细菌多重耐药外排泵抑制剂研究进展

细菌耐药性，尤其是多重耐药性（multi-drug resistance，MDR）已经成为非常严重的医疗问题，而多种类型细菌外排泵（efflux pumps）的存在是细菌多重耐药的重要机制，因此寻找有应用前景的外排泵抑制剂（efflux pump inhibitors，EPI）是十分必要且迫切的。目前已经发现外排泵抑制剂的作用机制分为：（1）干扰外排泵组装；（2）阻断外排泵能量来源；（3）阻碍底物通过外排通道；（4）机制未知。本文按照作用机制对已经发现的细菌多重耐药外排泵抑制剂的特点进行分述。     

药物耐药性外排泵抑制剂的研究进展

外排泵抑制剂可以抑制耐药细菌和肿瘤细胞对进入胞体内药物的外排作用,提高对药物的敏感性.它在改善药物的药动学特性等方面也有广泛的作用.研制开发外排泵抑制剂,逆转现有药物的耐药性将是改善药物疗效的一种有效的治疗方法.简要阐述近年来外排泵抑制剂的研究进展.     

细菌外排泵抑制剂研究进展

细菌外排泵造成了抗生素耐药的严重问题,为此,近年来外排泵抑制剂研究广受关注。外排泵抑制剂可以抑制耐药细菌对药物的外排,从而恢复其对抗生素的敏感性。简要介绍几类外排泵的结构,综述化学合成和天然产物来源的各类外排泵抑制剂的研究进展,以期为研究者们提供新的思路,设计或筛选出活性更好的新型外排泵抑制剂。同时还提出了外排泵抑制剂的研究方法和药敏实验的规范化问题,希望人们更全面而准确地筛选、评价外排泵抑制剂及其临床应用价值。

     

细菌外排机制及其抑制剂研究进展

细菌耐药性,尤其是多重耐药问题日益严重,给临床治疗带来极大的困难.而细菌外排机制是细菌产生多重耐药的重要机制之一.本文对细菌外排泵系统的组成、种类和几种常见耐药病原菌(包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和金葡菌)中的主要外排泵,以及外排泵抑制剂的研究进展作简要综述.     

鲍曼不动杆菌抗生素主动外排泵转运系统与外排泵抑制剂

鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)是医院内感染的重要病原菌,其耐药率呈现上升的趋势。该菌存在多种耐药机制,其中药物主动外排转运系统或外排泵介导的抗菌药物主动外排与多重耐药(multi-dmg resistance,MDR)密切相关,是近年来研究细菌多重耐药机制的重点。外排泵抑制剂(efflux pump inhibitors,EPIs)的研发有助于克服细菌主动外排机制导致的多重耐药性,为逆转细菌的多重耐药提供了一条新思路。本文就近年来鲍曼不动杆菌的药物主动外排转运系统与外排泵抑制剂的研究进展进行综述。     

多重耐药外排泵抑制剂作用机制研究

多重耐药外排泵广泛存在于各种病原菌中,对细菌的药物敏感性以及细菌性感染的临床治疗影响很大。对于细菌来说,外排基因占所有转运蛋白基因的6%～18%,所以外排基因编码的外排泵是导致其多重耐药的重要机制。最新研究结果表明[1-2],临床分离的多重耐药的大肠埃希菌,其耐药性往往与某些基因的超表达相关,     

多药外排泵抑制剂可降低氟喹诺酮耐药机

许多革兰氏阴性菌 ,特别是铜绿假单胞菌已出现对氟喹诺酮的耐药性 ,最近研究表明细菌对许多抗生素的耐药性即是由选择性的外排特定的抗生素这种外排机制起主要作用。为了提高抗生素的临床疗效 ,外排泵抑制剂的使用已成为引起人们感兴趣的方法。Coban等采用棋盘稀释法研究体外对     

微生物药物外排泵及其抑制剂研究

细菌自身的不断进化及抗生素的不合理使用导致了耐药性细菌的出现和蔓延，微生物的主动外排是导致细菌产生多重耐药的重要原因。微生物外排泵的研究是目前的热点之一，也被认为是开发新抗生素的理想靶标。本文从基因组和比较基因组水平对外排泵的类型、作用机制、表达调控及研究方法等方面概述，并结合正在开展的分枝杆菌的药物外排泵进行了比较基因组分析。这些工作有利于开发新的抗生素或抗生素增效剂。     

