妇科肿瘤药物临床研究前沿

2021年妇科肿瘤临床研究进展主要体现在聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂、免疫治疗和抗体药物偶联物(ADC)类药物等在临床治疗中的应用。在卵巢癌治疗方面,PRIME、FZOCUS-2、NORA等研究进一步证实PARP抑制剂(PARPi)在中国卵巢癌维持治疗的意义;OReO研究提示,“PARPi after PARPi”在既往PARPi维持治疗效果较好者,在出现肿瘤进展并化疗后再使用PARPi维持治疗,较安慰剂对照组无进展生存期(PFS)有所延长;NeoPembrOv、IMagyn050和JAVELIN Ovarian 200等研究表明,卵巢癌患者整体从免疫治疗中获益有限,但获益的患者获益持续时间较长,耐受性好;FORWARDⅡ研究进一步证实了ADC类药物在卵巢癌中的疗效：Mirvetuximab Soravtansine(MIRV)联合贝伐珠单抗在叶酸受体α(FRα)高表达的复发卵巢癌中具有较强的抗肿瘤活性。在宫颈癌治疗方面,KEYNOTE-826研究表明,帕博利珠单抗联合化疗用于PD-L1阳性的晚期或复发宫颈癌一线治疗,可延长PFS和总生存期(OS);OUTBACK研究结果不支持...     

BRCA突变乳腺癌的临床研究进展

BRCA1和BRCA2是遗传性乳腺癌的主要相关基因。随着PARP抑制剂的临床应用,BRCA突变也成为了乳腺癌的治疗靶点。在BRCA突变乳腺癌患者中,talazoparib、veliparib、奥拉帕利、尼拉帕利等PARP抑制剂已被广泛应用在新辅助治疗、辅助治疗和晚期治疗各个阶段,治疗模式有PARP抑制剂单药、联合化疗、联合免疫治疗等多种方式。本文就BRCA突变乳腺癌的临床研究进展进行综述。      

PD-1/PD-L1抑制剂在晚期肝细胞肝癌治疗中的研究进展

晚期原发性肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的系统治疗主要包括靶向治疗、化疗以及免疫治疗。近3年,程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)/程序性死亡受体-1配体(programmed death receptor-1 ligand,PD-L1)抑制剂在晚期HCC治疗中取得突破性进展。纳武单抗(nivolumab)和帕博利珠单抗(pembrolizumab)先后被美国食品药品管理局(FDA)批准用于HCC二线治疗。多个PD-1/PD-L1抑制剂联合系统治疗的Ⅰ、Ⅱ期临床研究初步显示出较好的疗效和安全性。阿特珠单抗(atezolizumab)联合贝伐单抗一线治疗成为首个在Ⅲ期临床研究中证实优于现有标准治疗索拉非尼的全新疗法。本文就近年PD-1/PD-L1抑制剂在晚期HCC治疗中的研究进展进行概述。     

尼拉帕利维持治疗在铂敏感复发性卵巢癌中的疗效和安全性研究——ENGOT-OV16/NOVA研究解读

【简评】 多聚（ADP-核糖）聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制剂作为第一个靶向DNA损伤修复反应的抗肿瘤药物，具有划时代的意义。PARP抑制剂主要干扰肿瘤细胞的DNA单链修复。对于肿瘤细胞存在同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）的患者，即肿瘤细胞存在DNA双链断裂修复缺陷的患者，使用PARP抑制剂治疗时，则会导致肿瘤细胞DNA单链断裂和双链断裂均无法修复，即“合成致死”效应，从而杀伤肿瘤细胞。 目前，获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于铂敏感复发性（platinum-sensitive relapsed，PSR）卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂包括尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利。其中，奥拉帕利的Ⅱ期临床试验Study19通过分析发现奥拉帕利用于在乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突变患者中获益更大，随后其Ⅲ期临床试验SOLO2研究只纳入了胚系BRCA（germline BRCA，gBRCA）突变患者。根据大样本的流行病学研究结果，gBRCA突变在西方国家高级别浆液性卵巢癌患者人群中仅约占15% ［1］ ，而在中国人群中，卵巢癌患者gBRCA突变率为16.7%~28.5% ［2-3］ 。剩余超过70%的患者能否从PARP抑制剂中获益？这是临床上十分关心的问题。 尼拉帕利（niraparib）作为另外一种PARP抑制剂，其Ⅲ期临床试验NOVA研究采用“稳中求进”的策略，在不限定患者BRCA突变状态的情况下进行了精心设计。研究根据BRCA的突变状态及HRD状态设置了3个队列，分别是gBRCA突变人群、HRD阳性［非gBRCA（non-gBRCA）］人群、以及non-gBRCA突变总人群（包含HRD阳性人群）的队列。研究结果显示，gBRCA突变、HRD阳性（non-gBRCA）、non-gBRCA突变总人群患者，均可从尼拉帕利治疗中获益，这些结果均为1类证据。同时，探索性分析表明，HRD阴性患者同样能从尼拉帕利维持治疗中获益。从风险比（HR）的数据可以看出，获益的大小依次为gBRCA突变人群＞HRD阳性（non-gBRCA突变）人群＞non-gBRCA突变总人群＞HRD阴性人群。 最终，尼拉帕利凭借NOVA研究成为了第一个获美国FDA批准用于所有PSR卵巢癌患者维持治疗的PARP抑制剂，无需考虑BRCA突变状态。     

