     

超高效液相串联质谱法快速测定CYP2C9酶活性

目的：建立一种超高效液相串联三重四级杆质谱法快速测定CYP2C9体外酶学活性检测的新方法。方法：色谱柱为ACQUITY UPLCBEH C18柱（100 mm×2.1 mm,1.7μm）;流动相为乙腈-水（含0.1%甲酸和0.5%氨水）（40∶60）,流速为0.2 ml·min^-1,柱温30℃,内标为氯磺丙脲;质谱条件：电喷雾离子化源（ESI）,正离子检测模式;用实验室制备的CYP2C9＊1,＊2,＊3和＊13酶在37℃孵育甲苯磺丁脲后,加入800μl冰乙酸乙酯终止反应,10 000 g离心后取有机层于氮吹仪下吹干并用200μl流动相复溶后上样。结果：4-羟基甲苯磺丁脲的保留时间为1.21 min,线性范围为0.05-5 ng·μ^l-1（r=0.999 8）,最低定量限为0.01 ng·μl^-1,回收率为99.3%-100.3%。4-羟基甲苯磺丁脲的日内、日间RSD均〈5%,孵育体系中的其他内源性物质不干扰测定。CYP2C9＊1,＊2,＊3和＊13孵育甲苯磺丁脲后结果显示突变体CYP2C9＊2,＊3,＊13的体外酶学活性分别为野生型CYP2C9＊1的47.3%,11%和0.3%。结论：该方法快速、稳定,该方法操作简便,适于CYP2C9的快速活性检测及抑制药等的相关性研究。     

西格列汀治疗2型糖尿病疗效和安全性的Meta分析

目的对西格列汀治疗2型糖尿病的疗效和安全性进行评价。方法以“sitagliptin”为关键词检索PubMed、Embase及CochraneLibrary,以“西格列汀”为关键词检索万方数据库,收集以糖化血红蛋白〈7％和不良反应发生率为研究终点的西格列汀治疗2型糖尿病的随机对照试验（RCT）,对符合纳入标准的RCT进行质量评价,提取相关资料并应用RevMan5．2软件进行统计分析,计算比值比（OR）和95％置信区间（口）。结果共25个RCT入选。Meta分析显示,西格列汀糖化血红蛋白〈7％达标率优于安慰剂（OR=3．02,95％C／为2．48～3．67,P=0．00）,逊于噻唑烷二酮类药物（OR=0．60,95％C／为0．41～0．88,P=0．01）,类似于二甲双胍（OR=0．78,95％C／为0．51～1．19,P=0．25）、胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂（OR=0．53,95％C／为0．15-1．92,P=0．34）和磺酰脲类药物（OR=0．93,95％CI为0．58—1．48,P=0．76）;不良反应发生率类似于安慰剂（OR=1．11,95％C／为0．89～1．39,P=0．33）,低于二甲双胍（OR=0．42,95％C／为0．32～0．55,P=0．00）、噻唑烷二酮类药物（OR=0．65,95％C／为0．45～0．94,P=0．02）、GLP一1受体激动剂（OR=0．45,95％凹为0．24—0．83,P=0．01）、磺酰脲类药物（OR=0．38,95％CI为0．32—0．47,P=0．00）。结论西格列汀治疗2型糖尿病可有效降低患者糖化血红蛋白水平,不良反应发生率低于其他降糖药。     

基因多态性对HVR患者华法林起始抗凝效果的影响

目的：观察心脏瓣膜置换术后患者基线信息和CYP2C9＊3、VKORC1-1639A／G基因多态性与术后华法林初始抗凝效果的关系。方法：收集患者的遗传信息和人口统计学信息,同时记录测得的INR值、华法林剂量、达标天数等。结果：纳入的172例患者中,VKORC1-1639AG型患者达到目标INR的时间与AA型相比约延长79．6％;CYP2C9＊1／＊3型患者达到目标INR的时间与＊1／＊1型相比约缩短50．9％;大部分VKORC1-1639AA（77．6％）和CYP2C9＊1／＊1（68．2％）基因型患者能够在术后第7日达到目标INR值;VKORC1-1639AG突变杂合子患者只有23％术后第7日达到目标INR值,且无抗凝过度现象;CYP2C9＊1／＊3突变杂合子患者全部达到目标INR值,且较易引起抗凝过度。结论：华法林起始抗凝阶段,VKORC1-1639AG突变型患者更难达到目标INR值,CYP2C9＊1／＊3突变型患者更易达到目标INR值。患者用药前可进行基因型检测,预测华法林用药剂量。     