铜绿假单胞菌主动外排泵介导的多重抗生素耐药性

铜绿假单胞菌作为一种机会致病菌，对多种临床常用抗生素呈现明显的固有与获得性耐药。这种多重耐药性的形成机制在于该菌具有的多种能量依赖性的药物主动外排泵和低通透性外膜屏障协同作用所致。近10年对铜绿假单胞菌药物外排泵的研究已经颇为深入，本文对有关进展予以讨论。在铜绿假单胞菌已报道了6种属于“耐药-生节-分裂(RND)”类的药物外排泵系统，它们可在天然野生株表达或者由于基因突变而诱导表达，从而介导了对β-内酰胺类(包括β-内酰胺酶抑制剂)、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类及四环素类等的耐药性。这些外排泵中尤其以MexAB—OprM系统的作用底物范围最广，在耐药性形成中起主要作用。RND类外排泵系统也普遍存在于其它革兰氏阴性细菌。各外排泵通常由内膜转运体蛋白、内膜融合蛋白及外膜通道蛋白一起形成功能性转运复合体将药物排至胞外。药物外排泵常影响对灭活酶较稳定的抗菌药物。一些新抗菌药物如Linezolid(Oxa—zolidinoes类)、Telithromyein(Ketolides类)及Tigecycline(Glycyclines类)也是MexAB-OprM等RND类外排泵的作用底物，故这些药物抗革兰氏阳性细菌的活性较强。铜绿假单胞菌外排泵表达的调控机制多是在转录水平上受局部阻遏物或激活物的作用。这些局部调节子的基因突变能导致外排泵活性增强。并常见于应用抗生素或其它抗菌消毒制剂后从临床分离的或实验室筛选的多重耐药铜绿假单胞菌。这些耐药菌的形成再次说明合理限制抗菌药物应用的必要性。外排泵系统还与其它耐药机制如细菌的药物作用靶位改变或产生药物灭活酶等一起发挥明显的协同作用，使细菌的耐药程度进一步地增高。现已研制了针对铜绿假单胞菌等细菌的外排泵抑制剂。应用外排泵抑制剂可阻断药物外排泵这一耐药机制，以维护或提高抗菌药物的抗菌活性。如外排泵抑制剂在体外和动物感染模型均被证实明显增强了氟喹诺酮类对铜绿假单胞菌敏感株和耐药株的抗菌活性，并降低了耐药菌的发生率。外排泵抑制剂尚处于临床前的基础实验研制阶段。     

细菌RND外排泵的结构与作用机制研究进展

细菌RND(resistance-nodulation-cell division)外排泵是一类由内膜转运蛋白、周质融合蛋白、外膜外排蛋白组成的蛋白复合体,能够将抗菌药物和多种小分子化合物如毒素、染料、洗涤剂、脂质、群感信号分子等排出细菌细胞外。通过影响RND外排泵的组装和功能,可逆转多重耐药性的发生与防止耐药性的发展。细菌具有多种外排泵,本文以RND外排泵为代表,介绍与其结构以及外排药物的转运和调控机制的最新进展。     

大环内酯类外排基因的研究进展

大环内酯外排基因(mef)是目前大环内酯类抗生素耐药机制的研究热点之一。目前检测到的mef基因出现在M型耐药球菌,包括mefA,mefE和mefI这3个亚型。mefA定位于转座子Tn1207.1或Tn1207.3,可以在不同球菌属间水平传递;mefE基因定位于大环内酯外排基因集合体(macrolide efflux genetic assembly,mega),亦可在球菌属间水平传递,并可整合到细菌Tn2009中;携带mefI的遗传成分长30505 bp,左端是Tn5252和Tn916,右端为15115 bp未命名的新基因,目前还未发现mefI基因具有传递性。这3个基因亚型介导的耐药具有不同特点,目前已经研发出多种mef基因的检测方法。     

铜绿假单胞菌RND型外排系统研究进展

主动外排是铜绿假单胞菌耐药的重要机制,在众多的主动外排系统中,以RND型最为常见。通过总结近年来发表的文献,现对铜绿假单胞菌RND型外排系统的结构、底物、流行病学、抑制主动外排等方面进行综述。     

Efflux pump inhibitors in bacteria

The efficacy of antibiotherapy of infectious diseases is strongly compromised by the advent and spread of antibiotic resistance. Active efflux of cytotoxic drugs mediated by multi-drug transporters is the basis of multi-drug resistance in prokaryotic cells. Thus, inhibition of efflux pumps appears to be a promising strategy to combat multi-drug resistance pathogens. Different classes of inhibitors structurally unrelated have been patented in the last decade.     