后PD-1/PD-L1抑制剂时代肿瘤治疗展望

免疫检查点抑制剂能够重启并维持肿瘤-免疫循环,使抗肿瘤免疫反应正常化。目前,以抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂已显著改善多种恶性肿瘤患者的预后,是免疫治疗的新里程碑。然而,单独使用抗PD-1/PD-L1单抗有效率低,与手术、化疗、放疗和靶向治疗等传统治疗手段的联合应用展现出巨大潜力,且新的免疫检查点抑制剂单药或联合使用也在研究中,从而进入后抗PD-1/PD-L1单抗时代。然而,联合方式和生物标志物的筛选仍然是关注的焦点。本文就免疫检查点抑制剂治疗现状作简要综述并对后抗PD-1/PD-L1单抗时代进行展望。     

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂在恶性肿瘤治疗中的应用进展

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)是一种广泛参与DNA损伤修复过程的酶.PARP抑制剂能通过抑制肿瘤细胞中PARP功能阻断细胞自身DNA损伤修复,促进肿瘤细胞的凋亡,以发挥抗肿瘤作用.PARP抑制剂单药利用合成致死作用,选择性地杀伤同源重组修复缺陷(尤其乳腺癌易感基因1/2突变)的肿瘤细胞.除此之外,与其他抗肿瘤治疗联合应用,在保证安全性的条件下,PARP抑制剂可以增强破坏肿瘤细胞DNA的抗癌药物(如烷化剂、拓扑异构酶抑制剂和铂类化疗药物)以及放疗的疗效.近年来更是与血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂等一些新型靶向抗癌药进行联合治疗,扩大了临床适用范围.目前,PARP抑制剂奥拉帕利、鲁卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利已经成功应用于卵巢癌、乳腺癌等一些肿瘤.本文将PARP抑制剂在恶性肿瘤中临床应用进展作一综述.     

贝伐珠单抗单药或与铂类联合腹腔内注射治疗难治性恶性腹水的临床疗效

目的:观察贝伐珠单抗单药或与铂类联合腹腔内注射治疗由盆腹腔恶性肿瘤引起的难治性恶性腹水的临床疗效。方法:选取2016年1月至2017年12月在长海医院中医妇科收治的伴有难治性恶性腹水的患者10例。治疗方法:腹腔内注射贝伐珠单抗（200 mg）+铂类治疗卵巢癌，注射贝伐珠单抗（200 mg）单药治疗其他盆腹腔恶性肿瘤。按照WHO标准。对其临床疗效、不良反应等进行分析。结果:5名患者（卵巢癌）达到完全缓解，3名（转移性腹膜癌及宫颈癌）部分缓解，其余2名（消化道肿瘤）无变化；整体有效率为80％。仅观察到轻度不良反应，包括1级骨髓抑制和1级恶心和呕吐。所有患者对症治疗后均好转。结论:对于晚期盆腹腔恶性肿瘤特别是卵巢癌导致的难治性恶性腹水，使用腹腔内注射贝伐珠单抗联合铂类的治疗方案安全有效，是控制难治性恶性腹水，提高患者生活质量的优选方案。     

PARP抑制剂在乳腺癌中的临床应用

多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂通过抑制DNA损伤修复, 导致同源重组修复缺陷(HRD)的肿瘤合成致死。目前已有两种PARP抑制剂奥拉帕利和他拉唑帕利获批用于乳腺癌易感基因(BRCA)突变、人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期乳腺癌的挽救治疗和早期乳腺癌的辅助治疗。PAPR抑制剂单药表现出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。PAPR抑制剂联合化疗、放疗、抗血管治疗及免疫治疗等多项临床研究正在开展, PARP抑制剂的适应证也由BRCA突变延伸至HRD, 从卵巢癌和乳腺癌扩展到其他实体瘤, 将来有希望能惠及更多的肿瘤患者。     

PD-1/PD-L1抑制剂治疗三阴性乳腺癌的研究进展

PD-1/PD-L1抑制剂作为免疫检查点抑制剂已经改变了多种肿瘤治疗的现状。在三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）中,以阿替利珠单抗和帕博利珠单抗为代表的PD-1/PD-L1抑制剂已经成为晚期患者一线治疗、早期患者新辅助治 疗的标准方案;其是否用于术后高危分型的辅助治疗,目前尚无结论。本文就目前PD-1/PD-L1抑制剂在TNBC中治疗的现状及 应用前景的相关进展进行综述。     

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗肝细胞癌的临床试验研究进展

PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂（ICI）在单药或联合治疗肝细胞癌（HCC）的临床试验显示出较好的疗效和安全 性,为其临床应用提供有利的科学依据。单药治疗 HCC 的 PD-1/PD-L1 ICI 包括纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗 （pembrolizumab）和卡瑞利珠单抗（camrelizumab）,主要用于肝癌的二线治疗。虽部分 HCC 患者可以对 PD-1/PD-L1 ICI 单药 治疗产生持久的反应,但总体受益的患者仍然较少。PD-1/D-L1 ICI 联合治疗显示出更好的免疫应答和控制。目前,常用的 联合治疗手段包括与其他类 ICI、靶向药物、放疗、化疗以及介入治疗等联合。与双 ICI 或 ICI 和化疗联合治疗相比,酪氨酸激 酶抑制剂（TKI）和 PD-1/PD-L1 ICI 联合治疗显示出更好的疗效。在安全性方面,联合治疗的不良反应发生率发也高于单药 治疗,且更易出现严重或致死性的不良反应。PD-1/PD-L1 ICI 单药和联合治疗 HBV/HCV 相关 HCC 患者的安全性和有效性 正在研究中,同时接受抗病毒药物治疗患者表现出稳定的治疗应答,但 HBV/HCV 病毒重新激活相关的安全性问题,尚未得 出一致结论。