CYP2C9基因多态性对华法林日平均剂量影响的Meta分析

目的:估算CYP2C9基因多态性对华法林日平均剂量(mean daily warfarin dose,MDWD)影响的定量关系,为临床个体化使用华法林提供参考。方法:计算机检索Cochrane Library和Pub Med(²013年12月),根据纳入标准对文献进行筛选和评估,采用Rev Man 5.1软件及Stata 12.0软件对数据进行Meta分析。结果:共纳入包括3 902例患者在内的27个合格英文研究。与CYP2C9*1/*1型相比,*1/*2型、*1/*3型、*2/*2型、*2/*3型和*3/*3型的MDWD分别下降0.20(95%CI:-0.24,-0.16)、0.31(95%CI:-0.35,-0.28)、0.40(95%CI:-0.47,-0.33)、0.52(95%CI:-0.59,-0.46)和0.81个标准单位(95%CI:-0.85,-0.76)。Begg检验未发现明显发表性偏倚。结论:本研究获得了CYP2C9基因多态性与华法林剂量个体间差异相关的定量关系,该定量关系可为临床设计华法林剂量个体化方案提供参考。     

新疆维吾尔族和哈萨克族健康人群CYP2C9和VKORC1基因多态性研究

目的：了解细胞色素P450（CYP）2C9、维生素K环氧化还原酶复合体1（VKORC1）基因单核苷酸多态性在新疆维吾尔族和哈萨克族健康人群中的频率分布及与其他不同民族之间的差异,为新疆维吾尔族和哈萨克族人群实施华法林个体化用药剂量提供理论依据。方法：采用BaiO华法林敏感性基因检测试剂盒的芯片检测技术对506位新疆维吾尔族和哈萨克族健康者的CYP2C9＊2和CYP2C9＊3位点以及VKORCI（-1639A/G和1173T/C）位点基因多态性进行检测,统计其等位基因和基因型频率,并与国外多个民族的这两个基因多态性分布进行比较。结果：506份样本中共检测到CYP2C9的3种等位基因CYP2C9＊1、CYP2C9＊2和CYP2C9＊3,等位基因频率分别为89.6%、2.8%和7.6%;5种等位基因型分别为CYP2C9＊1/＊1,CYP2C9＊1/＊2,CYP2C9＊1/＊3,CYP2C9＊2/＊3和CYP2C9＊3/＊3。VKORC1-1639A/G检测出两种等位基因A和G,其频率分别为63.8%和36.2%;三种等位基因型AA（41.7%）、AG（44.3%）和GG（14%）的频率分别与1173T/C的TT、TC和CC型完全相同。结论：新疆维吾尔族和哈萨克族人群CYP2C9和VKORC1存在明显的基因多态性,其分布与中国汉族等亚洲人群以及欧美人群均存在较大差异。     