主动外排机制介导鲍曼不动杆菌多重耐药研究进展

鲍曼不动杆菌是医院感染和机会感染的主要致病菌之一,并且其耐药性高,常发生泛耐药或多重耐药。主动外排机制在细菌多重耐药发生中起着重要的作用。与鲍曼不动杆菌多重耐药有关的外排蛋白主要有AdeABC、AdeIJK、Tet（A）、Tet（B）和AheM外排泵。本文结合当前主动外排机制研究进展,对与鲍曼不动杆菌多重耐药有关的主动外排蛋白的分类、组成、基因表达调控以及耐药情况进行综述。通过对鲍曼不动杆菌主动外排机制的深入研究,对新型抗菌药物的开发和治疗方法的改进有着极大的推动作用。     

Natural and Synthetic Polymers as Inhibitors of Drug Efflux Pumps

Inhibition of efflux pumps is an emerging approach in cancer therapy and drug delivery. Since it has been discovered that polymeric pharmaceutical excipients such as Tweens or Pluronics can inhibit efflux pumps, various other polymers have been investigated regarding their potential efflux pump inhibitory activity. Among them are polysaccharides, polyethylene glycols and derivatives, amphiphilic block copolymers, dendrimers and thiolated polymers. In the current review article, natural and synthetic polymers that are capable of inhibiting efflux pumps as well as their application in cancer therapy and drug delivery are discussed.     

血-视网膜屏障上腺嘌呤核苷三磷酸结合盒外排转运体的研究进展

血-视网膜屏障（BRB）是眼部重要的生物学屏障,能够调节血液和视网膜组织之间的物质交换,防止大分子和其他潜在的有害物质进入视网膜,维持视网膜微环境的稳定。BRB上表达多种外排及摄取转运体,在一些必需营养物质的摄取和神经递质代谢物、激素和药物的外排转运中发挥关键作用。通过对BRB的功能、相关外排转运体的表达和分布以及疾病状态下外排转运体的改变进行综述,以期为治疗视网膜疾病和维持视网膜功能健康的新药研发提供重要信息。     

凝血酶抑制剂的研究进展

动脉和静脉血栓是发病率和死亡率均高的疾病。虽然目前可用的抗凝血剂可有效防治血栓性疾病,但各有缺点。低分子量肝素和磺达肝素能产生可预见的抗凝水平,且不需要凝血功能监测,但需注射给药,不便长期用药。华法林是一种口服有效的维生素K拮抗剂,但由于遗传多态性、膳食维生素K的摄入以及多重药物相互作用等因素,使其产生可变的抗凝反应,需要进行凝血功能监测和频繁调整剂量以确保达到抗凝治疗水平。鉴于此,以凝血因子Ⅹ和凝血酶为靶点的新型口服有效的抗血栓药成为开发热点。     

Efflux as a mechanism of antimicrobial drug resistance in clinical relevant microorganisms: the role of efflux inhibitors

Introduction: Microbial resistance against antibiotics is a serious threat to the effective treatment of infectious diseases. Several mechanisms exist through which microorganisms can develop resistance against antimicrobial drugs, of which the overexpression of genes to produce efflux pumps is a major concern. Several efflux transporters have been identified in microorganisms, which infer resistance against specific antibiotics and even multidrug resistance.

Areas covered: This paper focuses on microbial resistance against antibiotics by means of the mechanism of efflux and gives a critical overview of studies conducted to overcome this problem by combining efflux pump inhibitors with antibiotics. Information was obtained from a literature search done with MEDLINE, Pubmed, Scopus, ScienceDirect, OneSearch and EBSCO host.

Expert opinion: Efflux as a mechanism of multidrug resistance has presented a platform for improved efficacy against resistant microorganisms by co-administration of efflux pump inhibitors with antimicrobial agents. Although proof of concept has been shown for this approach with in vitro experiments, further research is needed to develop more potent inhibitors with low toxicity which is clinically effective.     

多重耐药鲍曼不动杆菌临床分布及外排泵基因的检测

目的了解多重耐药鲍曼不动杆菌临床分布并检测其外排泵基因型。方法统计96株多重耐药鲍曼不动杆菌临床分布,用Kirby-Bauer法检测96株多重耐药鲍曼不动杆菌对15种抗菌药物的耐药情况,并用PCR扩增进行外排泵基因的检测。结果 96株多重耐药鲍曼不动杆菌主要分布在重症监护病房(54.2%)和呼吸内科(18.8%);对喹诺酮类、头孢菌素类、氨基糖苷类、四环素类抗菌药物的耐药率均在70%以上;分布在重症监护病房的52株多重耐药鲍曼不动杆菌中检测到ade B、ade R、ade S、ade J、ade E、abe M基因分别有18株(34.62%)、16株(30.77%)、18株(34.62%)、18株(34.62%)、0株、18株(34.62%);分布在呼吸内科的18株多重耐药鲍曼不动杆菌中检测到ade B、ade R、ade S、ade J、ade E、abe M基因分别有9株、8株、8株、8株、0株、8株。结论外排泵基因是分布在重症监护病房和呼吸内科的鲍曼不动杆菌发生多重耐药的重要因素。