CYP2C19、P2Y12基因多态性与缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗的相关性研究

目的：考察CYP2C19、P2Y12受体的基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究.方法：96例中国缺血性脑卒中患者持续服用氯吡格雷75 mg,收集全血提取DNA,采用Sequenom MassARRAY iPLEX（R）基因型分析技术进行CYP2C19＊ 2（681G＞A,rs4244285）、CYP2C19＊3（636 G＞A,rs4986893）及P2Y12受体（52G＞T,rs6809699） （744T＞C,rs2046934）4个SNPs的基因型分析.采用二磷酸腺苷（ADP）诱导光比浊法测定血小板聚集功能.采用Chi-square检验或Fisher确切概率法分析相关性.结果：患者分为氯吡格雷抵抗（CR）组与非抵抗组,CYP2C19＊ 2（rs4244285）及P2Y12受体（rs2046934）基因型分布在两组间的差异有统计学意义（P=0.027,P=0.034）.其中,CYP2C19＊2 GA＋ AA基因型为CR发生的风险因素（OR=2.607,95％CI：1.062～6.399）.CYP2C19＊3（rs4986893）及P2Y12受体（rs6809699）基因型分布在两组比较中差异无统计学意义（P＞0.05）.结论：在中国缺血性脑卒中患者中,CYP2C19＊2（rs4244285） GA＋ AA型与氯吡格雷抵抗的发生密切相关,该基因型检测将有助于指导氯吡格雷的临床合理应用.     

葛根素对人细胞色素P4501D6酶活性的影响及其与基因型关系的研究

目的：研究葛根素对人细胞色素P450（ CYP）1D6酶活性的影响及其与CYP1D6基因型的关系。方法（1）体外试验：取肝内胆管结石患者手术切除标本中正常肝组织制备人肝微粒体孵育体系,加入不同浓度葛根素（0、0.015、0.050、0.100、0.100、0.400、0.800 mmol/L）及美托洛尔,以高效液相色谱法检测美托洛尔代谢产物α-羟基美托洛尔产率,以此反映CYP1D6酶活性。（1）体内试验：以18名健康男性[年龄19~16（11±4）岁,体重61~75（69±7）kg]为对象,其中CYP1D6基因型为＊1/＊1、＊1/＊10、＊10/＊10者各6名。试验分3个阶段进行,采用两阶段交叉试验设计。将受试者按照简单随机化分组方法随机分为1组。第1阶段（第1~11天）：1组连续10 d静脉滴注葛根素注射液400 mg/d,另1组不给药,第11天清晨1组受试者均口服美托洛尔100 mg;第1阶段（第11~17天）：1组均不采取任何措施;第3阶段（第18~18天）：第1阶段未服药组连续10 d静脉滴注葛根素注射液400 mg/d,另1组不给药,第18天清晨1组受试者均口服美托洛尔100 mg。第11和18天口服美托洛尔100 mg后收集受试者连续8 h尿液,采用高效液相色谱法测定尿液中美托洛尔及α-羟基美托洛尔浓度,以二者之比反映CYP1D6酶活性。结果体外试验显示经0、0.015、0.050、0.100、0.100、0.400、0.800 mmol/L葛根素处理的人肝微粒体反应体系α-羟基美托洛尔产率分别为（0.018±0.001）、（0.015±0.001）、（0.015±0.001）、（0.011±0.001）、（0.011±0.001）、（0.010±0.001）、（0.005±0.001）mmol/（mg·h）,α-羟基美托洛尔产率随着葛根素浓度的升高而逐渐降低,总体均数间差异有统计学意义（ F =30.750,P =0.000）。两两比较显示,0.100、0.100、0.400和0.800 mmol/L葛根素组α-羟基美托洛尔产率明显低于0、0.015、0.050 mmol/L葛根素组（ P﹤0.05）,0.100、0.400、0.800 mmol/L 葛根素组明?     

CYP2D6＊10等位基因多态性对文拉法辛血药浓度的影响

目的旨在研究细胞色素P450酶2D6＊10（CYP2D6＊10）基因多态性对文拉法辛血药浓度的影响。方法随机选择65例抑郁症患者为研究对象,提取其外周血中的DNA并利用特异性的引物对其进行扩增,对得到的扩增产物进行酶切,通过电泳表征酶切结果并分析65例抑郁患者CYP2D6＊10基因的基因类型。根据所选择患者基因类型的不同,将其分为3组,即A组：纯合突变（CYP2D6＊10/＊14）,B组：杂合体[CYP2D6＊1（＊2）/＊14]及C组：野生型纯合体[CYP2D6＊1（＊2）/＊5];各组患者口服文拉法辛225 mg后,使用高效液相色谱仪测定患者文拉法辛（VL）和O-去甲文拉法辛（ODVL）的血药浓度以研究文拉法辛在不同基因携带者体内的代谢情况。通过汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和药物不良反应量表（TESS）来明确文拉法辛对不同CYP2D6＊10基因携带者的治疗效果和产生不良反应情况。结果电泳结果显示,在65名患者中,纯合突变（CYP2D6＊10/＊14）为29例（44.6%）,杂合体（[CYP2D6＊1（＊2）/＊14]为17例（26.1%）,野生型纯合体[CYP2D6＊1（＊2）/＊5]为19例（29.3%）;3组间CVL、CODVL及CODVL/CVL比较均具有显著地差异（P〈0.05）;根据CODVL/CVL值可知,A组、B组及C组对文拉法辛的代谢类型分别为快型（EM）、中型（IM）及慢型（PM）。各组间TESS评分和HAMD评分差异具有统计学意义（P〈0.05）。结论不同CYP2D6＊10基因是通过决定抑郁症患者对文拉法辛的代谢类型而影响其血药浓度。     

中国汉族患者CYP2C9基因多态性和年龄对华法林剂量的影响

目的：研究中国汉族患者细胞色素P450（CYP）2C9基因多态性和年龄对华法林剂量的影响,以利于其剂量的调整。方法：2008年4月至2009年3月在首都医科大学附属北京友谊医院服用华法林达稳定状态的住院患者161例纳入研究。患者被分为2组：老年组和成年组。老年组男55例,女45例,平均年龄（72±6）岁;成年组男34例,女27例,平均年龄（49±8）岁。记录患者所服用的华法林剂量、国际标准化比值（INR）、发生抗凝过量和出血的病例、抗凝治疗达稳定剂量-效应关系的时间;应用ABI3700DNA测序仪检测2组患者CYP2C9基因型,比较不同基因型和不同年龄患者华法林的维持剂量、治疗初始阶段抗凝过量发生率、出血发生率以及达稳定剂量-效应关系的时间。结果：2组患者CYP2C9AA基因型和AC基因型分布差异无统计学意义（P〉0.05）。AC型患者华法林维持剂量明显低于AA型患者[（2.40±0.96）mg比（2.73±0.65）mg,P〈0.01];在AA和AC型患者中,老年组患者华法林维持剂量均明显低于成年组患者[（2.47±0.48）mg比（3.24±0.85）mg,（2.08±0.71）mg比（2.72±1.04）mg,均P〈0.01]。华法林治疗初始阶段,AC型患者抗凝过量发生率明显高于AA型患者（35.0%比5.7%,P〈0.01）;在AA型患者中,老年组患者抗凝过量发生率明显高于成年组（9.3%比0,P〈0.05）。AC型患者出血发生率明显高于AA型患者（30.0%比5.0%,P〈0.05）;在AA型患者中,老年组患者出血发生率明显高于成年组（8.1%比0,P〈0.05）。AC型患者应用华法林达稳定剂量-效应关系的时间明显长于AA型患者[（21.4±3.2）d比（10.0±3.5）d,P〈0.01],相同基因型老年组与成年组患者达稳定剂量-效应关系的时间比较差异无统计学意义。结论：中国汉族患者CYP2C9基因型和年龄均可影响华法林的治疗剂量,CYP2C9基因多态性的检测结果可作为指导华法林剂量的依据。     

CYP3A基因多态性与他克莫司血药浓度的相关性研究

目的:探讨肾移植术后口服免疫抑制剂他克莫司的剂量及其全血谷浓度个体差异的原因。方法:用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术对60例肾移植稳定期患者的CYP3AP1、CYP3A5*3的基因型进行检测,并分析各项临床指标对他克莫司血药浓度的影响。结果:60例肾移植患者中,性别、年龄、体质量、身高、激素剂量、血清肌酐对他克莫司浓度/(剂量×体表面积)比值并没有显著影响(P>0.05),术后时间和CYP3AP1、CYP3A5*3是主要影响因素(P<0.05)。CYP3AP1他克莫司浓度/(剂量×体表面积)比值高低依次为GG组相似文献